KR100538788B1 - Ｌ(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염의 제조 방법 - Google Patents
Ｌ(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염의 제조 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 L(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염의 제조 방법에 관한 것으로서, L(-)카르니틴 내부 염과 수분을 포함하는 점성 반액성 슬러리를 상온에서 제조하는 단계와 상기 염 제조에 적합한 유기 디카르복실산을 상기 슬러리에 첨가하는 단계를 포함한다.
Description
본 발명은 L(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염의 제조 방법에 관한 것이다.
L(-)카르니틴 염은 환, 정제, 츄잉정제, 캡슐제, 과립제 또는 분말 등과 같은 경구 투여에 적합한 고형 약학 조성물을 제조시 약리학적으로 통상의 채용 가능한 부형제들과 함께 제형화되어 활성 성분을 이루고 있다.
또한, 상기 안정적인 비조해성 염들은, 예를 들어 영양학적 및/또는 식이요법적 효과 등을 갖는 다른 활성 성분을 포함하는 고형 조성물의 용이한 제조를 가능하게 한다. 지금까지의 상기 경구 투여용 조성물은 다양한 이용자들이 섭취하기에 가장 바람직한 형태로 제공되며, 이른바 건강 식품, 의학 식품 또는 영양 식품시장에서의 역할이 증가 일로에 있다. 법규의 측면에서 보면 아직도 엄격하게 한정되고 있는 상기 용어들은, 음식 또는 보충식, 영양식, 원기식 등과 같은 음식 성분들을 의미하며, 여기서 상기 음식 또는 음식 성분들은 치료하기 위한 목적이 주된 용도이지만, 다른 용도로 사용되는 것을 배제하는 것은 아니며, 복용자의 복리를 증진시키고 체형과 신체 기능 향상을 이루거나, 노화에 따른 영양 결핍 또는 필수적인 내인성 물질들의 부적합한 생합성에 의해 초래되는 신진 대사의 불균형을 방지하는 것도 목적이다.
또한, 이러한 기술 분야에서 L(-)카르니틴은 수많은 질병을 치료하는 치료제로 잘 알려져 있으며, 이와 더불어 골격 근육 조직에 에너지를 공급하며, 프로 경기 또는 아마추어 수준에서 행하는 임의의 반복적인 스포츠에서의 지속적이며 강한 스트레스에 견딜 수 있는 내성을 증진시킴으로써 그 분야에서의 기량 향상에 큰 기여를 한다는 것이 과학적인 증거에 의해 뒷받침되어, L(-)카르니틴에 대한 관심이 증가 일로에 있다.
또한, L(-)카르니틴은, 카르니틴 성분은 물론 신장 및 간 내에서 L(-)카르니틴을 생합성하는 전구체들인, 리신 및 메티오닌과 같은 두 가지 아미노산 성분의 필수이 매우 적게 포함되어 있는 채식주의자들에게 필수적인 영양 공급원으로 기여하고 있다.
전술한 용도는 오랜 기간동안 단백질이 부족한 식단으로 살아가야 하는 피험자들에게만 적용되는 것이 아니라, 병리학적으로 분명하게 구별될 수 있는 상태를 보이지는 않지만, 쇠약함을 느끼고 특정한 스트레스 상태 또는 신체적인 및/또는 정신적인 피로를 경험하는 피험자들에게도 일반적으로 적용되고 있다.
상기 모든 태양을 고려해볼 때, 경구 투여할 수 있는 고체 조성물을 제조하는 것은 사용자가 약제를 쉽게 복용할 수 있도록 하며, 최적화된 용량의 양생법과도 조화를 이루기 때문에 가장 바람직하다.
이와 더불어, L(-)카르니틴을 수의학 분야에서, 예들 들어 가금류, 어류의 일부종의 사료 첨가물로 사용하기도 하며, 가장 현저한 관심을 끄는 분야는 경주마 및 순혈통 순종마의 동물 사료 첨가물로 이용하는 데에 있으며, 이에 대한 관심이 점점 증대하고 있다.
L(-)카르니틴이 하기 화학식으로 표시되는 내부 염(inner salt)(또는 "비타인")로 존재하면 조해성이 매우 크고 그리 안정적이지 않다는 것은 오래전부터 알려져 왔다.
[화학식]
상기 화학식에서, R은 H이다.
상기 특성은 천연 물질 및 최종 생산물 모두의 가공, 안정화 및 저장에 있어서 복잡한 문제를 야기한다. 예를 들면, L(-)카르니틴 정제는, 공기와 접촉하면(비록 보통 습도 상태에서라도) 변형이 일어나 부풀어 오르고 풀처럼 됨으로써 점착성을 갖게 되기 때문에, 공기와의 접촉을 피하게 하기 위하여 발포제 내에 포장되어야 한다. 또한, 안정성의 흠결로 인하여 생선 냄새와 같은 악취의 원인이 되는 트리메틸아민의 잔류물이 외부로 누출될 수 있다.
그리고, L(-)카르니틴의 염은 각각 소위 내부 염(또는 "비타인")과 같은 치료적, 영양학적 또는 식이성 효과를 보이기 때문에 상기 염들이 "약리학적으로 적합"하다면, 예를 들어, 그들이 바람직하지 못한 유독성을 띠거나 부작용을 보이지 않는다면, 대용이 가능하다. 그러므로, 실제로 "내부 염" 및 L(-)카르니틴의 염 중 어떠한 염을 사용하여야 할 지에 대해서는 치료적, 영양학적 또는 식이성 고려보다는, 주로 약학적인 고려에 달려있다.
