JP2001513096A

JP2001513096A - Ｌ（−）カルニチンの安定で非吸湿性な塩の製造法

Info

Publication number: JP2001513096A
Application number: JP53728998A
Authority: JP
Inventors: ファシィ，アルド
Original assignee: シグマ−タウインドゥストリーエファルマセウーティッシェリウニーテエッセ．ペ．ア．
Priority date: 1997-02-25
Filing date: 1998-02-24
Publication date: 2001-08-28
Also published as: ES2182290T3; PL188762B1; ATE222233T1; HUP0001674A1; EP1019362A1; CA2281630A1; TR199902043T2; NO994110L; PT1019362E; PL335350A1; CZ302899A3; ITMI970409A1; SK115399A3; KR20000075710A; EE9900361A; IS5160A; US6271258B1; NO994110D0; IT1289974B1; EP1019362B1

Abstract

(57)【要約】式(Ｉ)で表されるカルニチン部分と粘液酸のモル比が２:１であるＬ(-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチン類と粘液酸の、安定で非吸湿性な塩が開示される。これらの塩の製造法およびこれらの塩を含む固形経口投与型の組成物も開示される。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌ(-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチン類の、安定で非吸湿性な塩の製造法本発明は、Ｌ(-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチン類の、安定で非吸湿性な塩の改良された製造法に関する。これらの塩は、Ｌ(-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチン類を有効成分とし、必要に応じて通常薬理学的に許容される補助剤で製剤し、経口投与に適した丸剤、錠剤、咀嚼剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の固形医薬組成物に調製することが可能である。また、これらの安定で非吸湿性な塩は、例えば栄養学的および/または食事療法的効果を有するその他の有効成分を含む固形組成物の調製に適している。経口投与されるこれらの調製物は、広い範囲の使用者によって最も好まれる投与形態を構成し、いわゆる健康食品、医療用食品または栄養食品の市場でシェアーが拡大しつつある。これらの用語は法的観点から明確に規定されていないが、補助食品、食事療法用製品、エネルギー食品等の食品または食品組成物、すなわち主としてまたはもっぱら治療的目的には使用されないが、むしろ消費者の福利増進ならびにフイットネスおよび運動性能の向上、または栄養欠乏または加齢にともなう必須内因性物質の生合成不全によって起こる代謝異常の防止を目的に使用される。また、Ｌ(-)カルニチンおよび低級アルカノイルＬ(-)カルニチン類にはよく知られている各種疾病に対する治療効果の他に、骨格筋に対する顕著なエネルギー供給効果および職業的アスリートおよびアマチュアレベルでスポーツを行う者に対して長期の強いストレスに対する抵抗性を増強させ、運動能力亢進効果のあることが科学的裏づけをもって広く認知されるようになって、この分野におけるＬ (-)カルニチンおよびその誘導体が注目されてきている。さらに、Ｌ(-)カルニチンおよびその低級アルカノイル誘導体は、カルニチン含有量ならびに腎および肝におけるＬ(-)カルニチン生合成の前駆体である２種類のアミノ酸、リジンおよびメチオニン含有量の低い食物を摂る菜食主義者に不可欠な栄養補助剤として使用される。長期間にわたって蛋白が不足がちな食物を摂る者のみならず、一般に明瞭な病理学的状況は認められないが、倦怠感を有する者または特定のストレス状態または身体的および/または精神的疲労状態にある者にも同様に適用することができる。これらに適用する場合は、使用者にとって摂取が特に容易であり、最適用法、用量の遵守が容易であることから、固形の経口投与可能組成物が好ましい。さらに、Ｌ(-)カルニチンおよびその誘導体は、畜産の分野でも家畜、ある種の魚類および最も注目すべきは競争馬およびサラブレッド等価値の高い家畜の飼育に飼料添加剤としてますます注目されるようになってきた。