ITMI970409A1 - Procedimento per la produzione di sali stabili e non igroscopici di l(-)carnitina e di alcanoli l(-)-carnitine - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "PROCEDIMENTO PER LA PRODUZIONE DI SALI STABILI E NON IGRO-SCOPICI DI L(-)-CARNITINA E DI ALCANOIL L{-)-CARNITINE"
La presente invenzione riguarda un procedimento migliorato per la produzione di sali stabili e non igroscopici di L(-)-camitina e di alcanoil L(-)-carnitine inferiori.
E'noto che tali sali si prestano alla preparazione di composizioni farmaceutiche solide adatte alla somministrazione orale, quali pastiglie, compresse masticabili, capsule, polveri granulati e simili, di cui la L(-)-camitina o le alcanoil L(-)-camitine, eventualmente formulate con gli usuali eccipienti farmacologicamente accettabili, costituiscono il principio attivo.
Tali sali stcibili e non igroscopici favoriscono altresi la produzione di conposizioni solide che possono contenere anche altri principi attivi, ad esempio ad effetto nutritivo e/o dietetico, che essendo somministrabili per via orale rappresentano per una ampissima gamma di utilizzatori la forma di somministrazione di gran lunga preferita e si stanno sempre più affermando sul mercato dei così detti "health foods", "medicai foods" o "neutraceuticals". Con questi termini ancora non rigorosamente definiti sotto il profilo regolatorio, si indicano degli alimenti o componenti di alimenti quali integratori alimentari, prodotti dietetici, alimenti per sportivi e simili, cioè quelle formulazioni che non sono destinate a fini prettamente e direttamente terapeutici ma si indirizzano piuttosto al benessere ed a un generale miglioramento delle condizioni dell'utilizzatore o alla prevenzione di condizioni dismetaboliche determinate da carenze dietetiche o dalla insufficiente biosintesi di principi endogeni essenziali provocata dall'avanzare dell'età.
Il crescente interesse per camitina e derivati anche in questo campo deriva da un riconoscimento sempre più ampio e supportato scientificamente che la L(-)-camitina e le alcanoil L(-)-camitine inferiori, oltre al loro ben noto valore terapeutico nel trattamento di varie patologie in canpo cardiovascolare, nefrologico ecc., contribuiscono marcatamente negli atleti o comunque in soggetti che praticano anche a livello non professionistico delle attività sportive a fornire energia alla muscolatura scheletrica e ad aumentare la resistenza a sforzi prolungati ed intensi migliorando le prestazioni di tali soggetti.
Inoltre, la L(-)-camitina o i suoi alcanoil derivati inferiori costituiscono integratori nutrizionali indispensabili per i vegetariani la cui dieta è a basso tenore in camitina e dei due amminoacidi naturali lisina e metionina che sono i precursori della biosintesi della L(-)-camitina nei reni e nel fegato.
Le stesse considerazioni valgono non solo per quei soggetti che si trovano costretti per periodi di tempo più o meno lunghi ad adottare delle diete povere di proteine, ma in generale anche per quei soggetti che, pur non presentando alcuno stato patologico ben definibile, si sentono debilitati denunciando un particolare stato di stress o di affaticamento fisico e/o mentale.
Di crescente interesse è inoltre l'uso della caroitina e derivati in campo veterinario e quali integratori di mangimi nell'allevamento del bestiame,di specie ittiche e in particolare di animali pregiati.
Tutte le applicazioni indicano nelle conposizioni solide atte alla somministrazione orale la forma preferita di presentazione in quanto rendono particolarmente agevole sia la loro assunzione e l'osservanza dei dosaggi ottimali, cioè della "conpliance", da parte degli utilizzatori,che la loro utilizzazione qualimangimi.
E' da tempo noto che la carnitina e i suoi alcanoil derivati sono estremamente igroscopici e poco stabili quando si presentano come sali interni (o "betaine")rappresentati dalla formula
Ciò comporta empiessi problemi di lavorabilità, stabilità e conservabilità sia delle materie prime che dei prodotti finiti. Ad eseopio, le compresse di L-camitina devono essere confezionate in "blister" per mantenerle fuori dal contatto con l'aria poiché altrimenti, anche in presenza di normali condizioni di umidità, si altererebbero in breve tempo rigonfiandosi,diventando pastose ed appiccicose.Inoltre, a causa della insufficiente stabilità si liberano delle tracce di trietilammina che impartisce ai prodotti uno sgradevole odore di pesce.
