CN101260062B - 一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：在强碱作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强碱为下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠；所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10～80℃下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮类化合物；本发明有益效果主要体现在：工艺简单、后处理方便，收率高，利于工业化生产。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法。
(二)背景技术
β-氨基丙烯酮类化合物作为一种高度活泼且非常有用的有机中间体，越来越广泛地应用于有机合成特别是杂环化合物的合成中，是一类重要的药物中间体。同时，它也是合成喹喏酮类药物合成新路线中的一个重要中间体，是该路线是否可行的关键。
β-氨基丙烯酮类化合物的合成多以炔烃与胺的加成反应为主。路线反应简单，条件温和，反应在室温或稍冷却下进行，很适合实验室的合成，但由于其原料丙炔酸酯不易得且价格昂贵，使得生产成本较高，不适合工业化生产。
三聚氯氰法也是一种合成烯胺的方法，三聚氯氰和N-烷基甲酰胺反应得到Gold试剂，Gold试剂与酮在醇钠的作用下可得到产物β-氨基丙烯酮类化合物。后经验证该路线副反应较多，收率较低，废料较多，后处理麻烦，没有工业化的价值。
现在工业上正在研究的合成路线是一氧化碳路线：乙酸乙酯，CO在醇钠的作用下得到加成产物，得到的加成产物再与胺加成可以得到β-氨基丙烯酮类化合物。
迄今，国内尚未见有关工业化生产工艺的报道，国外对此有所报道但也不多，其工艺条件还有待进一步改进。
(三)发明内容
本发明目的在于提供一种简单、高效的β-氨基丙烯酮类化合物合成新工艺。
本发明采用的技术方案是：
一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：
(1)在强碱作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强碱为下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠；
(2)所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10～80℃下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮类化合物；
式(I)～(V)中：
R1为C1～C4的烷基，苯基，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；
R2为H或C1～C4的烷基；
R3为C1～C4的烷基；
R4、R5为相同或不同的C1～C4的烷基；
M为钠或钾，来自的所述强碱。
所涉及反应式如下：
步骤(1)：
步骤(2)：
所述酮或酯、甲酸酯、强碱、胺的投料量以反应物充分反应为宜，优选的，所述酮或酯、甲酸酯、强碱、胺的投料物质的量之比为1∶0.8～1.25∶0.8～1.25∶0.6～1.25。所述胺也可以盐的形式参与反应，如盐酸盐。
所述步骤(1)和步骤(2)中加成反应通常在本领域常用的适用于加成反应的惰性溶剂中进行，质子性和非质子性溶剂均可。
优选的，所述步骤(1)中所述加成反应在有机溶剂1中进行，所述有机溶剂1为下列之一：甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂1用量为100～500mL/mol酮或酯。
优选的，所述步骤(2)中所述加成反应在有机溶剂2中进行，所述有机溶剂2为下列之一：甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂2用量为100～500mL/mol酮或酯。
优选的，所述步骤(1)中加成反应的反应温度为10～50℃、反应时间2～24h。
优选的，所述步骤(2)中加成反应的反应温度为10～40℃、反应时间1～8h。
步骤(2)中，所述分离纯化步骤可为：反应结束后，将反应液过滤，取滤液减压蒸馏，得到所述β-氨基丙烯酮类化合物。为阻止聚合反应的发生，通常在减压蒸馏同时加入适量的阻聚剂，使减压蒸馏顺利进行。本发明中减压蒸馏过程中可添加下列之一或其中一种以上的阻聚剂：N-异丙基-N′-苯基对苯二胺(4010NA)、N-对羟基苯基苯胺、对苯二酚、对甲氧基苯酚、蒽醌。
优选的，所述方法一如下：
(1)将甲醇钠溶于异丙醚1中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5～2小时，滴加甲酸乙酯，室温搅拌16～24h，得悬浮液；
