201102370 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於製備4-((lR，3S)-6-氯-3_苯基_二氫茚-1-基）-1，2,2-三甲基-派畊及l-((lR，3S)-6-氣_3_苯基_二氫節-1- 基）-3,3-二曱基-哌畊及其醫藥學上可接受之鹽的解析方法。 【先前技術】 本發明之化合物4-((lR，3S)-6-氣·3·笨基·二氫茚-1-基）-1，2,2-三甲基-哌畊（I)及苯基二氫 茚-1-基）-3,3-二甲基_哌明：（Π)(在下文中稱作化合物（I) 及（II ))具有以下描繪之各別分子結構。
(Π) 一群在哌畊環之2位及/或3位經取代之3_芳基_丨_(1_ 派畊基）二氫茚之反式異構體已描述於w〇 93/22293及 Klaus P. Bagesa, Drug Hunting, the Medicinal Chemistry of l-Piperazmo-3-phenylindans and Related Compounds, 1 998, /⑽j中（參看例如第47頁表3及第i〇i頁 表9A中之化合物69 )。該等化合物經描述為對多巴胺仏 及〇2受體及5-HT2受體具有高親和力且表明適用於治療中 樞神經系統之若干疾病，包括精神分裂症。 201102370 反式外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）- :1，2,2-三甲基 -哌畊及反式外消旋1-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲 基-0底啡可例如與B0ges0等人，J· Med. Chem·, 1 995, 38，第 43 80-43 92頁及WO 93/2 22 93中概述之方法類似地合成。藉 由解析反式外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1，2,2-三甲 基-α底啡來製備化合物（I )已由B0ges0等人描述於J. Med. Chem·，1995，38，第4380-4392頁中，參看表5，化合物 (-)-38。所述方法包含使用（+)_二曱苯甲醯基酒石酸以便在 乙酸乙酯中解析，且化合物（I )係以反丁烯二酸鹽形式分 離。 自光學純起始物質合成化合物（II )已描述於wo 2005/016900、WO 2005/016901 及 WO 2006/086984 中。WO 2005/01690 (第31頁，實施例12)揭示藉由N-烷基化自化 合物（II)合成化合物（J) 。WO 2006/086985已揭示了化 合物（II )之結晶酒石酸氫鹽。 B0ges0 等人，j Med. Chem.，1995, 38，第 4380-4392 頁 揭示化合物（I )為有效Dl/D2拮抗劑，其在試管内顯示— 定程度的D,選擇性’而在活體内其作為仏與A拮抗劑為 等效的。亦將該化合物描述為有效5-HT2拮抗劑且對αι腎 上腺素受體具有高親和力。如WO 2005/016901中所揭示， 化合物（II )顯示與化合物（1)類似之受體特徵及藥理學 活性。 【發明内容】 本發明之發明者已發現高產率及高對映異構體過量之 ((R’3S) 6·氯_3_苯基二氫茚_丨_基）丨，2,2·三甲基哌啡及 4 201102370 1 ((1R，3S) 6_氣-3'笨基-二氫節-1-基）-3,3-二甲基-旅啡可藉 由利用手性成鹽酸解析其各別外消旋體來獲得。 口此在個具體實例中，本發明提供一種製備 4 ((lR—，3S)-6-氣·3_笨基_二氫節」基Η』』·三甲基.派啡或 其醫藥學上可接受之鹽的方法’纟包含以下步驟：在極性 '合片1中犯〇反式4-(6·氣-3-苯基-二氫節-1-基）_1，2,2_三曱基 —㈣與^(+)_酒石酸以獲得4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫
