WO2020107515A1 - 一种制备3-羟基丁酸盐的方法 - Google Patents

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    • C07C59/01—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing hydroxy or O-metal groups

Definitions

  • the invention relates to the field of chemical industry, in particular to a preparation method of 3-hydroxybutyrate.
  • 3-Hydroxybutyric acid molecule contains two functional groups, hydroxyl and carboxyl, with the comprehensive performance of alcohol and carboxyl, it is an important pharmaceutical raw material and pharmacological reagent.
  • (R)-3-hydroxybutyric acid is the isomer of R-configuration in the racemic form of 3-hydroxybutyric acid, which is an optically active chiral compound, CAS number is 625-72-9 .
  • (R)-3-Hydroxybutyric acid is a compound produced by the metabolism of long-chain fatty acids in the liver in mammals. It is present in the plasma and peripheral tissues as the main ketone body. It has good permeability and The ability to spread quickly can be used as a source of energy in most tissues of the body.
  • R-3-HB exists in the form of various salts.
  • (R)-3-hydroxybutyric acid can also treat many diseases, including: it can treat many diseases that benefit from increased levels of ketone bodies (such as neurological disorders including epilepsy and myoclonus) And neurodegenerative diseases including Alzheimer’s disease and dementia); reducing free radical damage by oxidizing coenzyme Q (such as ischemia); enhancing metabolic efficiency (improving training efficiency and athletic performance, treating insufficient support, angina, myocardium Infarction, etc.); treatment of diseases related to cancer, especially brain cancer (such as astrocytoma, etc.); has a good effect on glucose metabolism disorders (such as type I diabetes, type II diabetes, hypoglycemia and low ketosis, etc.); It can be used to prevent and treat osteopenia, osteoporosis, severe osteoporosis and related fractures. Based on these functions, (R)-3-hydroxybutyric acid and its salts can be used as food additives and medicines, and have
  • the preparation of (R)-3-hydroxybutyric acid is mainly chemical method and microbiological method.
  • the disadvantage of the prior art chemical synthesis method is that the optical purity of the product is relatively low, that is, the enantiomeric excess value (ee value) is relatively low.
  • the microbial fermentation method can directly obtain R-3-HB; or the microbial method is used to synthesize poly R-3-HB, and then the polymer is degraded to obtain R-3-HB.
  • the microbe method has a higher ee value, but because the process is relatively The complexity and large investment in production have led to high costs and prices of R-3-HB.
  • the problem solved by the invention is the disadvantage of high cost and low purity of preparing 3-hydroxybutyrate by chemical method in the prior art.
  • the present invention provides a method for preparing 3-hydroxybutyrate, including:
  • the basic catalyst is sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or lithium hydroxide.
  • the molar ratio of ethyl 3-hydroxybutyrate or methyl 3-hydroxybutyrate to the base catalyst is 1:2.5-4.5.
  • the inorganic base is potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or sodium hydroxide, and the corresponding obtained 3-hydroxybutyrate is potassium 3-hydroxybutyrate, calcium 3-hydroxybutyrate, 3-hydroxybutyric acid Magnesium or sodium 3-hydroxybutyrate.
