CN112939852B - 芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法。芳香环丙烷衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构，R1,R2,R3,R4分别独立地选自H、C1～C20的烷基、C4～C20的杂芳基、C1～C20的酯基、酰胺基、氨基或乙酸基；芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法包括：在溶剂和光敏剂的存在下，使芳香环丙烷衍生物消旋异构体和手性拆分试剂进行光化学反应，得到R型芳香环丙烷衍生物。在溶剂和光敏剂的存在下，芳香环丙烷衍生物消旋异构体与手性拆分试剂发生光化学反应，使R型芳香环丙烷衍生物以固体形式析出，实现消旋异构体的手性，并能获得较高的收率和选择性。该方法具有适用面广、流程短及成本低等优点。
Description
技术领域
本发明涉及芳香环丙烷衍生物合成领域，具体而言，涉及一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法。
背景技术
环丙基结构广泛存在于具有生物活性的天然产物和药物分子中。自1882年环丙烷环被合成以来，环丙基以其特有的性质，在药物化学中不断地被广泛使用。目前，在FDA批准的上市药物中，含有环丙基的药物分子就有多达60多个。其中芳香环丙烷种类较多，由于环丙烷特定的三元环状结构，以其为结构的化学物很容易产生手性异构，但是在合成中容易得到消旋体，而其中的某一个构型在某些药物中有特定的作用，所以其消旋体的手性拆分尤为重要。
目前手性拆分的方法主要有如下几种：
1、直接结晶法
利用化合物的异构体在一定温度下较外消旋体溶解度小，易拆分的性质，在溶液中加入一种或者几种旋光异构体作为晶种，诱导与晶种构型相同的异构体析出，从而达到分离的目的。但是上述方法的拆分效果一般不理想，很难得到较纯的单一构型异构体。
2、微生物酶拆分法
利用酶高度立体专一性，在一定条件下，酶只能催化其中的一个构型异构体发生反应，从而达到拆分的目的。但是该方法对不同的化合物需要开发或者设计特定的酶结构，选择周期较长，同时成本较高。如果酶活性不高，其拆分产能较低。
3、色谱拆分
该方法适用于易挥发的手性物质拆分，其使用手性吸附剂作为固定相，使其对特定构型的异构体进行吸附，从而达到分离的目的。但是该方法适用性较差，且对仪器要求较高，成本大。
在此基础上，现有的拆分方法存在以下问题：(1)拆分不完全，对于ee值较高的拆分不太适合；(2)反应收率较低，时间较长；(3)适用性较差，应用范围窄；(4)Batch方法在放大生产中，设备设计成本高。因而需要提供一种能够适用于所有含三元环状结构的有机物、拆分率高、反应速率快及成本低的拆分方法。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，以解决现有的拆分方法无法同时满足适用于所有含三元环状结构的有机物、拆分率高、反应速率快及成本低的问题。
为了实现上述目的，本发明提供了一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，芳香环丙烷衍生物具有式(Ⅰ)所示的结构，
其中，R1,R2,R3,R4分别独立地选自H、C1～C20的烷基、C4～C20的杂芳基、C1～C20的酯基、酰胺基、氨基或乙酸基；芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法包括：在溶剂和光敏剂的存在下，使芳香环丙烷衍生物消旋异构体和手性拆分试剂进行光化学反应，得到R型芳香环丙烷衍生物。
进一步地，光敏剂选自2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐、2,4,6-三苯基吡喃六氟磷酸盐、2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃四氟化硼盐、2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃六氟磷酸盐、曙红Y、2,4,6-三苯基硫代吡啶四氟硼酸酯、2,4,6-三(4-甲氧基苯基)硫代吡啶四氟硼酸酯和9-甲磺基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐组成的组中的一种或多种。
进一步地，手性拆分试剂为对甲基二苯甲酰酒石酸。
进一步地，光化学反应在365～450nm的光源下进行，反应温度为10～40℃，时间为1～4h。
进一步地，芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及溶剂的用量比为1：(0.01～0.5)mmol：(1.0～1.6)mmol：(5～15)mL。
进一步地，芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及溶剂的用量比为1：(0.05～0.1)mmol：(1.0～1.2)mmol：(8～10)mL。
进一步地，溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、三氟甲苯、醋酸异丙酯组成的组中的一种或多种。
应用本发明的技术方案，在溶剂和光敏剂的存在下，式(Ⅰ)所示的芳香环丙烷衍生物消旋异构体与手性拆分试剂发生光化学反应，从而使R型芳香环丙烷衍生物以固体形式析出，实现消旋异构体的手性，并能获得较高的收率和选择性。同时该方法适用于所有的芳香环丙烷衍生物消旋异构体，且具有易于操作、流程短和成本低等优点。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
正如背景技术所描述的，现有的拆分方法无法同时满足适用于所有含三元环状结构的有机物、拆分率高、反应速率快及成本低的问题。为了解决上述技术问题，本申请提供了一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，该芳香环丙烷衍生物具有式所示的结构，
其中，R1,R2,R3,R4分别独立地包括但不限于H、C1～C20的烷基、C4～C20的杂芳基、C1～C20的酯基、酰胺基、氨基或乙酸基；芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法包括：在溶剂和光敏剂的存在下，使芳香环丙烷衍生物消旋异构体和手性拆分试剂进行光化学反应，得到R型芳香环丙烷衍生物。
在溶剂和光敏剂的存在下，式(Ⅰ)所示的芳香环丙烷衍生物消旋异构体与手性拆分试剂发生光化学反应，从而使R型芳香环丙烷衍生物以固体形式析出，实现消旋异构体的手性，并能获得较高的收率和选择性。同时该方法适用于所有的芳香环丙烷衍生物消旋异构体，且具有易于操作、流程短和成本低等优点。
拆分过程原理如下：
上述光化学反应过程中，光敏剂可以采用本领域常用的种类。在一种优选的实施例中，光敏剂包括但不限于2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐(TPT)、2,4,6-三苯基吡喃六氟磷酸盐、2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃四氟化硼盐、2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃六氟磷酸盐、曙红Y、2,4,6-三苯基硫代吡啶四氟硼酸酯、2,4,6-三(4-甲氧基苯基)硫代吡啶四氟硼酸酯及9-甲磺基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐(Mes-Acr-Ph-BF4)组成的组中的一种或多种。相比于其他种类的光敏剂，上述几种光敏剂具有更高的激发态氧化电位(比如TPT激发态氧化电位为2.3V，Mes-Acr-Ph-BF4激发态氧化电位为2.17V)，这有利于进一步提高反应原料的反应活性和反应速率，因而采用上述几种光敏剂有利于进一步提高目标产物的收率，提高拆分率。