Bp -1 -基）-122_二审背 ’ —τ基底啡或其醫藥學上可接受之鹽。 八體實例中，本發明提供一種製備4-((1 R，3S)-6_ 氣-3-苯基-二盘銪_·|龙、 -基）-1，2,2-三曱基·哌啡或其醫藥學上可 接受之鹽的方法，复/^入 ^ — 具包含以下步驟：使產物自包含反式4-(6- = 二氫節小基)-1，2,三甲基_哌畊及L-(+)_酒石酸 J二’谷劑中之溶液中沈澱以獲得4-((lR，3S)-6-氣_3_苯基_ --貝* gp - 1 -基）-1 9 0 — m ，’夂二甲基-哌畊或其醫藥學上可接受之鹽。 在*另-具體實例中’本發明提供一種製備4 ((i r，叫^ 虱·>本基-二盘喆·〗I、1 , 飞印三曱基-哌畊或其醫藥學上 接文之鹽的方法，其包含以下步驟： a)在極性溶劑中 « , , 〇 _ 川中戽合反式4-(6-氣-3-苯基-二氫節 土）_，’2-三甲基-派啡與L-(吟酒石酸； )視障况將所得混合物加熱至適當溫度以獲得 基…-1·基)_一基地啊 、v卻在b)中所獲得之溶液直至沈澱； d)分離在〇甲所獲得之沈澱物； e )視情況乾燥在d )中所獲得之沈殿物； 201102370 二氫茚-1-基）-1，2,2-三甲基 以獲得4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基_ 哌明1或其醫藥學上可接受之鹽。 在另-具體實例中，本發明係關於化合物i r，3s)_6_ 氣冬苯基_二氫節小基K2,2·三甲基L-⑴-酒石酸 鹽。 在-個具體實例中，本發明係關於製備 氣-3-笨基-二氫節基”，3_二甲基“底啡或其醫藥學上可 接受之鹽的方法’丨包含以下步驟：在極性溶劑中混合反 式氣-3-苯基-二氫節小基）_3,3二曱基_娘畊與〇 曱基-哌阱或其醫藥學上可接受之鹽。 ’ 在另-具體實例中，本發明係關於製備1((1R，3S)6_ 氯^苯基·二氫茚」·基）_3,3_二甲基_料或其醫藥學上可 接文之鹽的方法，其包含以下步驟：使產物自包含反式H 氣-3-笨基-二氮節小基)_3,3_二甲—及〇_㈠酒石酸於 極性洛劑中之溶液中沈殿以獲得•氣冬苯基-二 氫節小基)-3,3-二甲基铺或其醫藥學上可接受之鹽。 在另-具體實例中’本發明係關於製#…㈣冬 氣I笨基.二氩節小基）_3,3_二甲基，或其醫藥學上可 接受之鹽的方法，其包含以下步驟： a) 在極性溶劑中混合反式H6|3_苯基-二氫節^ 基）·3,3-二曱基-哌畊與D-( +酒石酸； b) 視情況將所得混合物加熱至適當溫度以獲得反式 W6|3_笨基.二氫節小基）_3,3二甲基•㈠酒石 酸之溶液； 6 201102370 C)冷卻在b)中所獲得之溶液直至沈殿 d )分離在c )中所獲得之沈殿物； e)視情況乾燥在d )中所獲得之沈殿物； 以獲得笨基）_3 3二甲基4 畊或其醫藥學上可接受之鹽。 定義 如本文所述，化合物（π好#人& , ττ、、 切〈1)及化合物（π)分別意欲表 示任何形式之化合物’諸如其自由驗、醫藥學上可接受之 鹽，例如f藥學上可接受之酸加成冑（諸士σ丁二酸鹽及丙 二酸鹽）、其自由鹼或鹽之水合物或溶劑合物，以及無水 形式、無晶形式或結晶形式。 如本文所述，術語「手性成鹽酸（chiral salt_forming aC1d)」定義為具有至少一個手性碳原子之有機酸。「本發 明之手性成鹽酸」意s胃指示L-( + )·酒石酸及D_(_)_酒石酸。 如本文所述’術語「極性溶劑」定義為由極性分子構 成之液體。實例包括水、醇（諸如乙醇及丙醇）、有機酸（諸 如甲酸）、酮（諸如丙酮）、四氫呋喃及其混合物。 如本文所述，式I或式II化合物之「醫藥學上可接受 之鹽」包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無 機酸以及有機酸之鹽。適合無機酸之代表性實例包括鹽 酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類 似物。適合有機酸之代表性實例包括曱酸、乙酸、三氯乙 酸、三氟乙酸、丙酸、苯曱酸、肉桂酸、擰檬酸、反丁烯 二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、曱烧項酸、順丁烯二酸、 蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、乙二酸、苦味酸、丙酮酸、水 201102370 杨s义、丁一酸、曱烧績酸、乙烧績酸' 酒石酸、抗壞血酸、 雙經奈酸、雙亞甲基水楊酸、乙烧二確酸 '葡萄糖酸、檸 康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺 基苯曱酸、麩胺酸' 笨磺酸、對曱苯磺酸、茶鹼乙酸以及 8-齒茶驗’例如8_溴茶鹼及其類似物。 