E' altresì noto che i sali della camitina e dei suoi alcanoil derivati presentano le stesse attività terapeutiche, rispettivamente nutrizionali o dietetiche,dei cosi detti "sali interni" (o "betaine")e possono venire pertanto utilizzati in loro vece, purché tali sali siano "farmacologicamente accettabili", non presentino cioè indesiderati effetti tossici o collaterali. In pratica quindi la scelta tra il "sale interno" e un sale vero e proprio della carnitina o alcanoil carnitina dipende sostanzialmente da considerazioni di tecnologia farmaceutica più che da considerazioni di attività terapeutica,nutrizionale o dietetica.
Tali considerazioni di tecnologia farmaceutica vertono principalmente, se non addirittura esclusivamente, sulla possibilità di disporre di sali di L(-)-camitina e derivati che, a differenza dei sali interni, siano solidi, stabili, particolarmente all'immagazzinamento anche prolungato, non siano igroscopici e siano pertanto facilmente lavorabili e formulabili con gli usuali eccipienti utilizzando dispositivi di mescolamento, ecc. di tipo tradizionale e non pongano inoltre problemi di confezionamento quando trasformati in prodotti finiti.
Tali sali, sia sotto forma di materia prima che quando formulati in prodotti finiti, non dovrebbero liberare, nemmeno in condizioni non ideali di conservazione,tracce di trimetilammina che avrebbe un effetto repellente sull'utilizzatore.
Esiste ormai un'ampia letteratura, particolarmente brevettuale, sulla produzione di sali stabili e non igroscopici della L-camitina e derivati.
Il brevetto giapponese 303067 {Tanabe Seiyaku) depositato il 28.12.1959 e pubblicato il 19.6.1962, n. di pubblicazione 5199/19 descrive un procedimento per la preparazione dell'orotato di camitina insegnando che esso è "vantaggiosamente meno igroscopico della carnitina e del suo tipico sale, cioè il cloruro di caroitina, e può venir pertanto facilmente lavorato".
Il brevetto giapponese 419486 (Takeda), depositato 1'8.4.1961 pubblicato il 30.9.1963, n. di pubblicazione 19995/1963, descrive quali sali non igroscopici il fumarato acido e il maleato acido di carnitina.
La domanda di brevetto francese 82 11626 (Sanofi) (n. di pubblicazione 2529545) depositata il 2.7.1982 e pubblicata il 6.1.1984 descrive, quali sali non igroscopici, il solfato acido e l'ossalato acido della L(-)-camitina.
Infine, il brevetto europeo 0 434 088 (Lonza), depositato il 21.12.1990,pubblicato il 26.6.1991,priorità CH del 22.12.1989 descrive l'uso del tartrato di L(-)-camitina non igroscopico (la cui preparazione e caratterizzazione chimico-fisica è peraltro già descritta da D. Miiller ed E.Strack in Hoppe Seyler's Z. Physiol.Chem. 353.618-622, aprile 1972) per la preparazione di forme solide atte alla somministxazione orale quali conpresse,capsule,polveri o granulati.
I relativi procedimenti prevedono l'uso di notevoli quantità d'acqua o di soluzioni idroalcoliche in cui la carnitina e/o l'opportuno acido vengono disciolti e di solventi organici (quali metanolo, etanolo e isobutanelo) per la successiva cristallizzazione. Ad eseopio, nel citato brevetto 0434088,si prepara una soluzione bollente di acido L-tartarico in etanolo acquoso al 90% a cui si aggiunge la carnitina.Ciò rende necessaria la concentrazione ad elevata temperatura (50-60*C) a pressione ridotta (-200 Torr) di grandi volumi di soluzione contenente il desiderato sale di carnitina con notevole dispendio energetico. ;Inoltre, l'uso di solventi organici pone problemi di ricupero e riciclo, inquinamento ambientale e smaltimento di rifiuti tossici. ;Il procedimento secondo l'invenzione per la preparazione di un sale stabile e non igroscopico della L(-)-camitina o di alcanoil L(-)-cami tina in cui l'alcanoile, a catena lineare ramificata, ha 2-5 atomi di carbonio,di formula (I): ;; ;;