  • the molar ratio of the 3-hydroxybutyric acid to the inorganic base is 2 to 2.1:1.5.
  • step (2) activated carbon needs to be added, and the weight of the activated carbon is 10% of the weight of 3-hydroxybutyric acid.
  • Step (1) specifically includes:
  • reaction vessel add 200-300 grams of water to the reaction vessel, and add 100-150 grams of ethyl 3-hydroxybutyrate or methyl 3-hydroxybutyrate with stirring;
  • Steps (1) and (2) also include:
  • Step (2) specifically includes:
  • step (1) 3-hydroxybutyric acid prepared in step (1) to the reaction vessel, add ethanol or isopropanol, and stir to dissolve 3-hydroxybutyric acid;
  • the invention adopts salt formation in water to make the reaction proceed more thoroughly, save reaction time, reduce energy consumption and material loss, improve product yield, and greatly save production costs.
  • the heating process in the crude and refining of 3-hydroxybutyrate is reduced, and the salt formation in water also avoids the problem of easy absorption of moisture in the finished product of 3-hydroxybutyrate, ensuring the quality of 3-hydroxybutyrate salt formation.
  • FIG. 1 is a flowchart of a method for preparing 3-hydroxybutyrate in the first embodiment of the present invention.
  • the preparation method of 3-hydroxybutyrate in this embodiment includes:
  • the alkaline catalyst is sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide or lithium hydroxide, ethyl 3-hydroxybutyrate or methyl 3-hydroxybutyrate and an alkali catalyst
  • the molar ratio is 1:2.5 ⁇ 4.5.
  • the molar ratio of the 3-hydroxybutyric acid to the inorganic base is 2 to 2.1: 1.5, and the inorganic base is potassium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, or sodium hydroxide, corresponding to the obtained 3-Hydroxybutyrate is potassium 3-hydroxybutyrate, calcium 3-hydroxybutyrate, magnesium 3-hydroxybutyrate or sodium 3-hydroxybutyrate.
  • step (1) specifically includes:
  • reaction vessel add 200-300 grams of water to the reaction vessel, and add 100-150 grams of ethyl 3-hydroxybutyrate or methyl 3-hydroxybutyrate with stirring;
  • Steps (1) and (2) also include:
  • step (2) activated carbon needs to be added, and the weight of the activated carbon is 10% of the weight of 3-hydroxybutyric acid.
  • Step (2) specifically includes:
  • step (1) 3-hydroxybutyric acid prepared in step (1) to the reaction vessel, add ethanol or isopropanol, and stir to dissolve 3-hydroxybutyric acid;
  • the invention adopts salt formation in water to make the reaction proceed more thoroughly, save reaction time, reduce energy consumption and material loss, improve product yield, and greatly save production costs.
  • the heating process in the crude and refining of 3-hydroxybutyrate is reduced, and the salt formation in water also avoids the problem of easy absorption of moisture in the finished product of 3-hydroxybutyrate, ensuring the quality of 3-hydroxybutyrate salt formation.
  • the water is distilled off below 40°C, the temperature is reduced to 0°C, isopropanol is added, and the mixture is stirred and dispersed for 12 hours, the temperature is reduced to below 0°C and the crystal is kept, and the temperature is kept between 0°C and 5°C for 24 hours.
  • the solid was washed with ethanol and dried at 55°C to obtain 176 g of 3-hydroxybutyric acid product with a yield of 95.1%.