在本發明之上下文中，術語「解析」及「拆分」可互 換使用且描述藉以將外消旋體分離為其兩種對映異構體之 方法。 在本發明之上下文中，加熱至「適當溫度」指示將組 成物加熱至適於獲得溶液的溫度，諸如室溫以上，諸如〉 40 C，諸如 > 45 C，諸如〉5CTC，諸如 > 55。(：，諸如 > 60 C諸如> 65 c，諸如> 7〇°c，其受限於溶劑之回流溫度。 視所用冷劑而定，「適當溫度」可指示回流溫度，亦即將 組成物加熱至回流。 在本發明之上下文中，「回流」為涉及使蒸氣冷凝且 使此冷凝物返回其所來源之系統的技術。 在本發明之上下文中，「再結晶」為純化化合物之程 序可藉由例如單溶劑再结曰曰曰、多溶劑再、结晶或熱過渡再 結晶來進行再結晶。 在本發明之上下文中，合成方法之「產率」表示合成 產物（包括兩種對映異構體之鹽）相對於外消旋體鹽之理 論量的總產率。 在本發明之上下文中，「對映異構體過量」縮寫為ee 且疋義為化合物之各對映異構體之莫耳分數之間的絕對 201102370 如本文中所用，術語「反式心（6_氣_3_笨基 基）+ 2,2-三甲基-派啡」（亦即無對映異構 用（+)及（-)’或使用R/s慣例）之任何特定指示）係指以下 兩種對映異構體之混合物：4-((/及？ q κ备， Η 氣-3-笨基二氫茚 -1-基）-1，2,2-三甲基旅啡（1)及4_((如/?)_6_氣_3_苯基二氫 節-1-基）-1,2,2-三曱基娘啡。然而，在此上下文中，與化合 物（I)對應之對映異構體的含量較佳為混合物之至/3〇%σ， 諸如至少40%，諸如至少50%，亦即至少s k、Α 1主^呈外涓旋體形式。 相同原則適用於「反式-1-(6 -氣- 3- ¾其_友# 本丞·—虱茚 二曱基-哌啡j 。 如本文中所用，術語「反式外消旋4_(6_氣_3_笨基-二氫 節-1-基）-1，2,2-三曱基-派啡」係指外消旋體。相同原則適2 於「反式外消旋1-(6-氣-3-苯基-二氫節·二曱某 派啡」。 土 在本發明之上下文中，「外消旋體」為具有實質上等量 的手性分子之S與R對映異構體之光學不活性化合物。 【實施方式】 ° i發明係關於一種製備4-((1R，3s)-6-翕1贫甘 ) 虱-j -本基-二氫茚 -1-基）-1，2,2-三曱基-哌畊（化合物（n ) / J <万法，其包含 利用L-( + )-酒石酸解析反式4-(6_氣_3 、 I、，^ 虱"·本基-二氫茚-1- 基）-1，2,2-三曱基_哌啡。 本發明亦係關於一種製備1-((1][1，38)、6_氣_3_笨美_# 茚-1-基）-3,3-二曱基-哌啡（化合物（π)〉 土 虱 、1 y 之方法，1包含 利用D-(+酒石酸解析反式H6'4_3 二、 基）-3,3-二曱基-哌畊。 土 虱P 1- 201102370 簡。之本發明係關於將外消旋體與本發明之手性成 瓜g夂在極性冷劑中混合的方法。可視情況將混合物加熱至 適當溫度以獲得外消旋體與手性成鹽酸的溶液。隨後可例 士藉由冷部或蒸發來使對映異構體沈殿，且可分離沈藏物 視凊況乾帛本發明者之經驗為將沈澱物再結晶可提高 對映異構體過量。可使用用於解析方法之溶劑及條件（例 如溫度及起始物暂4哲曰、 買之化學计算買）的選擇來最佳化所需對 映異構體之產率及對映異構體過量。 已心現本發明之解析方法提供至少〉，在某些情況 下η達d 90 /。之產率’其顯著高於藉由以下文獻中所述之 解析方法獲得的產率：B0ge…，j划‘，1995,38, 第4380·4392頁，其中使用⑴二曱苯甲醯基酒石酸來進行 反式外消旋4_(6'氯苯基-二氫節小基)-1，2,2·_三甲基-哌畊 之解析。此外’本發明之方法更加適用於擴大規模。利用 未經取代之酒石酸進杆狀 一.、 進仃拆刀付到可用高過濾速度容易地進 行過遽'之晶體且可能斜、、盧纽 — h慮餅進灯洗滌。非對映異構結晶極 經常得到第一次結晶高達98%…的對映異構 純:;相反，本發明之發明者用⑴-二甲苯甲醯基酒石酸： -解析產生可過遽 '性較低之沈殿物 驟且因此此方法不適用於規模性生產。 '再、，·。曰曰步 亦嘗試利用（+)_二笨f醯基酒石酸、（+)·樟腦續酸、 杏仁酸及L-麩胺酸拆分反式外消旋4，_氣_3苯基 -1·基）·1，2,2-三曱基-哌畊。蜱 土 Ρ ％《，、而此4替代物之結晶能力# 或在獲得晶體之情况下缺乏所堂姐上 椹俨，θ /兄下缺乏所*對映異構體之對映里 構體過I。同樣’嘗試利用（+)二甲笨甲醯基酒石酸、叶 201102370 二苯甲醯基酒石酸、⑴-樟腦㈣、⑼杏仁酸及 拆分反式外消m氣_3_笨基·二氣節小基）^ ^ 哌哄，且具有相同缺點。 土