Ｌ(-)カルニチンおよびその誘導体はきわめて強い吸湿性を有し、次式で表されるような分子内塩(またはベタイン類)を形成しているときは安定性がきわめて低いことが古くから知られている。ここで、ＲはＨまたはＣ₁〜Ｃ₅の低級アルカノイルである。そのため、原材料および最終製品の加工、安定性および貯蔵に複雑な問題がある。例えば、Ｌ(-)カルニチン錠剤は、空気との接触を避けるためにブリスター中で包装する必要がある。さもないと、通常の湿気の存在下でも変化を起こし、膨潤し、ペースト状または糊状になる。さらに、安定性が高くないために、痕跡のトリメチルアミンが遊離し、不快な魚臭がするようになる。また、Ｌ(-)カルニチンおよびそのアルカノイル誘導体の塩は、いわゆる分子内塩(またはベタイン)と同じ治療的、栄養学的または食事療法的活性を有し、したがってこれらの塩が「薬理学的に許容される」限り、すなわちそれらが望ましくない毒性または副作用を有さない限り、その代用として使用することができる。実用的には、「分子内塩」と真のＬ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチン塩のいずれを用いるかの選択は、治療的、栄養学的または食事療法的考慮よりもむしろ基本的に薬理学的考慮にもとづいて行う。実際製薬技術者は、分子内塩とは異なり固体で安定な、特に長期間保存しても吸湿せず、したがって従来の混合、打錠装置等を用いて容易に加工および製剤することができ、さらに最終製品に仕上げるとき包装上の問題がないＬ(-)カルニチンおよびその誘導体の塩に興味を示す。これらの塩は、原材料の形態でも、最終製品に製剤しても、貯蔵条件が必ずしも理想的でなくても、使用者に嫌悪感を与える痕跡のトリメチルアミンが遊離しない。現在では、安定で、非吸湿性のＬ(-)カルニチンおよびその誘導体の塩の製造法を開示した多くの文献、特に特許がある。日本特許第３０３０６７号(田辺製薬)、公開日１９６２年６月１９日、公開番号５１９９/１９でオロチン酸カルニチンの製造法が開示され、「カルニチンおよびその典型的な塩、すなわち塩酸カルニチンと比較して吸湿性が低い利点があリ、したがって加工が容易である」と記載されている。米国特許第４,６０２,０３９号(Ｓｉｇｍａ-Ｔａｕ１９８６年７月２２日登録)では、Ｌ(-)カルニチンのマレイン酸およびフマール酸塩が開示されている。フランス特許第８２１１６２６号(Ｓａｎｏｆｉ)、公開日１９８４年１月６日、公開番号２,５２９,５４５では、非吸湿性の塩としてＬ(-)カルニチンの硫酸塩およびシュウ酸塩が開示されている。最後に、ＥＰ第０４３４０８８号(Ｌｏｎｚａ)では、錠剤、カプセルまたは顆粒剤等経口投与に適した固形形態の調製に用いる非吸湿性Ｌ(-)カルニチンＬ(+) 酒石酸(２:１)の使用が開示されている(しかし、その調製法および物理的化学的特性は、ＨｏｐｐｅＳｅｙｌｅｒ'ｓＺ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３５３，６１８-６２２，１９７２年４月にＤ．ＭｕｌｌｅｒおよびＥ．Ｓｔｒａｃｋによって報告されている)。上記の特許に記載されているような公知の製造法では、多量の水、含水アルコールまたは有機溶媒(メタノール、エタノール、イソブタノール等)を用いて、Ｌ (-)カルニチンの分子内塩および/または適当な酸(例えば、Ｌ(+)酒石酸またはシュウ酸)を溶解させ、塩化およびその後の再結晶を行う。例えば、先に引用したＥＰ０４３４０８８によれば、９０%エタノール水中でＬ(+)酒石酸を煮沸し、これにＬ(-)カルニチン分子内塩を添加する。そのため、高温(５０〜６０℃)、減圧(約２００トール)下で多量のカルニチン塩含有溶液を濃縮する必要があり、顕著なエネルギーの浪費を伴う。さらに、有機溶媒を用いればコストの増加を伴い、溶媒のリサイクル、環境汚染および有毒廃棄物の廃棄処理等の深刻な問題を伴う。本発明は、式(Ｉ)で表されるＬ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンの、安定で非吸湿性な塩の製造法であって、ここでアルカノイルは炭素数２〜５の直鎖または分岐鎖基であり、Ｒは、水素または炭素数２〜５の低級直鎖または分岐鎖アルカノイル基であり、ｎは、１または２であり、Ｘ^n-は、Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンと安定で、非吸湿性の塩を形成する傾向のある薬理学的に許容される有機ジカルボン酸Ｈ⁺ _nＸ^n-のモノ-またはジ-陰イオンであり、ｍは、０、０.５、１、１.