上述光化学反应中，手性拆分试剂可以采用本领域常用的种类。优选地，上述手性拆分试剂包括但不限于对甲基二苯甲酰酒石酸。相比于其它手性拆分试剂，对甲基二苯甲酰酒石酸具有更好的拆分选择性和拆分率，且有利于进一步提高R型芳香环丙烷衍生物的收率。
光反应过程中，可以根据光敏剂和芳香环丙烷衍生物的吸波范围调整光源的波长。在一种优选的实施例中，光化学反应在365～450nm的光源下进行，反应温度为10～40℃，时间为1～4h。在上述波长范围的光源下进行光化学反应，同时将反应温度和反应时间限定在上述范围内有利于进一步提高消旋异构体的拆分率以及目标产物的收率。
在一种优选的实施例中，芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及溶剂的用量比为1：(0.01～0.5)mmol：(1.0～1.6)mmol：(5～15)mL。芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及溶剂包括但不限于上述范围，而将其限定在上述范围内有利于进一步提高消旋异构体的拆分率。更优选地，芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及溶剂的用量比为1：(0.05～0.1)mmol：(1.0～1.2)mmol：(8～10)mL。
在一种优选的实施例中，溶剂包括但不限于甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、三氟甲苯、醋酸异丙酯组成的组中的一种或多种。相比于其它溶剂，选用几种有机有利于提高目标产物的收率和ee值。优选地，对应底物收率在78％以上，且ee值在80％以上。
以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。
实施例1至21中手性拆分路线如下：
实施例1
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL乙腈中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到28.2g固体，分离收率为85％，ee值为98％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例2
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL THF中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到26.6g固体，分离收率为80％，ee值为81％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例3
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.5g固体，分离收率为89％，ee值为98％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例4
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL三氟甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.8g固体，分离收率为90％，ee值为99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例5
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL醋酸异丙酯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到25.9g固体，分离收率为78％，ee值为85％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例6
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度10℃，光照4小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到26.6g固体，分离收率为80％，ee值为99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例7
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度40℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到25.9g固体，分离收率为78％，ee值为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例8
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(0.2g，0.5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照4小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到27.6g固体，分离收率为83％，ee值为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例9
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(10g，25mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照1小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到27.9g固体，分离收率为84％，ee值为99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例10
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到30.2g固体，分离收率为91％，ee值为99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例11
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(30.9g，80mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到32.7g固体，分离收率为80％，ee值为99％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例12
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.2g固体，分离收率为88％，ee值为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例13
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用400nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.2g固体，分离收率为94％，ee值为97％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例14
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用365nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到26.2g固体，分离收率为79％，ee值为90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例15
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三苯基吡喃六氟磷酸盐(2.3g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到28.6g固体，分离收率为86％，ee值为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例16