在第一具體實例中，本發明役M \明係關於製備4-((iR3SV6_ 氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-122- = ψ ，，z —甲基·哌畊或其醫藥學上 接受之鹽的方法’其包含以下步躲. 卜，驟.在極性溶劑中混合 式4-(6-氣-3_苯基-二氫節小基）十2,2_三甲基-㈣盘 酒石酸以獲得4-((队叫6_氣_3_笨基二氣節小基、-三曱基-哌畊或其醫藥學上可接受之鹽。 ，，_ 在另—具體實例中，使反式苯基-二氫節+ 基）-1,2,2-三曱基-哌啡與r抑 丁土 、L 酒石酸於極性溶劑中之混人 物經受適於獲得反式4-(6_氣·3_ι其_ ^ ° 轨J本基氫茚-1-基）-1，22•二 曱基-0底啡與L-( + )-酒石酸之玄.¾沾欠 ’— 之，合液的條件。較佳將反式4_(6_ 氣-3-苯基-二氫茚-1-基）q 2 2· tr甲其r k ，—甲基-哌啩與L-(+)_酒石酸 於極性溶劑中之該混合物加埶、 ^ 切加熱至適當溫度以獲得反式4 _ 氣-3-苯基-二氫茚-1-基）j 田甘 & Ρ ) ^2-二甲基 _。辰啡與 M + )_、;g 之溶液。 在另-具體實例令，本發明係關於製備4_((ir,3s)_6- 苯基二氫茚小基）]，2,2_三曱基％啡或其醫藥學上可 接受之鹽的方法，其包含以下步 卜/驟，使產物自包含反式4_(6_ 氣-3-苯基_二氫節小基）]，2,2_三甲基％啡及l_(+)·酒石酸 於極性溶劑中之溶液沈心獲得4_((1r，3s)_6_[3_苯基_二 氯節小基)]，2,2_三甲基，，或其醫藥學上可接受之鹽。 #在另—具體實例中，本發明係關於製備 氣-3-苯基-二氫茚-i_基）_] 9 _ 1，2,2-二甲基-哌阱或其醫藥學上可 201102370 接受之鹽的方法，其包食以下步驟： a) 在極性溶劑中混合反式4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊與L-( + )-酒石酸； b) 視情況將所得混合物加熱至適當溫度以獲得反式 4-(6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三甲基-哌畊與L-( + )-酒 石酸之溶液； c )冷卻在b )中所獲得之溶液直至沈澱； d )分離在c )中所獲得之沈澱物； e )視情況乾燥在d)中所獲得之沈殿物； 以獲得4-((1 R,3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊或其醫藥學上可接受之鹽。該方法視情況在步驟d )或 e)之後包含使沈澱物再結晶的後續步驟。 在一較佳具體實例中，製備4-((1 R,3 S)-6-氣-3-苯基-二 氫茚-1-基）-1，2,2-三甲基-哌畊之方法中所用的反式4-(6-氣 -3 -苯基-二氮和-1-基）-1，2,2-二曱基-略啡為反式外消旋 4-(6-氣-3-苯基·二氫茚-1-基）-1，2,2-三曱基-哌畊。 在一具體實例中，4-((lR,3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三甲基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽為該方法之中間物或 最終產物。在一較佳具體實例中，該4-((1 R，3S)-6-氣-3-苯 基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽呈結晶 形式。 在一具體實例中，本發明係關於化合物4-((1 R,3 S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三甲基-哌畊L-( + )-酒石酸 鹽。在一較佳具體實例中，該4-((1 R，3S)-6-氣-3-苯基-二氫 茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽呈結晶形式。 