５または２であり、（ａ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ(-)カルニチン分子内塩(ここで、アルカノイルは前記と同様)とペースト状または半溶液状のスラリーを得るに必要最少限の水とを混合し、（ｂ）室温で、１:１の塩の場合はＬ(-)カルニチンまたは前記アルカノイルＬ(- )カルニチン分子内塩と等モル、２:１の塩の場合は１/２モルの有機酸Ｈ⁺ _nＸ^n- をスラリーに加え、得られる反応混合液をよく撹拌し、（ｃ）反応混合液を相対湿度５０%またはそれ以下の大気中に静置して固化/脱水を行うか、乾燥手段により固化/脱水を加速させ、（ｄ）必要に応じて固化した反応混合物を粉砕して、顆粒状または粉末状の塩製品を得ることからなる製造法に関する。工程(ｂ)で得られた反応混合液の固化/脱水を工程(ｃ)で加速させる必要がある場合は、反応混合液を静置する代わりに、温度が室温よりやや高めで、相対湿度の低い空気流を混合液に導入するか、混合液をターボトレイドライヤー、直接加熱ロタリードライヤー、ドラムドライヤー、ベルトドライヤー、スプレードライヤー、流動床ドライヤーまたは化学技術の分野の専門家にとっては公知の工業用ドライヤー(例えば、Ｋｉｒｋ-ＯｔｈｍｅｒのＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８巻、９１〜１１２頁、１９７９参照)等の連続ドライヤーまたはバッチドライヤーに混合液を導入してもよい。さもなくば、または上記の操作と組み合わせて、毒性を有さず、水溶性で、Ｌ (-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチン塩が溶解しない少量の揮発性溶媒、例えばアセトンで処理して反応液の固化を行ってもよい。本発明の製造法は、特に式(Ｉ)で表される塩であって、Ｒがアルカノイルである場合、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリールおよびイソバレリールから選ばれる化合物の製造に適している。有機酸のＨ⁺ _nＸ^n-は、Ｌ(+)酒石酸、フマール酸、粘液酸またはＤ-グルカル酸のいずれかであるのが望ましい。式(Ｉ)で表される塩のうち、本発明の製造法に特に好ましい塩は、Ｌ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１)、Ｌ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１)、Ｌ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・Ｈ₂Ｏ、アセチルＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂ Ｏ、プロピオニルＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏ、およびイソバレリールＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏである。本発明に係わるＬ(-)カルニチンおよびアルカノイルＬ(-)カルニチンのいくつかの塩の製造法を以下に示すが、これらに限るものではない。実施例１:Ｌ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・Ｈ₂Ｏ (1.a) Ｌ(-)カルニチン分子内塩１６１.２ｇ(１.０モル)と蒸留水３０mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーに粘液酸１０５.１ｇ(０.５モル)を添加し、得られた混合液を乳棒でよく撹拌し、均一になり、乳鉢の底および壁面に均一に広がった半透明の粘性白色「クリーム」を形成させた。このようにして形成させた粘液酸塩の固化を促進するため、扇風機で空気(空中相対湿度約４０〜４５%、室温約２２℃)を製品に送った。１５〜２０分後に、固化したＬ (-)カルニチン粘液酸塩を所定の粒子径に粉砕した。上記の調製法を数回繰り返した結果、最終製品のＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２ :１)・２Ｈ₂Ｏの水分含有量は、一貫して２.７〜２.９重量%であった(収率は１００%)。また、製品を空気流に曝すことなしに、単純に静置しても数時間後に自然にＬ (-)カルニチン粘液酸塩が固化し、水を除去すると粉砕可能な製品が得られた。 (1.b) 別の方法として、乳鉢でスラリーを撹拌することなく、Ｌ(-)カルニチンと粘液酸のスラリーをガラスプレート上でスパチュラーを用いてホモジナイズした。得られた粘液酸塩をガラスプレート上に広げて薄層とし水を自然揮散させた。先と同じ結果が得られたが、水は短時間で揮散した。無水の製品として算出したＬ(-)カルニチン含有量は、水和製品中で６０.