in cui: ;R è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato,a 2-5 atomi di carbonio; ;n è 1 oppure 2; ;X<n" >è il monoanione o il dianione di un acido organico bicarbossilico H+nX<11- >farmacologicamente accettabile,atto a formare sali stabili e non igroscopici con L(-)-camitina o con l’alcanoil L(-)-camitina; comprende gli stati consistenti nel: ;(a) mescolare a temperatura ambiente la L(-)-carnitina sale interno o la alcanoil L(-)-camitina sale interno con la minima quantità di acqua necessaria ad ottenere una miscela di consistenza sciropposa/pastosa; ;(b) aggiungere a tale miscela a temperatura ambiente l'acido organico H+nxn<- >in quantità equimolare rispetto alla L(-)-camitina o alla alcanoil L(-)-camitina nel caso di sale 1:1,o pari alla metà della quantità equimolare nel caso di sale 2:1,e amalgamare la risultante miscela di reazione; ;(c) realizzare la solidificazione/disidratazione della miscela di reazione lasciandola riposare o accelerandone la solidificazione mediante mezzi di essiccamento; e ;(d) triturare eventualmente la miscela di reazione solidificata per disporre del sale sotto forma di granulato o polvere. ;Nella conduzione dello stadio (c), qualora si desideri accelerare la solidificazione/disidratazione della miscela di reazione pastosa ottenuta nello stadio (b), anziché lasciare semplicemente a sé la miscela si possono utilizzare vari dispositivi di essiccamento ben noti agli esperti quali ad esempio un essiccatore continuo a turbina, un essiccatore continuo a tamburo rotante, un essiccatore a cilindri, un essiccatore a nastro, un essiccatore ad atomizzazione, un polverizzatore statico, un polverizzatore dinamico o un essiccatore a fluidificazione continuo. Alternativamente, o congiuntamente all'operazione sopra descritta, la disidratazione della miscela di reazione può venir eventualmente realizzata, anche se ciò non è necessario, trattandola con una piccola quantità di un solvente organico di bassa tossicità nel quale il sale di L(-)-camitina o alcanoil L(-)-camitina sia insolubile,quale ad esempio acetone. ;Il procedimento secondo l'invenzione è particolarmente adatto alla preparazione dei sali di formula (I) in cui se R è alcanoile, questo è scelto nel gruppo comprendente acetile, propionile, butirrile, valerile e isovalerile. ;Preferibilmente, l'acido organico Η+nxn è scelto nel grippo comprendente acido L(+)tartarico, acido fumarie», acido mucico e acido D-glucarico. ;Fra i sali di formula (I) particolarmente preferiti per la preparazione mediante il procedimento secondo l'invenzione risultano la L(-)-camitina, L(+)-tartrato (2:1), la L(-)-camitina fumarato acido (1:1), la L(-)-camitina mucato (2:1), la acetil L(-)-camitina mucato (2:1), la propionil L(-)-camitina mucato (2:1), la valerli L(-)-camitina mucato (2:1)e la isovaleril L(-)-camitina mucato (2:1). ;I seguenti esempi non limitativi illustrano la preparazione di alcuni sali di L(-)-camitina ed alcanoil L(-)-camitine secondo il procedimento della presente invenzione. ;ESEMPIO 1:L(-)-CAKNITINA MUCATO (LCM)2:1 ;(l.a) A 161,2 g di L(-)-camitina (1,0 moli) posti in un mortaio, vennero aggiunti 30 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Furono quindi aggiunti 105,1 g (0,5 moli) di acido mucico e il tutto venne intimamente amalgamato con un pestello. Si formò quasi immediatamente una "crema" omogenea, semitrasparente, di consistenza collosa e di colore bianco-sporco che potè essere distribuita sul fondo e sulle pareti del mortaio. ;Per accelerare la solidificazione del mucato formatosi e la perdita dell'acqua in eccesso, sul prodotto fu convogliata con un ventilatore una corrente di aria dell'ambiente (umidità relativa intorno al 45%, temperatura di circa 22*C). In 15-20 minuti la L-camitina mucato fu nelle condizioni di essere triturata alla granulometria desiderata.
Il contenuto di acqua finale dopo alcune ore nelle condizioni suddette fu,in diversi esperimenti, intorno all'1,7-1,9%.
La resa fu quantitativa e le caratteristiche chimico-fisiche in accordo per il mucato di L(-)-camitina in rapporto molare L(-)-camitina :acido mucico 2:1.
La solidificazione del mucato formatosi e la perdita dell'acqua in eccesso fino ad una forma trituratile avvenne spontaneamente anche lasciando a sè il sale senza nessun tipo di intervento ventilante,anche se in tempi più lunghi (qualche ora).
(l.b) Alternativamente, l'impasto di L(-)-camitina e l'acido mucico vennero amalgamati con una spatola su una superficie vetrosa anziché con un pestello in un mortaio, e il risultante mucato venne disteso in strato sottile per favorire la perdita spontanea di acqua. I risultati furono analoghi a quelli descritti sopra, solo con tempi di rilascio dell'eccesso di acqua più brevi.