12 201102370 本發明亦係關於一種藉由利用D-(-)-酒石酸解析反式 1-(6-氣-3-苯基-二氫節_丨_基）_3,3_二曱基_哌啡來製備 1 ((1R,3S)6 -氯-3-本基-一虱扣-1-基）-3,3-二甲基底明1 (化 合物（Π))之方法。 因此’在一具體實例♦，本發明係關於製備 l-((lR，3S)-6 -氣-3-苯基-二氫茚-1-基）_3,3_二甲基-哌啡或其 醫藥學上可接受之鹽的方法，其包含以下步驟：在極性溶劑 中混合反式1-(6-氯-3-苯基-二氫茚_ι_基）_3,3_二曱基-哌啡與 D-(-)-酒石酸以獲得4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-派啡或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一具體實例中，使反式1_(6_氣_3_苯基_二氫茚 基）-3,3-二曱基-哌畊與酒石酸於極性溶劑中之混合物 經受適於獲得反式i-(6_氣_3_苯基_二氫節甲 基-哌畊與D-(-)-酒石酸之溶液的條件。較佳將反式1(6氣 _3_笨基-二氫節-1-基）_3,3二甲基_〇底啡與D_〇-酒石酸於極 性溶劑中之該混合物加熱至適當溫度以獲得反式丨_(6-氣·3_ 苯基-二氫節-1-基）-3,3·二甲基_讀與D_㈠-酒石酸之溶 液0 在另-具體實例中’本發明係關於製肖 氯-3-苯基-二氫茚-1_基）_3,3_二曱基_哌畊或其醫藥學上可 接受之鹽的方法，其包含以下步驟：使產物自包含反式1_(6_ 氣-3-苯基_二氫節_“基)_3,3_二甲基_哌畊及〜㈠·酒石酸於 極性溶劑中之溶液沈殿以獲得笨基二氮 和-1·基）-3,3-二曱基-哌畊或其醫藥學上可接受之鹽。 在另-具體實例中，本發明係關於一種製備i•㈣，叫 201102370 -6-氯-3-苯基-二氫茚_丨·基）_3,3_二曱基-哌畊或其醫藥學上 可接受之鹽的方法’其包含以下步驟： a) 在極性溶劑中混合反式1-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基—曱基-0底啡與£)-(-)-酒石酸； b) 視情況將所得混合物加熱至適當溫度以獲得反式 1-(6-氣-3-苯基-二氫茚- 甲基哌畊與D_㈠酒石 酸之溶液； c) 冷卻在b )中所獲得之溶液直至沈澱； d) 分離在c )中所獲得之沈澱物； e) 視情況乾燥在d )中所獲得之沈澱物； 以獲得l-((lR,3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚_ι_基卜3,3_二曱基-哌 畊或其醫藥學上可接受之鹽。 在另一具體實例中’該方法在步驟d)或e )之後包含 使沈澱物再結晶之後續步驟。 在一較佳具體實例中’製備1-((1R，3S)_6·氯_3·苯基_二 氫茚-1-基）-3,3-二甲基-呱啡之方法中所用的反式^(^氯 -3-苯基-二氫茚_卜基）-3,3-二甲基_哌畊為反式外消旋 氯_3_苯基-二氫茚-卜基）·3,3-二曱基-哌啡。 在一具體實例中，M(lR，3S)-6-氣_3_苯基-二氫茚 基）-3,3-二曱基_哌啡半D-(·)-酒石酸鹽為該方法之中間物或 最終產物》在一較佳具體實例中，該苯 基-二氫茚-1-基）_3,3-二甲基_哌畊半D-(_)_酒石酸鹽呈結晶 形式。 在一具體實例中，本發明之方法中所應用的極性溶劑 係選自水、酮、醇、有機酸或其混合物，諸如水、两綱、 14 201102370 乙醇、正丙醇、曱酸或其混合物。 若需要不同於本發明之手性酸加成鹽的鹽，則化合物 (I)或（II )之經純化手性酸加成鹽可用作其他方法= 起始物質’其中溶解本發明之手性酸加成鹽，4見情況獲： 自由驗H ’且藉由以適t酸沈殿來獲得所需鹽: 醫藥學上可接受之鹽。 兩 在本發明之-具體實例中，醫藥學上可接受之鹽為丁 二酸鹽或丙二酸鹽H體實例中，醫藥學上可接受之 鹽呈以下形式：化合物（j)之 又 、a日丁 — g久乳鹽，例如化合 物（I)之丁二酸氫鹽之晶形α或沒，或化合物⑴之結晶 丙二酸氫鹽。化合物（ϊ )之丁二酸趟 、°Β曰 〇夂i次内一酸鹽描述於w〇 2005/016900 中。 在本發明之另一具體實例中，醫藥學上可接受之越為 酒石酸鹽或蘋果酸鹽。