５および５８.６%であった。実施例２:Ｌ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・Ｈ₂ＯＬ(-)カルニチン分子内塩１６.２ｇ(０.１モル)と蒸留水３mLを乳鉢で混合し半液体状のスラリーとした。スラリーに粘液酸１０.５ｇ(０.０５モル)を添加し得られた混合液を乳棒でよく撹拌し、半透明の粘性白色「クリーム」を得た。「クリーム」が固化し始めたとき、乳棒で撹拌しながらアセトン７０mLを添加した。短時間後に微細な粉末様固体として粘液酸塩が得られ、それを濾過し、相対湿度約５０%の室温に２４時間静置した後、粉砕および/または２００μの篩に通してホモジナイズした(収率は９９%以上)。実施例３:アセチルＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・２Ｈ₂ＯアセチルＬ(-)カルニチン分子内塩２０３.２ｇ(１.０モル)と蒸留水３５mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーに粘液酸１０５.１ｇ(０.５モル)を添加し、実施例１と同様な手順を行った。反応混合液の行動は、実施例１と同様であった。この手順を数回繰り返した結果、最終製品のアセチルＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・２Ｈ₂Ｏの水分含有量は一貫して５.５〜６.０重量％であった(収率は１００%)。無水の製品として算出したアセチルＬ(-)カルニチン含有量は、二水和製品中で６５.９および６２.３%であった。実施例４:プロピオニルＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・２Ｈ₂ＯプロピオニルＬ(-)カルニチン分子内塩２１７.２ｇ(１.０モル)と蒸留水３５ｍＬを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーに粘液酸１０５.１ｇ(０.５モル)を添加し、実施例１と同様な手順を行った。反応混合液の行動は、実施例１と同様であった。この手順を数回繰り返した結果、最終製品のプロピオニルＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)の水分含有量は一貫して５.４〜５.９重量%であった(収率は１００%)。無水の製品として算出したプロピオニルＬ(-)カルニチン含有量は、二水和製品中で６７.４および６３.８%であった。実施例５:イソバレリールＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・２Ｈ₂ＯイソバレリールＬ(-)カルニチン分子内塩２４５.２ｇ(１.０モル)と蒸留水３８mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーに粘液酸１０５.１ｇ(０.５モル)を添加し、実施例１と同様な手順を行った。反応混合液の行動は実施例１と同様であった。この手順を数回繰り返した結果、最終製品のイソバレリールＬ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・２Ｈ₂Ｏの水分含有量は一貫して４.９〜５.５重量%であった(収率は１００%)。無水の製品として算出したイソバレリールＬ(-)カルニチン含有量は、二水和製品中で７０.０および６６.６％であった。実施例６:Ｌ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１) Ｌ(-)カルニチン８.０５ｇ(０.０５モル)と蒸留水１.５mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーにＬ(+)酒石酸３.７５ｇ(０.０２５モル)を添加し、得られた混合液を乳棒でよく混合し、ほとんど瞬時に均一で、半透明な無色の「クリーム」を得た。粘液酸塩と比較して酒石酸塩の固化時間は長かったが、相対湿度が粘液酸塩の場合と比較して１０単位低い空気流を吹き込むと、固化に要する時間にほとんど差がなくなった。酒石酸塩を有機溶媒、例えばアセトンで処理し、その最終水分含有量を１重量 %以下とした。無水の製品として算出したＬ(-)カルニチン含有量は、６８.２%であった。実施例７:Ｌ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１) Ｌ(-)カルニチン８.０５ｇ(０.０５モル)と蒸留水１.５mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーにフマール酸５.８０ｇ(０.