Il contenuto in L(-)-carnitina,calcolato sul prodotto anidro,è del 60,5% in entrambi i casi.
ESEMPIO 2:L(-)-CAKNITINA MUCATO (LCM)2:1
A 16,2 g di L(-)-camitina (0,1 moli) posti in un mortaio, vennero aggiunti 3 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Furono quindi aggiunti 10,5 g (0,05 noli) di acido mucico e il tutto venne intimamente amalgamato con un pestello. Si formò quasi immediatamente una "crema" omogenea, semitrasparente,di consistenza collosa e di colore bianco sporco.
Quando la "crema" iniziò a solidificare, si aggiunsero 70 mi di acetone continuando a spappolare con il pestello.
Si ottenne in breve il mucato in forma di solido pulverulento fine che venne filtrato e lavato con altri 30 mi di acetone ed essiccato a temperatura ambiente sotto vuoto.
Il prodotto fu ottenuto,praticamente anidro,con resa > 99%.
ESEMPIO 3:ACETO L(-)-CAHMITIHA MUCATO (ALCM)2:1
A 203,2 g di acetil L(-)-camitina (1,0 moli) posti in un mortaio, vennero aggiunti 35 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Furono quindi aggiunti 105,1 g (0,5 moli) di acido mucico e quindi si procedette come indicato nell'Esempio 1. La miscela di reazione si conportò come quella dell'Esempio 1.
A parità di condizioni indicate nell'Esempio 1, l'acetil L(—)— carnitina mucato mostrò un contenuto percentuale di acqua finale intorno al 2,7-3,1%.
Il contenuto in acetil L(-)-camitina, calcolato sul prodotto anidro è del 65,9%.
ESEMPIO 4:FR0PI0HIL L(-)-CARNITIHA MUCATO (PLCM)2:1
A 217,2 g di propionil L(-)-camitina (1,0 moli) posti in un mortaio, vennero aggiunti 35 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Si aggiunsero 105,1 g {0,5 moli) di acido mucico e quindi si procedette come indicato nell'esempio 1. La miscela di reazione si comportò come quella dell'Esempio 1.
A parità di condizioni indicate nell'Esempio 1, la propionil L(-)-camitina mucato mostrò un contenuto percentuale di acqua finale intorno al 2,4-2,9%.
Il contenuto in propionil-L-camitina, calcolato sul prodotto anidro,è del 67,4%.
ESEMPIO 5: ISOVALERIL L(-)-CAKNITIKA MUCATO (IVLCM) 2:1
a 245,2 g di isovaleril-L(-)-camitina (1,0 moli) posti in un mortaio, vennero aggiunti 38 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto serailiquido.Furono quindi aggiunti 105,1 g (0,5 moli) di acido mucico e quindi si procedette come indicato nell'Esempio 1. La miscela di reazione si comportò come quella dell'Esempio 1.
A parità di condizioni indicate nell'esempio 1, la isovaleril-L(-)-carnitina mucato mostrò un contenuto percentuale di acqua finale del 3,3-3,7%.
Il contenuto in isovaleril L(-)-camitina, calcolato sul prodotto anidro,è del 70,0%.
ESEMPIO 6:L(-)-CARNITDÌA L(+)-TAKTRATO (LCT)2:1
A 8,05 g di L(-)-camitina (0,05 moli)posti in un mortaio,vennero aggiunti 1,5 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Furono quindi aggiunti 3,75 g (0,025 moli) di acido L(+)-tartarico e il tutto venne intimamente amalgamato con un pestello, con formazione praticamente immediata di una "crema" omogenea, semitrasparente incolore.
I tempi di solidificazione del tartrato furono più lunghi di quelli del mucato, ma divennero comparabili quando si fece passare aria con un’umidità relativa di una decina di unità inferiore a quella utilizzata per il mucato.
A parità di condizioni indicate nell'esempio 1, il contenuto finale di acqua nella L(-)-camitina L(+)-tartrato mostrò valori comparabili con quelli della L(-)-camitina mucato.
II contenuto in L(-)-camitina, calcolato sul prodotto anidro, è del 68,2%.
ESEMPIO 7:L(-)-CARNITINA FUM ATO (LCF)1:1
A 8,05 g di L(-)-camitina (0,05 moli)posti in un mortaio,vennero aggiunti 1,5 mi di acqua distillata e le due sostanze furono mescolate fornendo un impasto semiliquido. Furono quindi aggiunti.5,80 g (0,05 moli) di acido fumarioo e il tutto venne intimamente amalgamato con un pestello, con formazione praticamente immediata con una "crema" omogenea,semitrasparente incolore.