(2)将二甲胺盐酸盐悬浮于异丙醚2中，室温搅拌下，滴加步骤(1)所得悬浮液，滴加完毕后室温搅拌反应2～6h，过滤，取滤液减压蒸馏去除溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮；
(3)丙酮、甲醇钠、甲酸乙酯、二甲胺盐酸盐物质的量之比为1∶1∶1∶1.2，异丙醚1用量为300mL/mol丙酮，异丙醚2用量为200mL/mol丙酮。
优选的，所述方法二如下：将甲醇钠溶于异丙醚中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5～2小时，滴加甲酸乙酯，室温搅拌16～24h，得悬浮液；剧烈搅拌下加入二甲胺盐酸盐，室温搅拌反应2～6h，加入与异丙醚等体积的水，分液后，有机层加入0.3％的阻聚剂，减压蒸馏，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮纯品，收率73％。丙酮、甲醇钠、甲酸乙酯、二甲胺盐酸盐物质的量之比为1∶1∶1∶1.2，异丙醚1用量为300mL/mol丙酮。
本发明的有益效果主要体现在：工艺简单、后处理方便，收率高，利于工业化生产。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：
0.1mol甲醇钠溶于30mL甲醇中，搅拌条件下，滴加丙酮0.1mol，室温(25℃)搅拌反应1h后，滴加甲酸乙酯0.12mol，搅拌18h，得到白色悬浮液。
二甲胺盐酸盐0.12mol溶于20ml甲醇中，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的4010NA，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮，收率62％。
实施例2：
0.1mol氢氧化钠悬浮于30mL乙醇中，搅拌条件下，滴加苯乙酮0.1mol，-10℃搅拌反应1h后，滴加甲酸甲酯0.1mol，室温(25℃)搅拌8h，得到白色悬浮液。
含0.12mol二甲胺的水溶液18mL加入20ml乙醇和12ml浓盐酸，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的对苯二酚，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丙烯-3-苯酮，收率83％。
实施例3：
0.1mol NaH溶于30mL乙醇中，搅拌条件下，滴加丙酮0.1mol，搅拌反应1h后，滴加甲酸乙酯0.1mol，室温(25℃)搅拌18h，得到白色悬浮液。
二甲胺盐酸盐0.12mol悬浮于20ml甲苯中，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的对苯二酚，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮，收率73％。
实施例4：
0.1mol NaOH溶于30mL甲苯中，搅拌条件下，滴加乙酸甲酯0.1mol，搅拌反应1h后，滴加甲酸甲酯0.1mol，室温(25℃)搅拌18h，得到白色悬浮液。
二乙胺盐酸盐0.12mol悬浮于20ml甲苯中，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的对甲氧基苯酚，减压蒸馏除去溶剂，得到N，N-二乙氨基丙烯酸甲酯，收率70％。
实施例5：
0.1mol NaH溶于30mL甲苯中，搅拌条件下，滴加乙酸乙酯0.1mol，搅拌反应1h后，滴加甲酸甲酯0.1mol，室温(25℃)搅拌18h，得到白色悬浮液。加入含0.12mol二乙胺盐酸盐的20ml的甲苯悬浮液，室温(25℃)剧烈搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的对甲氧基苯酚，减压蒸馏除去溶剂，得到N，N-二乙氨基丙烯酸乙酯，收率60％。
实施例6：
5.4g甲醇钠(0.1mol)溶于30mL乙醇中，搅拌条件下，滴加乙酸乙酯5.8g(0.1mol)，搅拌反应1h后，滴加甲酸乙酯7.4g(0.1mol)，室温(25℃)搅拌18h，得到白色悬浮液。
二甲胺盐酸盐9.76g(0.12mol)悬浮于20ml乙醇中，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的N-对羟基苯基苯胺，减压蒸馏除去溶剂，得到N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯，收率73％。
实施例7：
5.4g甲醇钠(0.1mol)溶于30mL异丙醚中，搅拌条件下，滴加丙酮5.8g(0.1mol)，搅拌反应1h后，滴加甲酸乙酯7.4g(0.1mol)，室温(25℃)搅拌18h，得到白色悬浮液。