０５モル)を添加し、得られた混合液を乳棒でよく混合し、ほとんど瞬時に均一で、半透明な無色の「クリーム」を得た。クリームは数時間後に固化した。先の例と同様に製品を処理し、最終水分含有量を１重量%以下とした。無水の製品として算出したＬ(-)カルニチン含有量は、５８.１重量%であった。最終製品の水分含有量は、Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチン等出発物質の水分含有量、製造が行われるプラントの気温および相対湿度、全体的な製造時間および最終製品の粒径等多くの要因に依存するものと思われる。６０%以上の高い相対湿度に触れると、結晶水(存在すれば)のほかに吸収水分も認められる。また、本発明の製造法には従来の技術と比較して以下のようないくつかの顕著な利点がある。すなわち、 a）製造が室温および常圧下で行えること、 b）有機溶媒を必要としないか、少量ですむことから、環境汚染の恐れがないこと、 c）収率がほとんど定量的であること、 d）原料として無水のＬ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチン分子内塩を使用する必要がなく、はじめから水分を含んでいることがわかっていてもよいこと、 e）水の添加量を簡単に調整する(スラリー全体の１０〜３０重量%)ことによって出発混合物の状態が半固体のスラリーから流動性の異なる濃スラリーまで変動してもよい。したがって、水の自然蒸発から前記の工業用ドライヤーの使用まで脱水工程の手段を選べること、 f）自然蒸発では、製品を室温またはやや高い温度で、相対湿度の低い環境に置くか、または相対湿度の低い空気流に製品を曝すことによって脱水時間を短縮することができること、等である。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１１年４月６日（１９９９．４．６）【補正内容】明細書Ｌ(-)カルニチンの安定で非吸湿性な塩の製造法本発明は、Ｌ(-)カルニチンの、安定で非吸湿性な塩の改良製造法に関する。これらの塩は、Ｌ(-)カルニチンを有効成分とし、必要に応じて通常薬理学的に許容される補助剤で製剤し、経口投与に適した丸剤、錠剤、咀嚼剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤等の固形医薬組成物に調製することが可能である。また、これらの安定で非吸湿性な塩は、例えば栄養学的および/または食事療法的効果を有するその他の有効成分を含む固形組成物の調製に適している。経口投与されるこれらの調製物は、広い範囲の使用者によって最も好まれる投与形態を構成し、いわゆる健康食品、医療用食品または栄養食品の市場でシェアーが拡大しつつある。これらの用語は法的観点から明確に規定されていないが、補助食品、食事療法用製品、エネルギー食品等の食品または食品組成物、すなわち主としてまたはもっぱら治療的目的には使用されないが、むしろ消費者の福利増進ならびにフイットネスおよび運動性能の向上、または栄養欠乏または加齢にともなう必須内因性物質の生合成不全によって起こる代謝異常の防止を目的に使用される。また、Ｌ(-)カルニチンにはよく知られている各種疾病に対する治療効果の他に、骨格筋に対する顕著なエネルギー供給効果および職業的アスリートおよびアマチュアレベルでスポーツを行う者に対して長期の強いストレスに対する抵抗性を増強させ、運動能力亢進効果のあることが科学的裏づけをもって広く認知されるようになって、この分野におけるＬ(-)カルニチンが注目されてきている。さらに、Ｌ(-)カルニチンは、カルニチン含有量、ならびに腎および肝におけるＬ(-)カルニチン生合成の前駆体である２種類のアミノ酸、リジンおよびメチオニン含有量の低い食物を摂る菜食主義者に不可欠な栄養補助剤として使用される。長期間にわたって蛋白が不足がちな食物を摂る者のみならず、一般に明瞭な病理学的状況は認められないが、倦怠感を有する者または特定のストレス状態または身体的および/または精神的疲労状態にある者にも同様に適用することができる。これらに適用する場合は、使用者にとって摂取が特に容易であり、最適用法、用量の遵守が容易であることから、固形の経口投与可能組成物が好ましい。さらに、Ｌ(-)カルニチンは、畜産の分野でも家畜、ある種の魚類および最も注目すべきは競争馬およびサラブレッド等価値の高い家畜の飼育に飼料添加剤としてますます注目されるようになってきた。Ｌ(-)カルニチンはきわめて強い吸湿性を有し、次式で表されるような分子内塩(またはベタイン類)を形成しているときは安定性がきわめて低いことが古くから知られている。そのため、原材料および最終製品の加工、安定性および貯蔵に複雑な問題がある。例えば、Ｌ(-)カルニチン錠剤は、空気との接触を避けるためにブリスター中で包装する必要がある。