A parità di condizioni indicate nell'esempio 1, la L(-)-camitina fumarato mostrò un contenuto percentuale di acqua finale dello 0,2-0,5%.
Il contenuto in L(-)-camitina, calcolato sul prodotto anidro, è del 58,1%.
E' evidente che il contenuto di acqua nel prodotto finale dipende dal tipo di camitina di partenza,dalla temperatura,umidità relativa e (eventualmente) velocità dell'aria fatta passare sul prodotto, dalla granulometria e "movimentazione" del prodotto e dalla durata dell'operazione.
Sono altresì' evidenti i vantaggi del procedimento secondo l'invenzione rispetto a quelli della tecnica nota:
(a) si opera a temperatura e pressione ambiente;
(b) non si usano solventi organici evitando così l'inquinamento ambientale dovuto all'eliminazione degli stessi ;
(c) la resa è praticamente quantitativa;
(d) non occorre partire da carnitina o alcanoil camitine anidre:basta conoscere il loro contenuto iniziale di acqua;
(e) c'è la possibilità di variare la consistenza della miscela di partenza, da pasta sanisolida a fluidi densi di diversa scorrevolezza, variando la quantità di acqua che si aggiunge all'inizio (dal 10% al 30% dell'intero impasto).Questo permette di scegliere fra i metodi di disidratazione: da quello spontaneo a quelli che prevedono l'uso delle apparecchiature precedentemente menzionate;e
(f) nella evaporazione spontanea, c'è la possibilità di accelerare il tempo di disidratazione mettendo il prodotto in ambiente con umidità relativa bassa (ad esempio 30-40%)o facendo passare una corrente di aria a bassa percentuale di umidità a temperatura ambiente o leggermente superiore.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di un sale stabile e non igroscopico della L(-)-camitina o di alcanoil L(-)-camitina in cui l'alcanoile,a catena lineare o ramificata,ha 2-5 atomi di carbonio,di formula (I) in cuiR è idrogeno o alcanoile inferiore, lineare o ramificato,a 2-5 atomi di carbonio; n è 1 oppure 2; X<n- >è il monoanione o il dianione di un acido organico bicarbossilico H+nX<n>- farmacologicamente accettabile,atto a formare sali stabili e non igroscopici con L(-)-camitina o con l'alcanoil L(-)-camitina; che comprende gli stati consistenti nel: (a) mescolare a temperatura ambiente la L(-)-camitina sale interno o la alcanoil L(-)-camitina sale interno con la minima quantità di acqua necessaria ad ottenere una miscela di consistenza sciropposa/pastosa; (b) aggiungere a tale miscela a temperatura ambiente l'acido organico H<+>nX<11>"· in quantità equimolare rispetto alla L(-)-camitina o alla alcanoil L(-)-camitina nel caso di sale 1:1,o pari alla metà della quantità equimolare nel caso di sale 2:1,e amalgamare la risultante miscela di reazione; (c) realizzare la solidificazione/disidratazione della miscela di reazione lasciandola riposare o accelerandone la solidificazione mediante mezzi di essiccamento; e (d) triturare eventualmente la miscela di reazione solidificata per disporre del sale sotto forma di granulato o polvere.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui i mezzi di essiccamento sono scelti fra essiccatore continuo a turbina,essiccatore continuo a tamburo rotante, essiccatore a cilindri, essiccatore a nastro, essiccatore ad atomizzazione, polverizzatore statico, polverizzatore dinamico,essiccatore a fluidificazione continuo.
- 3. Procedimento secondo le rivendicazioni precedenti, in cui l'alcanoile è scelto nel gruppo comprendente acetile, propionile, butirrile,valerile e isovalerile.
- 4. Procedimento secondo le rivendicazioni precedenti, in cui l'acido organico H+nxn<- >è scelto nel gruppo comprendente acido L(+)tartarico, acido fumarico,acido mucico e acido D-glucarico.
- 5. Procedimento secondo le rivendicazioni precedenti per l'ottenimento di L(-)-camitina L(+)-tartrato (2:1). L(-)-camitina fumarato acido (1:1), L(-)-camitina mucato (2:1), acetil L(-)-camitina mucato (2:1), propionil L(-)-carnitina mucato (2:1), valerli L(-)-camitina mucato (2:1) e isovaleril L(- )carninitamucato(2:1)
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