在-具體實例中，§藥學上可接受 之鹽呈化合物（11)之結晶酒石酸氫鹽或化合物（H)之蘋 果酸氫鹽的形式。化合物^ ττ1 )之酒石酸鹽及蘋果酸鹽描述 於 WO 2006/086985 中。 全文引用的方式併入本 定地將各參考文獻以引 文闡述（至法律所允許 進行的特定文獻之任何 本文引用之所有參考文獻均以 文中且其引用的程度如同個別且特 用的方式併入一般’且在本文中全 之最大私度），而不論在本文別處 分別提供之併入如何。 除非本文另有規定或上下 發明之上下文中使用術語「一 解釋為涵蓋單數與複數。舉例 文明顯抵觸，否則在描述本 」及「該」及類似指示語應 而言’除非另有規定，否則 15 201102370 應瞭解，「化合物 J 〇係指本發明夕& 所述態樣。 之各種化合物或特定 除非另有規定，否刖★ 男J本文提供之％女 應近似值（例如，所 斤有知確值均表示相 斤有相對於特定因音 θ 確例示值均可視為亦 ’、s m來提供之精 「約」修飾）。、供相應近似量測值，其適當時由 除非另作說明戎μ > "* 下文明顯抵觸，否則4太+ + 一或多個要素使用諸如「包八、「 本文中關於 「人士 3」、具有」、「句杯十 各有」之術語來描述任何能 」〆 •^饮Π態樣或本發明態樣音 以下之支持：「由兮七兮a U俅思奴棱供對 由边或该·#特定要素組成」、「美 該或該等特定要音紿士 土本上由 肖疋要素組成」或「實質上包含該或
素」的類似態樣或本發明離檨Γ 疋I 货H、樣（例如，除非另作說 下文明顯抵觸，否貝丨丨力太今士 … 古則在本文中描述為包含特定要素之組成 物應視為亦描述由該要素組成之組成物）。 將在以下非限制性實施例中說明本發明。對於製備化 合物（I)所述之所有實施例均隱含使用w+)·酒石酸作為 手性成鹽酸。對於製備化合物（11)所述之所有實施例均隱 含使用L(+)-酒石酸及D(-)-酒石酸。 實施例 HPLC方法： 藉由用Chirapak ADH管柱250x4.6 mm進行手性hplc 層析（其中溶離劑：己烷/IPA/N-乙基乙胺（90:10:0.2), 柱溫：35。(： ’流速：0.4 mL/min，且在230 nm下進行Uv 偵測）來量測4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）4,2,1 三甲基-哌畊之手性純度。兩種對映異構體之滯留時間對於 201102370 (1S，3R)對映異構體為8.4分鐘及對於化合物（丨）為9.3分 鐘。 藉由用Chirapak OD管柱250x4.6 mm進行手性HPLC 層析（其中溶離劑：庚烷/EtOH/DEA ( 98.4:1.5:0.1 )，柱溫： 3 5°C，流速：1.0 mL/min，且在23 0 nm下進行uv摘測） 來確定l-((lR，3S)-6 -氣-3-苯基-二氫節-1-基）-3,3 -二曱基-略 畊之手性純度。兩種對映異構體之滯留時間對於化合物（π ) 為8,5分鐘及對於（1S，3R)對映異構體為9.5分鐘。 實施例1. 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基·二氫茚 三曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽，丙酮。 將反式外消旋4-(6 -氣-3-苯基-二氫茚-1-基）_丨，2，2-三曱 基-旅啡（3.0 g)溶解於丙酮（1〇〇 mL)中。添加[-( + )-酒 石酸（1.3 g )且將懸浮液加熱至50°C直至所有酒石酸均已 溶解。使溫熱之溶液冷卻。1 5分鐘後開始沈澱。在室溫下 稅拌懸浮液隔夜且遽出產物’且在通風櫥中在室溫下乾 燥。產率 2.00 g ( 91%)。 兩種對映異構體之含量為（1 S，3R)對映異構體=46%且 化合物（1)=95.4%，對應於66 = 90.8%4-((111，33)-6-氯-3-笨基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-σ底啡L-( + )-酒石酸鹽。 在回流下使產物（1.50 g)自乙醇（30 mL)再結晶。 攪拌溶液隔夜同時冷卻至室溫。遽出產物且在通風櫥中在 室溫下乾燥。產率：1.37 g ( 87% )。