さもないと、通常の湿気の存在下でも変化を起こし、膨潤し、ペースト状または糊状になる。さらに、安定性が高くないために、痕跡のトリメチルアミンが遊離し、不快な魚臭がするようになる。また、Ｌ(-)カルニチンの塩は、いわゆる分子内塩(またはベタイン)と同じ治療的、栄養学的または食事療法的活性を有し、したがってこれらの塩が「薬理学的に許容される」限りすなわちそれらが望ましくない毒性または副作用を有さない限り、その代用として使用することができる。実用的には、「分子内塩」と真のＬ(-)カルニチン塩のいずれを用いるかの選択は、治療的、栄養学的または食事療法的考慮よりもむしろ基本的に薬理学的考慮にもとづいて行う。実際製薬技術者は、分子内塩とは異なり固体で安定な、特に長期間保存しても吸湿せず、したがって従来の混合、打錠装置等を用いて容易に加工および製剤することができ、さらに最終製品に仕上げるとき包装上の問題がないＬ(-)カルニチンの塩に興味を示す。これらの塩は、原材料の形態でも、最終製品に製剤しても、貯蔵条件が必ずしも理想的でなくても、使用者に嫌悪感を与える痕跡のトリメチルアミンが遊離しない。現在では、安定で、非吸湿性のＬ(-)カルニチン塩の製造法を開示した多くの文献、特に特許がある。日本特許第３０３０６７号(田辺製薬)、公開日１９６２年６月１９日、公開番号５１９９/１９で、オロチン酸カルニチンの製造法が開示され、「カルニチンおよびその典型的な塩、すなわち塩酸カルニチンと比較して吸湿性が低い利点があり、したがって加工が容易である」と記載されている。米国特許第４,６０２,０３９号(Ｓｉｇｍａ-Ｔａｕ１９８６年７月２２日登録)では、Ｌ(-)カルニチンとマレイン酸およびフマール酸との塩が開示されている。フランス特許第８２１１６２６号(Ｓａｎｏｆｉ)、公開日１９８４年１月６日、公開番号２,５２９,５４５では、非吸湿性の塩としてＬ(-)カルニチンの硫酸塩およびシュウ酸塩が開示されている。最後に、ＥＰ第０４３４０８８号(Ｌｏｎｚａ)では、錠剤、カプセルまたは顆粒剤等経口投与に適した固形形態の調製に用いる非吸湿性Ｌ(-)カルニチンＬ(+) 酒石酸(２:１)の使用が開示されている(しかし、その調製法および物理的化学的特性は、ＨｏｐｐｅＳｅｙｌｅｒ'ｓＺ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３５３，６１８-６２２，１９７２年４月にＤ．ＭｕｌｌｅｒおよびＥ．Ｓｔｒａｃｋによって報告されている)。上記の特許に記載されているような公知の製造法では、多量の水、含水アルコールまたは有機溶媒(メタノール、エタノール、イソブタノール等)を用い、Ｌ(- )カルニチンの分子内塩および/または適当な酸(例えば、Ｌ(+)酒石酸またはシュウ酸)を溶解させ、塩化およびその後の再結晶を行う。例えば、先に引用したＥＰ０４３４０８８によれば、９０%エタノール水中でＬ(+)酒石酸を煮沸し、これにＬ(-)カルニチン分子内塩を添加する。そのため、高温(５０〜６０℃)、減圧(約２６６４Ｐａ)下で多量のカルニチン塩含有溶液を濃縮する必要があり、顕著なエネルギーの浪費を伴う。さらに、有機溶媒を用いればコストの増加を伴い、溶媒のリサイクル、環境汚染および有毒廃棄物の廃棄処理等の深刻な問題を伴う。本発明に係わるＬ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１)またはＬ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１)のいずれかで構成されるＬ(-)カルニチンの、安定で非吸湿性な塩の製造法は、（ａ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩とペースト状または半溶液状のスラリーを得るに必要最少限の水とを混合し、（ｂ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩と等モルのフマール酸または１/２モルのＬ(-)酒石酸をスラリーに加え、得られる反応混合液をよく撹拌し、（ｃ）反応混合液を相対湿度５０%またはそれ以下の大気中に静置して固化/脱水を行うか、乾燥手段により固化/脱水を加速させ、（ｄ）必要に応じて固化した反応混合物を粉砕して、顆粒状または粉末状の塩製品を得ることからなる製造法に関する。工程（ｂ）で得られた反応混合液の固化/脱水を、工程(ｃ)で加速させる必要がある場合は、反応混合液を静置する代わりに、温度が室温よりやや高めで、相対湿度の低い空気流を混合液に導入するか、混合液をターボトレイドライヤー、直接加熱ロータリードライヤー、ドラムドライヤー、ベルトドライヤー、スプレードライヤー、流動床ドライヤーまたは化学技術の分野の専門家にとっては公知の工業用ドライヤー(例えば、Ｋｉｒｋ-ＯｔｈｍｅｒのＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、８巻、９１〜１１２頁、１９７９参照)等の連続ドライヤーまたはバッチドライヤーに混合液を導入してもよい。