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃四氟化硼盐(2.4g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到27.2g固体，分离收率为82％，ee值为97％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例17
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃六氟磷酸盐(2.7g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到28.9g固体，分离收率为87％，ee值为98％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例18
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，EOSIN Y(3.2g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到27.2g固体，分离收率为82％，ee值为96％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例19
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三苯基硫代吡啶四氟硼酸酯(2.1g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在50mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到27.9g固体，分离收率为84％，ee值为90％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例20
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三(4-甲氧基苯基)硫代吡啶四氟硼酸酯(2.5g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在50mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到28.2g固体，分离收率为85％，ee值为95％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例21
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，2,4,6-三(4-甲氧基苯基)硫代吡啶四氟硼酸酯(2.9g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在500mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.2g固体，分离收率为88％，ee值为98％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例22
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，48.7mmol)，TPT(1.9g，4.87mmol)，(+)-DTTA(22.6g，58.4mmol)溶在490mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到29.0g固体，分离收率为89％，ee值为97％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(dd,J＝8.1,1.1Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.58-7.53(m,1H),2.92(td,JH-F＝12.1Hz,J＝8.1Hz,1H),2.05-1.93(m,1H),1.82-1.71(m,1H)。
实施例23
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，40mol)，TPT(1.6g，4mmol)，(+)-DTTA(18.5g，48mmol)溶在400mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到25.9g固体，分离收率为91％，ee值为98％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,1.5Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.9,2.1,1.5Hz,1H),7.20(dd,J＝7.9,4.8Hz,1H),3.80(s,3H),3.40(s,3H),3.20(dd,J＝9.2,7.9Hz,1H),2.19(dd,J＝5.4,7.9Hz,1H),1.78(dd,J＝5.4,9.2Hz,1H)。
实施例24
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，28.0mmol)，TPT(1.1g，2.8mmol)，(+)-DTTA(12.9g，33.6mmol)溶在280mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到20.1g固体，分离收率为88％，ee值97％。
1H NMR(400MHz,CDC13)＝8.21(d,1H),8.07(d,2H),7.59(d,1H),7.43(d,2H),3.39-3.29(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.23-2.13(m,1H)。
实施例25
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，36.9mmol)，TPT(1.4g，3.7mmol)，(+)-DTTA(17.1g，44.3mmol)溶在370mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到24.4g固体，分离收率为90％，ee值99％。
.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝8.76(s,1H),8.64(m,1H),7.62(m,1H),7.25(m,1H),7.20(m,1H),7.05(m,1H),6.82(d,1H),6.79(d,1H),3.36(t,1H),2.65(m,1H),2.25(m,1H)。
实施例26
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，27.8mmol)，TPT(1.1g，2.8mmol)，(+)-DTTA(12.9g，33.4mmol)溶在280mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到20.8g固体，分离收率为91％，ee值98％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)＝11.16(s,1H),7.82(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(s,1H),6.77(br s,1H),6.24(d,J＝5.6Hz,1H),6.09(br s,1H),5.66(d,J＝10.4Hz,1H),5.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.50-4.65(m,3H),4.36(br s,1H),1.93-1.96(m,2H),1.64-1.74(m,4H),1.21(br s,4H)。