二甲胺盐酸盐9.76g(0.12mol)悬浮于20ml异丙醚中，室温(25℃)剧烈搅拌下，滴加上面反应得到的白色悬浮液，滴完后室温(25℃)搅拌反应2h，过滤掉产生的白色固体，取滤液加入0.05g的N-对羟基苯基苯胺，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮，收率70％。
实施例8：
将5.4g甲醇钠(0.1mol)溶于30mL异丙醚中，搅拌下滴加丙酮5.8g(0.1mol)，搅拌反应1小时后，滴加甲酸乙酯7.4g(0.1mol)，室温搅拌16h，得悬浮液，剧烈搅拌下加入二甲胺盐酸盐9.76g(0.12mol)，室温搅拌反应4h，加入30mL的水，分液后，有机层加入0.05g的N-对羟基苯基苯胺，减压蒸馏除去溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮，收率68％。
Claims (10)
1.一种β-氨基丙烯酮类化合物的合成方法，所述方法包括：
(1)在强碱作用下，式(II)所示的酮或酯和式(III)所示的甲酸酯于-10～80℃下进行加成反应，得到式(IV)所示的中间体盐；所述强碱为下列之一：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢化钠、氢氧化钠；
(2)所述中间体盐与式(V)所示的胺于-10～80℃下进行加成反应，反应结束后，反应液经分离纯化得到式(I)所示的β-氨基丙烯酮类化合物；
式(I)～(V)中：
R1为C1～C4的烷基，苯基，甲氧基，乙氧基或异丙氧基；
R2为H或C1～C4的烷基；
R3为C1～C4的烷基；
R4、R5为相同或不同的C1～C4的烷基；
M为钠或钾。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述酮或酯、甲酸酯、强碱、胺的物质的量之比为1∶0.8～1.25∶0.8～1.25∶0.6～1.25。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(1)中所述加成反应在有机溶剂1中进行，所述有机溶剂1为下列之一：甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂1用量为100～500mL/mol式(II)所示的酮或酯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述步骤(2)中所述加成反应在有机溶剂2中进行，所述有机溶剂2为下列之一：甲醇、乙醇、叔丁醇、甲苯、氯仿、四氢呋喃、DMF、苯、乙醚、异丙醚，有机溶剂2用量为100～500mL/mol式(II)所示的酮或酯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(1)中加成反应的反应温度为10～50℃、反应时间2～24h。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(2)中加成反应的反应温度为10～40℃、反应时间1～8h。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中，所述分离纯化步骤为：反应结束后，将反应液过滤，取滤液减压蒸馏，得到所述β-氨基丙烯酮类化合物。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述减压蒸馏过程中添加下列一种以上的阻聚剂：N-异丙基-N′-苯基对苯二胺、N-对羟基苯基苯胺、对苯二酚、对甲氧基苯酚、蒽醌。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：
(1)将甲醇钠溶于异丙醚1中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5～2小时，滴加甲酸乙酯，室温搅拌16～24h，得悬浮液；
(2)将二甲胺盐酸盐悬浮于异丙醚2中，室温搅拌下，滴加步骤(1)所得悬浮液，滴加完毕后室温搅拌反应2～6h，过滤，取滤液减压蒸馏去除溶剂，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮；
(3)丙酮、甲醇钠、甲酸乙酯、二甲胺盐酸盐物质的量之比为1∶1∶1∶1.2，异丙醚1用量为300mL/mol丙酮，异丙醚2用量为200mL/mol丙酮。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述方法如下：将甲醇钠溶于异丙醚中，搅拌下滴加丙酮，搅拌反应0.5～2小时，滴加甲酸乙酯，室温搅拌16～24h，得悬浮液，剧烈搅拌下加入二甲胺盐酸盐，室温搅拌反应2～6h，加入与异丙醚等体积的水，分液后，有机层加入0.3％的阻聚剂，减压蒸馏，得到1-(N，N-二甲氨基)丁烯-3-酮；丙酮、甲醇钠、甲酸乙酯、二甲胺盐酸盐物质的量之比为1∶1∶1∶1.2，异丙醚用量为300mL/mol丙酮；所述阻聚剂为N-对羟基苯基苯胺。
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