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Abstract

一种3-羟基丁酸盐的制备方法，包括：(1)提供3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，经碱性催化剂水解，得3-羟基丁酸；(2)3-羟基丁酸与无机碱反应，得到3-羟基丁酸盐。采用水中成盐，使反应进行的更彻底，节省了反应时间，降低了能耗及物料损失，提高了产品收率，节约了生产成本。省略了3-羟基丁酸盐粗品制备的浓缩过程，以及3-羟基丁酸盐成品的无水乙醇精制浓缩、加丙酮析晶、过滤、洗涤、干燥等一系列过程，省去了有机溶剂丙酮，而且节约了相应过程的物料损失和能源消耗，大幅度降低了3-羟基丁酸成盐的生产成本。减少了3-羟基丁酸盐的粗制及精制中的受热过程，水中成盐也避免了3-羟基丁酸盐成品易吸潮的问题，保证了3-羟基丁酸成盐的质量。

Description

一种制备3-羟基丁酸盐的方法 技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及到一种3-羟基丁酸盐的制备方法。
背景技术
3-羟基丁酸分子中含有羟基和羧基两种官能团，具有醇和羧基的综合性能，是一种重要的制药原料和药理学试剂。其中(R)-3-羟基丁酸是3-羟基丁酸外消旋体中的R-构型的异构体，是一种具有光学活性的手性化合物，CAS号为625-72-9。(R)-3-羟基丁酸是哺乳动物体内由肝脏内的长链脂肪酸代谢而产生的化合物，作为主要的酮体存在于血浆和外周组织中，在人体外周组织具有很好的渗透能力及快速扩散能力，可以用作身体大部分组织中的能量来源。一般地，R-3-HB多以各种盐的形式存在。(R)-3-羟基丁酸除了具有营养功能之外，还具有治疗许多疾病的作用，包括：可以治疗许多得益于酮体水平提高的疾病(如包括癫痫和肌阵挛的神经紊乱疾病以及包括阿尔兹默症和痴呆等的神经退化性疾病)；通过氧化辅酶Q来减少自由基伤害(如缺血症)；加强代谢效率(提高训练效率以及运动成绩，治疗供养不足、心绞痛、心肌梗塞等)；治疗如癌症尤其是脑癌(如星细胞瘤等)相关的疾病；对于糖代谢紊乱(如I型糖尿病、II型糖尿病、低血糖低酮体症等)具有很好的疗效；可以用于防治骨质减少、骨质疏松症、重度骨质疏松症以及相关骨折等。基于这些功能，(R)-3-羟基丁酸及其盐可以用作食品添加剂和药物，具有巨大的保健和药用价值。
(R)-3-羟基丁酸的制备主要为化学法和微生物法。现有技术的化学合成法的缺点主要是产物的光学纯度相对较低，即对映体过量值(ee值)相对较低。微生物发酵法可直接得到R-3-HB；或者先采用微生物合成聚R-3-HB，然后降解该聚合物得到R-3-HB，微生物法的产物ee值较高，但由于工艺均较复杂，生产投入大，导致R-3-HB的成本和价格居高不下。
发明内容
本发明解决的问题是现有技术中，采用化学法制备3-羟基丁酸盐的成本高和纯度低的缺点。
为解决上述问题，本发明提供一种3-羟基丁酸盐的制备方法，包括：
(1)提供3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，经碱性催化剂水解，得3-羟基丁酸；
(2)3-羟基丁酸与无机碱反应，得到3-羟基丁酸盐。
进一步，
所述碱性催化剂为氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化锂。
进一步，
3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂的摩尔比为1∶2.5～4.5。
进一步，
所述无机碱为氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁或者氢氧化钠，对应得到的3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸钾、3-羟基丁酸钙、3-羟基丁酸镁或者3-羟基丁酸钠。
进一步，
所述3-羟基丁酸与无机碱的摩尔比为2～2.1∶1.5。
进一步，
在步骤(2)中还需要加入活性炭，活性炭的重量为3-羟基丁酸重量的10％。
进一步，
步骤(1)具体包括：
提供反应容器，在所述反应容器中加入200-300克水，搅拌下加入100-150克3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯；
待3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯彻底溶解后，加入75-166克碱性催化剂，然后升温至35℃-55℃恒温反应12-24小时。
进一步，
步骤(1)和步骤(2)之间还包括：
3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与催化剂反应完毕后，在温度20℃-40℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入乙醇或异丙醇，充分搅拌分散2-12小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇或异丙醇洗涤固体，于35℃-55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸。
进一步，
步骤(2)具体包括：
提供反应容器，在反应容器中加入步骤(1)制备得到的3-羟基丁酸，并加入乙醇或异丙醇，搅拌使3-羟基丁酸溶解；
然后加入氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或者氢氧化钠，升温反应，反应完毕之后蒸馏除去乙醇或异丙醇；
降温至0℃，加入异丙醇或乙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时，抽滤分离，用异丙醇或乙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸盐。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
本发明采用水中成盐，使反应进行的更彻底，节省了反应时间，降低了能耗及物料损失，提高了产品收率，大大节约了生产成本。
省略了3-羟基丁酸盐粗品制备的浓缩过程，以及3-羟基丁酸盐成品的无水乙醇精制浓缩、加丙酮析晶、过滤、洗涤、干燥等一系列过程，不仅省去了有机溶剂丙酮，而且节约了相应过程的物料损失和能源消耗，大幅度降低了3-羟基丁酸成盐的生产成本。
减少了3-羟基丁酸盐的粗制及精制中的受热过程，水中成盐也避免了3-羟基丁酸盐成品易吸潮的问题，保证了3-羟基丁酸成盐的质量。
附图说明
图1是本发明第一实施例中制备3-羟基丁酸盐方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更为明显易懂，下面结合附图对本发明的具体实施例做详细的说明。
第一实施例
参考图1，本实施例的3-羟基丁酸盐的制备方法，包括：
(1)提供3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，经碱性催化剂水解，得3-羟基丁酸；
(2)3-羟基丁酸与无机碱反应，得到3-羟基丁酸盐。