实施例27
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，24.0mmol)，TPT(1.0g，2.4mmol)，(+)-DTTA(11.1g，28.8mmol)溶在240mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到19.0g固体，分离收率为90％，ee值98％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)＝8.54(d,1H),8.22(d,1H),8.08(dd,1H),7.55(d,1H),3.26-3.38(m,1H),2.61-2.70(m,1H),2.13-2.25(m,1H),1.91(s,6H)。
实施例28
手性拆分路线如下：
将10g消旋底物(S：R＝1:1，28.1mmol)，TPT(1.1g，2.8mmol)，(+)-DTTA(13.0g，33.7mmol)溶在240mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环，盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到18.4g固体，分离收率为88％，ee值99％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)＝8.21(d,1H),8.07(d,2H),7.59(d,1H),7.43(d,2H),3.39-3.29(m,1H),2.71-2.60(m,1H),2.23-2.13(m,1H)。
实施例29
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度50℃，光照1小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到23.2g固体，分离收率为70％，ee值为78％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例30
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(2.0g，5mmol)，(+)-DTTA(23.2g，60mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用500nm面光源进行光照，反应温度40℃，光照3小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到23.9g固体，分离收率为72％，ee值为80％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例31
将10g消旋底物(S：R＝1:1，50mmol)，TPT(0.2g，40mmol)，(+)-DTTA(23.2g，25mmol)溶在750mL甲苯中搅拌澄清后，用泵以30mL/min的速度在FEP盘管中循环。将上述盘管使用450nm面光源进行光照，反应温度20℃，光照4小时后体系有固体析出。反应体系过滤，得到20.8g固体，分离收率为79％，ee值为84％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.98(d,J＝7.4Hz,1H),6.76(d,J＝7.4Hz,1H),6.64(t,J＝7.4Hz,1H),3.72(br s,1H),3.52-3.61(m,2H),1.51-1.56(m1,H),1.26(s,3H),0.82(s,3H),0.73-0.76(m,2H)。
实施例32
与实施例7的区别为：光敏剂为2,4,6-三-(4-甲氧基苯基)吡喃六氟磷酸盐。
目标产物的分离收率为82％，ee值为89％。
实施例33
与实施例7的区别为：光敏剂为2,4,6-三(4-甲氧基苯基)硫代吡啶四氟硼酸酯。
目标产物的分离收率为86％，ee值为91％。
实施例34
与实施例7的区别为：光敏剂为9-甲磺基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐。
目标产物的分离收率为88％，ee值为92％。
实施例35
与实施例7的区别为：光敏剂为安息香甲醚。
目标产物的分离收率为72％，ee值为78.％。
实施例36
与实施例7的区别为：手性拆分试剂为D-苹果酸。
目标产物的分离收率为69％，ee值为83％。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
比较实施例1至5可知，采用本申请优选的溶剂有利于提高芳香环丙烷衍生物消旋异构体的手性拆分率和拆分选择性。
比较实施例1、8至12及31可知，将芳香环丙烷衍生物消旋异构体、光敏剂和手性拆分试剂及所述溶剂的用量比限定在本申请优选的范围内有利于提高芳香环丙烷衍生物消旋异构体的手性拆分率和拆分选择性。
比较实施例1、6、7、13、14、29及30可知，采用本申请优选的波长范围的光源、温度及光照时间有利于提高芳香环丙烷衍生物消旋异构体的手性拆分率和拆分选择性；
比较实施例1、7、15至21及32至36可知，采用本申请优选的光敏剂和手性拆分试剂有利于提高芳香环丙烷衍生物消旋异构体的手性拆分率和拆分选择性。
比较实施例1、22至28可知，采用本申请提供的拆分方法对不同结构的芳香环丙烷衍生物消旋异构体均能获得较高的手性拆分率和拆分选择性。
需要说明的是，本申请的说明书和权利要求书中的术语“第一”、“第二”等是用于区别类似的对象，而不必用于描述特定的顺序或先后次序。应该理解这样使用的术语在适当情况下可以互换，以便这里描述的本申请的实施方式例如能够以除了在这里描述的那些以外的顺序实施。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，其特征在于，所述芳香环丙烷衍生物具有式所示的结构，
其中，所述芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法包括：
在溶剂和光敏剂的存在下，使芳香环丙烷衍生物消旋异构体和手性拆分试剂进行光化学反应，得到R型芳香环丙烷衍生物；
所述R型芳香环丙烷衍生物选自
、
、
、
、
、
、
、
中的任意一种；
所述手性拆分试剂为对甲基二苯甲酰酒石酸；
所述溶剂选自甲苯、乙腈、丙酮、四氢呋喃、三氟甲苯、醋酸异丙酯组成的组中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，其特征在于，所述光敏剂选自2,4,6-三苯基吡喃四氟化硼盐、2,4,6-三苯基吡喃六氟磷酸盐、2,4,6-三-（4-甲氧基苯基）吡喃四氟化硼盐、2,4,6-三-（4-甲氧基苯基）吡喃六氟磷酸盐、曙红Y、2,4,6-三苯基硫代吡啶四氟硼酸酯、2,4,6-三（4-甲氧基苯基）硫代吡啶四氟硼酸酯和9-甲磺基-10-苯基吖啶-10-四氟硼酸盐组成的组中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，其特征在于，所述光化学反应在365～450nm的光源下进行，反应温度为10～40℃，时间为1～4h。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，其特征在于，所述芳香环丙烷衍生物消旋异构体、所述光敏剂和所述手性拆分试剂及所述溶剂的用量比为1mmol：（0.01~0.5）mmol：（1.0~1.6）mmol：（5~15）mL。
5.根据权利要求4所述的芳香环丙烷衍生物消旋异构体的拆分方法，其特征在于，所述芳香环丙烷衍生物消旋异构体、所述光敏剂和所述手性拆分试剂及所述溶剂的用量比为1mmol：（0.05～0.1）mmol：（1.0～1.2）mmol：（8～10）mL。
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| GR01 | Patent grant | ||
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