さもなくば、または上記の操作と組み合わせて、毒性を有さず、水溶性で、Ｌ (-)カルニチン塩が溶解しない少量の揮発性溶媒、例えばアセトンで処理して反応液の固化を行ってもよい。本発明に係わるＬ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１)およびＬ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１)の製造法を以下に示すが、これらに限るものではない。実施例１:Ｌ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１) Ｌ(-)カルニチン８.０５ｇ(０.０５モル)と蒸留水１.５mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーにＬ(+)酒石酸３.７５ｇ(０.０２５モル)を添加し、得られた混合液を乳棒でよく混合し、ほとんど瞬時に均一で、半透明な無色の「クリーム」を得た。粘液酸塩と比較して酒石酸塩の固化時間は長かったが、相対湿度が粘液酸塩の場合と比較して１０単位低い空気流を吹き込むと、固化に要する時間にほとんど差がなくなった。酒石酸塩を有機溶媒、例えばアセトンで処理し、その最終水分含有量を１重量 %以下とした。無水の製品として算出したＬ(-)カルニチン含有量は、６８.２%であった。実施例２:Ｌ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１) Ｌ(-)カルニチン８.０５ｇ(０.０５モル)と蒸留水１.５mLを乳鉢で混合し、半液体状のスラリーとした。スラリーにフマール酸５.８０ｇ(０.０５モル)を添加し、得られた混合液を乳棒でよく混合し、ほとんど瞬時に均一で、半透明な無色の「クリーム」を得た。クリームは数時間後に固化した。先の例と同様に製品を処理し、最終水分含有量を１重量%以下とした。無水の製品として算出したＬ(-)カルニチン含有量は、５８.１重量%であった。最終製品の水分含有量は、出発物質として用いるＬ(-)カルニチンの水分含有量、製造が行われるプラントの気温および相対湿度、全体的な製造時間および最終製品の粒径等多くの要因に依存するものと思われる。６０%以上の高い相対湿度に触れると、結晶水(存在すれば)のほかに吸収水分も認められる。また、本発明の製造法には従来の技術と比較して以下のようないくつかの顕著な利点がある。すなわち、 a）製造が室温および常圧下で行えること、 b）有機溶媒を必要としないか、少量ですむことから、環境汚染の恐れがないこと、 c）収率がほとんど定量的であること、 d）原料として無水のＬ(-)カルニチン分子内塩を使用する必要がなく、はじめから水分を含んでいることがわかっていてもよいこと、 e）水の添加量を簡単に調整する(スラリー全体の１０〜３０重量%)ことによって出発混合物の状態が半固体のスラリーから流動性の異なる濃スラリーまで変動してもよい。したがって、水の自然蒸発から前記の工業用ドライヤーの使用まで脱水工程の手段を選べること、 f）自然蒸発では、製品を室温またはやや高い温度で、相対湿度の低い環境に置くか、または相対湿度の低い空気流に製品を曝すことによって脱水時間を短縮することができること、等である。請求の範囲 1. Ｌ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１)またはＬ(-)カルニチンフマール酸塩(１:１)のいずれかからなるＬ(-)カルニチンの、安定で非吸湿性な塩の製造法であって、（ａ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩とペースト状または半溶液状のスラリーを得るに必要最少限の水とを混合し、（ｂ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩と等モルのフマール酸または１/２モルのＬ(+)酒石酸をスラリーに加え、得られる反応混合液をよく撹拌し、（ｃ）反応混合液を相対湿度５０%またはそれ以下の大気中に静置して固化/脱水を行うか、乾燥手段により固化/脱水を加速させ、（ｄ）必要に応じて固化した反応混合物を粉砕して、顆粒状または粉末状の塩製品を得る、ことからなる製造法。 2. 前記乾燥手段が連続ドライヤー、バッチドライヤー、ターボトレイドライヤー、直接加熱ロータリードライヤー、ドラムドライヤー、ベルトドライヤー、スプレードライヤーまたは流動床ドライヤーのいずれかであることを特徴とする請求項１に記載の製造法。 