兩種對映異構體之含量 為（1 S，3R)對映異構體=〇·8%且化合物（I ) = 99.2%，對應於 ee = 98.4% 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-i_基）-^八三 曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽。 17 201102370 實施例 2. 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-l,2,2-三甲基-哌畊L-(+)-酒石酸鹽，乙醇。 用L-( + )-酒石酸（0.63 g)自乙醇（50 mL)拆分反式 外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊（1.5 g)。產率0.92 g ( 87% )，（1S，3R)對映異構體=0.8%且化合 物（I) = 99.2%，對應於 ee = 98.4% 4-((lR,3S)“6-氣-3-苯基 -二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽。 實施例 3. 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽，丙醇。 用L-( + )-酒石酸（0.32 g)自丙醇（25 mL)拆分反式 外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1，2,2-三曱基-哌畊 (0.75 g)。產率 0.49 g ( 89.1%)，（1S,3R)對映異構體=2.2% 且化合物（I) = 97.8%，對應於 ee = 95.6% 4-((lR,3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-l-基）-l,2,2-三曱基-哌畊L-(+)-酒石酸鹽。 實施例 4. 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-l,2,2-三曱基-哌畊L-(+)-酒石酸鹽，乙醇及曱酸。 用L-( + )-酒石酸（0.38 g)及曱酸（0.097 g)自乙醇（50 mL)拆分反式外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1，2,2-三甲基-哌畊（1.5 g)。產率0.56 g ( 51%)，（】S，3R)對映異 構體=4.8%且化合物（1) = 95.2%，對應於66 = 90.4% 4-((111,38)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-1,2,2-三曱基-哌畊 L-( + )-酒石酸鹽 實施例 5. 4-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-l,2,2-三曱基-哌明：L-(+)-酒石酸鹽，乙醇。 用L-( + )-酒石酸（0.95 g)自乙醇（50 mL)拆分反式 18 201102370 外消旋4-(6-氣-3-苯基-二氫茚·卜基）-12,2-三曱基-哌畊（l 5 g)。產率0.82 g ( 77%) ’（1S，3R)對映異構體=3 2%且化合 物（I) = 96.8% ,對應於 ee = 93 6% 4_((lR，3S)-6-氣-3-苯基 -二氫茚-1-基）-1，2,2_三甲基-哌畊L-( + )-酒石酸鹽。 實施例 6. l-((lR，3S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）_3,3_二 曱基-0底明1半L-( + )-酒石酸鹽，丙酮。 - 將反式外消旋1-(6-氯_3_苯基-二氫茚 基-哌畊（2.9g)溶解於丙酮（2〇〇mL)中。添加L (+)·酒 石酸（1.3 g )且將懸浮液加熱至回流直至幾乎所有均已溶 2。存在稍微渾濁，將其在摺疊紙過滤器中據出。使溫= 浴液冷卻至室溫且在一小時後極緩慢地開始沈澱。在室溫 下授拌懸浮液隔夜，且極緩慢地遽出產物，且在通風橋= 在室溫下乾燥。產率2 74 g(65%)。 兩種對映異構體之含量為化合物（Π)= 58.6%且（1S,3R) 對映異構體=41.4%，對庫於ee _ 17 , //ιτ^ ’ 主丁愿於 ee - 17.2% 苯基-二氫節小基）_3,3_二甲基*啡半l_⑴·酒石酸鹽。 