在本实施例中，所述碱性催化剂为氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化锂，3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂的摩尔比为1∶2.5～4.5。、
在本实施例中，所述3-羟基丁酸与无机碱的摩尔比为2～2.1∶1.5，所述无机碱为氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁或者氢氧化钠，对应得到的3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸钾、3-羟基丁酸钙、3-羟基丁酸镁或者3-羟基丁酸钠。
其中，步骤(1)具体包括：
提供反应容器，在所述反应容器中加入200-300克水，搅拌下加入100-150克3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯；
待3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯彻底溶解后，加入75-166克碱性催化剂，然后升温至35℃-55℃恒温反应12-24小时。
步骤(1)和步骤(2)之间还包括：
3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与催化剂反应完毕后，在温度20℃-40℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入乙醇或异丙醇，充分搅拌分散2-12小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇或异丙醇洗涤固体，于35℃-55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸。
在步骤(2)中还需要加入活性炭，活性炭的重量为3-羟基丁酸重量的10％。
步骤(2)具体包括：
提供反应容器，在反应容器中加入步骤(1)制备得到的3-羟基丁酸，并加入乙醇或异丙醇，搅拌使3-羟基丁酸溶解；
然后加入氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或者氢氧化钠，升温反应，反应完毕之后蒸馏除去乙醇或异丙醇；
降温至0℃，加入异丙醇或乙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时，抽滤分离，用异丙醇或乙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸盐。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有以下优点：
本发明采用水中成盐，使反应进行的更彻底，节省了反应时间，降低了能耗及物料损失，提高了产品收率，大大节约了生产成本。
省略了3-羟基丁酸盐粗品制备的浓缩过程，以及3-羟基丁酸盐成品的无水乙醇精制浓缩、加丙酮析晶、过滤、洗涤、干燥等一系列过程，不仅省去了有机溶剂丙酮，而且节约了相应过程的物料损失和能源消耗，大幅度降低了3-羟基丁酸成盐的生产成本。
减少了3-羟基丁酸盐的粗制及精制中的受热过程，水中成盐也避免了3-羟基丁酸盐成品易吸潮的问题，保证了3-羟基丁酸成盐的质量。
第二实施例
将200克水加入反应容器中，搅拌下加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯130克溶解，待彻底溶解后，加入氢氧化锂166克，然后升温至35℃恒温反应24小时。
反应完毕后，在20℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入乙醇，充分搅拌分散2小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸成品147克，收率90.1％。
取3-羟基丁酸成品加入反应容器中，再加入乙醇，搅拌溶解，加入氢氧化钙105克，然后升温至45℃恒温反应12小时，反应完毕后，温度70℃以下蒸馏除去乙醇，降温至0℃，加入异丙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析 晶，并在0℃-5℃之间保温12小时，抽滤分离，用异丙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸钙成品177克，收率为92％。
第三实施例
将300克水加入反应容器中，搅拌下加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯150克溶解，待彻底溶解后，加入氢氧化钾156克，然后升温至45℃恒温反应24小时。
反应完毕后，在40℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入异丙醇，充分搅拌分散12小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸成品176克，收率95.1％。
取3-羟基丁酸成品加入反应容器中，再加入异丙醇，搅拌溶解，加入氢氧化镁125克，然后升温至55℃恒温反应12小时，反应完毕后，温度70℃以下蒸馏除去异丙醇，降温至0℃，加入乙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在。0℃-5℃之间保温12小时，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸镁成品185克，收率为97.2％。
第四实施例
将250克水加入反应容器中，搅拌下加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯100克溶解，待彻底溶解后，加入氢氧化钠75克，然后升温至55℃恒温反应24小时。
反应完毕后，在40℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入异丙醇，充分搅拌分散12小时，降温至0℃以下析晶，并在。0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸钠成品124克，收率95.1％。
第五实施例
将250克水加入反应容器中，搅拌下加入3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯100克溶解，待彻底溶解后，加入氢氧化钾40克，然后升温至55℃恒温反应24小时。
反应完毕后，在40℃以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入异丙醇，充分搅拌分散12小时，降温至0℃以下析晶，并在。0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇洗涤固体，于55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸钾成品123克，收率96.2％。
虽然本发明披露如上，但本发明并非限定于此。任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，均可作各种更动与修改，因此本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。