3. 前記のペースト状または半液体状のスラリーを得るに必要な水の量が、スラリー全体の１０〜３０重量%であることを特徴とする請求項１に記載の製造法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】 1. 式(Ｉ)で表されるＬ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンの、安定で非吸湿性な塩の製造法であって、ここでアルカノイルは炭素数２〜５の直鎖または分岐鎖基であり、Ｒは、水素または炭素数２〜５の低級直鎖または分岐鎖アルカノイル基であり、ｎは、１または２であり、Ｘ^n-は、Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンと安定で非吸湿性な塩を形成する傾向のある薬理学的に許容される有機ジカルボン酸Ｈ⁺ _nＸ^n-のモノ-またはジ-陰イオンであり、ｍは、０、０.５、１、１.５または２であり、（ａ）室温で、Ｌ(-)カルニチン分子内塩またはアルカノイルＬ(-)カルニチン分子内塩(ここで、アルカノイルは前記と同様)とペースト状または半溶液状のスラリーを得るに必要最少限の水とを混合し、（ｂ）室温で、１:１の塩の場合はＬ(-)カルニチンまたは前記アルカノイルＬ(- )カルニチン分子内塩と等モル、２:１の塩の場合は１/２モルの有機酸Ｈ⁺ _nＸⁿ ^-をスラリーに加え、得られる反応混合液をよく撹拌し、（ｃ）反応混合液を相対湿度５０％またはそれ以下の大気中に静置して固化/脱水を行うか、乾燥手段により固化/脱水を加速させ、（ｄ）必要に応じて固化した反応混合物を粉砕して、顆粒状または粉末状の塩製品を得ることからなる製造法。 2. 前記乾燥手段が、連続ドライヤー、バッチドライヤー、ターボトレイドライヤー、直接加熱ロータリードライヤー、ドラムドライヤー、ベルトドライヤー、スプレードライヤーおよび流動床ドライヤーから選ばれることを特徴とする請求項１に記載の製造法。 3. 前記アルカノイルが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリールおよびイソバレリールからなる群より選ばれることを特徴とする請求項１に記載の製造法。 4. 前記有機酸Ｈ⁺ _nＸ^n-が、Ｌ(+)酒石酸、フマール酸、粘液酸およびＤ-グルカル酸からなる群より選ばれることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに記載の製造法。 5. Ｌ(-)カルニチンＬ(+)酒石酸塩(２:１)、Ｌ(-)カルニチンフマール酸塩 (１:１)、Ｌ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・Ｈ₂Ｏ、アセチルＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏ、プロピオニルＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏ、バレリールＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂ＯおよびイソバレリールＬ(-) カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏを得るための請求項１ないし４のいずれかに記載の製造法。 6. Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンの塩が、式(Ｉ)で表され、アルカノイルは炭素数２〜５の直鎖基または分岐基であって、Ｒは、水素または炭素数２〜５の低級直鎖または分岐アルカノイル基であり、ｎは、１または２であり、Ｘ^n-は、Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンと安定で非吸湿性な塩を形成する傾向のある薬理学的に許容される有機ジカルボン酸Ｈ⁺ _nＸ^n-のモノ-またはジ-陰イオンであり、ｍは、０.５、１、１.５または２であることを特徴とする、Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンの塩。 7. 前記Ｌ(-)カルニチンまたはアルカノイルＬ(-)カルニチンの塩が、Ｌ(-)カルニチン粘液酸塩(２:１)・Ｈ₂Ｏ、アセチルＬ(-)カルニチン粘液酸(２: １)・２Ｈ₂Ｏ、プロピオニルＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏ、およびイソバレリールＬ(-)カルニチン粘液酸(２:１)・２Ｈ₂Ｏからなる群より選ばれることを特徴とする、請求項６に記載の塩。