使產物（2.oog)在回流下自乙醇（1〇〇mL)與水… 之混合物再結晶。攪拌溶液同時冷卻至室溫，且在室 ▲下攪拌一週。濾出沈澱物在 通風櫥中在室溫下乾燥。 產率(㈣)。兩種對映異構體之含量為化 :冰且阳R)對映異構體=96.1%， M(IS’3R)H3-苯基·二氫節小基）# 9^ L-(+)-酒石酸鹽，亦即，自乙薛 土0氏畊半 M 酵水〉谷液再結晶已逆轉對映里 構體令最豐富者，當考慮 、” 時’得到53%之產率。“ 手性對映It之含量 S! 19 201102370 實施例 7. l-((lS，3R)-6-氣 _3-苯基-二氫茚-1·基）-3,3-二 曱基-哌畊半L-(+)-酒石酸鹽，乙醇。 用L-( + )-酒石酸（1 ·3 g )自乙醇（350 mL )拆分反式 外消旋1-(6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-派畊（2.9 g)。產率 1.49 g ( 42%)，化合物（II) = 2.8%且（1S，3R)對 映異構體=97.2% ’ 對應於 ee = 94.4% 1-((1 S，3R)-6-氣-3-笨 基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-哌畊半L-( + )-酒石酸鹽。 實施例8.卜(（lS，3R)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1·基）-3,3-二 曱基-0底啡半L-(+)-酒石酸鹽，丙酮。 用L-(+)-酒石酸（〇·37 g)自丙酮（25 mL)及水（2.5 mL) 拆分反式外消旋1-(6-氣-3-笨基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基_ 哌啡（0 · 85 g )。產率 〇. 6 1 g ( 5 1 % )，化合物（II ) = 49 _ 8% 且（1 S，3R)對映異構體=50.2°/。’對應於ee = 0.4%，亦即為外 消旋體。 實施例 9. l-((lS，3R)-6-氣-3-笨基-二氫茚-1-基）-3,3-二 曱基底啡半L-(+)-酒石酸鹽’乙醇。 用L-( + )-酒石酸（0.65 g)自乙醇（50 mL)拆分反式 外消旋1-(6-氯·3-苯基-二氫節-1-基）_3,3-二曱基-哌畊（1.45 g)。產率 0.62 g ( 56%)，化合物（π) = 2.2%且（1S，3R)對 映異構體=97.8% ’ 對應於 ee = 95.6% l-((lS，3R)-6-氣-3-笨 基-二氫茚-1-基）·3,3·二曱基-哌哄半L-( + )-酒石酸鹽。 實施例1〇_丨_((111，33)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-哌畊半D-(-)-酒石酸鹽，乙醇及甲酸。 用D-(-)-酒石酸（〇.4〇g)及甲酸（O.^OmL)自乙醇（50 mL)拆分反式外消旋1-(6_氯_3_笨基-二氫茚-1··基）-3,3-二甲 201102370 基-哌啡（1.5 g)。產率 0.78 g ( 71%)，化合物（II) = 99.0% 且（1S，3R)對映異構體=1.0%，對應於 ee = 98.0% 1-(( 1R,3 S)-6-氣-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-哌畊半 D-(-)-酒石酸鹽。 實施例 11. l-((lR，3S)-6-氯-3-苯基-二氫茚-1-基）-3,3-二甲基-哌啡D-(-)-酒石酸鹽，乙醇。 用D-(-)-酒石酸（0.94 g)自乙醇（150 mL)拆分反式 外消旋1-(6 -氮-3 -苯基-二鼠Ip -1-基）-3,3-二曱基-α底明1 ( 0.9 4 g)。產率 0.61 g ( 59%)，化合物（II) = 98.3%且（S1，R3)對 映異構體=1.7%，對應於 ee = 96.6% l-((lR,3S)-6-氯-3-苯 基-二氫茚-1-基）-3,3-二曱基-哌畊半D-(-)-酒石酸鹽。 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 21