Claims (9)

  1. 一种3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，包括：
    (1)提供3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯，经碱性催化剂水解，得3-羟基丁酸；
    (2)3-羟基丁酸与无机碱反应，得到3-羟基丁酸盐。
  2. 如权利要求1所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    所述碱性催化剂为氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化锂。
  3. 如权利要求2所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与碱催化剂的摩尔比为1∶2.5～4.5。
  4. 如权利要求1所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    所述无机碱为氢氧化钾，氢氧化钙，氢氧化镁或者氢氧化钠，对应得到的3-羟基丁酸盐为3-羟基丁酸钾、3-羟基丁酸钙、3-羟基丁酸镁或者3-羟基丁酸钠。
  5. 如权利要求4所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    所述3-羟基丁酸与无机碱的摩尔比为2～2.1∶1.5。
  6. 如权利要求5所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    在步骤(2)中还需要加入活性炭，活性炭的重量为3-羟基丁酸重量的10％。
  7. 如权利要求1所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    步骤(1)具体包括：
    提供反应容器，在所述反应容器中加入200-300克水，搅拌下加入100-150克3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯；
    待3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯彻底溶解后，加入75-166克碱性催化剂，然后升温至35℃-55℃恒温反应12-24小时。
  8. 如权利要求7所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    步骤(1)和步骤(2)之间还包括：
    3-羟基丁酸乙酯或3-羟基丁酸甲酯与催化剂反应完毕后，在温度20℃-40℃ 以下蒸馏除去水，降温至0℃，加入乙醇或异丙醇，充分搅拌分散2-12小时，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温24小时，抽滤分离，用乙醇或异丙醇洗涤固体，于35℃-55℃下干燥，即获得3-羟基丁酸。
  9. 如权利要求1所述的3-羟基丁酸盐的制备方法，其特征在于，
    步骤(2)具体包括：
    提供反应容器，在反应容器中加入步骤(1)制备得到的3-羟基丁酸，并加入乙醇或异丙醇，搅拌使3-羟基丁酸溶解；
    然后加入氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或者氢氧化钠，升温反应，反应完毕之后蒸馏除去乙醇或异丙醇；
    降温至0℃，加入异丙醇或乙醇充分搅拌分散，降温至0℃以下析晶，并在0℃-5℃之间保温12小时，抽滤分离，用异丙醇或乙醇洗涤固体，35℃下干燥，即获得3-羟基丁酸盐。
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