약학 분야의 기술자들은, 내부 염들과는 달리, 특히 장기간 보관해도 고체로써 안정적이고 또한 조해성이 없고 따라서 손쉽게 가공되며, 블렌딩 또는 정제화 하는 장치를 사용하여 통상적인 부형제와 함께 전형적인 형태로 용이하게 제형화되며, 이에 덧붙여서 최종 생산물로 변환될 때 포장하는데 문제가 없는, 그들이 마음대로 다룰 수 있는 L(-)카르니틴의 염을 가지는데 관심이 지대하다. 상기 염들은, 천연 물질 또는 최종 생산물 형태로 제형화되었을 때 적정치 않는 저장 조건하에서도, 사용자에게 역겨운 느낌을 주는 트리메틸아민의 흔적을 남겨서는 안된다.
오늘날, 안정적이고 비조해성인 L(-)카르니틴의 염 제조방법을 개시하는 수많은 문헌들, 특히 특허들이 있다.
공개번호 No. 5199/19호로 1962년 6월 19일에 공개된 일본 특허 제303067호(다나베 세이야쿠)에 카르니틴 오로테이트를 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 여기서 상기 카르니틴 오로테이트는 "카르니틴 및 이들의 전형적인 염, 즉, 카르니틴 클로라이드에 비해 조해성이 작은 이점이 있어 용이하게 가공될 수 있다"고 밝히고 있다.
1986년 7월 22일에 등록된 미국 특허 제4,602,039호(시그마-타우)에 L(-)카르니틴의 말산 및 푸마르산이 개시되어 있다.
공개번호 No. 제2 529 545호로 1984년 1월 6일에 공개된 프랑스 특허 No. 제82 11626호(사포니)에 L(-)카르니틴 황산 및 옥살산은 조해성이 없는 염이라고 개시되어 있다.
마지막으로, 유럽 특허 EP 0434088호(론자)에서, 정제, 캡슐제, 분말 또는 과립제와 같은 경구 투여용 고체 제형 제조를 위한 비조해성 L(-)카르니틴 L(+)타르다르산 (2:1)의 용도가 개시되어 있다[이들의 제조 및 생화학적 특징들은 D. 뮐러 및 E. 스트랙의 논문(Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 353, 618-622, April 1972) 내에 개시되어 있다].
상기 특허에 개시된 공지의 방법들은, 조염 및 수반되는 결정화를 수행하기 위해, L(-)카르니틴 내부 염 및/또는 적합한 산(예를 들어, L(+)타르타르산 또는 푸마르산)이 용해될 수 있는 다량의 물 또는 하이드로 알콜 혼합물 또는 유기 용매(예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소부탄올 등)의 사용을 포함한다. 예를 들어, 상기 유럽 특허 EP 0434088호에 따르면, L(+)타르타르산 용액을 액화 90% 에탄올 내에서 가열한 뒤, L(-)카르니틴 내부 염을 첨가한다. 상기 방법은 다량의 카르니틴 염을 포함하는 고온(50 내지 60℃)용액을 저압상태(약 200 토르)에서 응축하는 단계가 필요하며, 이 과정에서 큰 에너지 손실이 생긴다. 더 나아가, 유기 용매를 사용하면 고비용 그리고 용매 재생, 환경 오염 및 유독한 폐기물의 처리 문제가 발생한다.
본 발명에 따른 L(-)-카르니틴 L(+)타르타르산(2:1) 및 L(-)-카르니틴산 푸마르산(1:1)으로 이루어진 군으로부터 선택된, L(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염의 제조 방법은,
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(a) L(-)카르니틴 내부 염을 점성 또는 반액성 슬러리를 제조하기 위한 최소량의 수분과 상온에서 혼합하는 단계;
(b) 상온에서 상기 슬러리에 L(-)카르니틴 내부 염에 대해, 동일한 몰량의 푸마르산 또는 절반 몰량의 L(+)타르타르산을 첨가하여 제조된 혼합물을 완전하게 혼합하는 단계;
(c) 상기 반응 혼합물을 상대 습도가 50%가 넘지 않는 개방된 공간에 방치함으로써 상기 반응 혼합물의 응고/탈수를 수행하거나, 건조 수단을 이용하여 상기 반응 혼합물의 응고/탈수작용을 가속화하는 단계; 및
(d) 선택적으로, 상기 응고된 반응 혼합물을 분쇄하여 상기 염을 과립제 또는 분말 형태로 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
상기 (c) 단계를 진행할 때, 만약 상기 (b) 단계에 의해서 얻어진 반응 혼합물의 응고/탈수 작용을 가속화하는 것이 바람직하다면, 상온보다 약간 온도가 높고 상대 습도가 낮은 공기가 상기 혼합물에 지나게 하거나, 상기 혼합물 자체를 연속적인 건조기 또는, 터보트레이 건조기, 직접 가열 회전식 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기, 스프레이 건조기, 유체 베드 건조기, 배치 건조기 및 유사한 공업적 건조기 등의(예를 들어, 커크-오스머의 화학 기술 사전, 제8권의 제91쪽 내지 제112쪽, 1979의 "건조" 참조) 내부로 공급할 수 있다.
상기 단계에 대체되거나, 상기 단계와 함께 조합하여, L(-)카르니틴의 염이 용해되지 않는 아세톤과 같은 무독 휘발성이고, 물과 혼합가능한 용매의 극소량과 함께 상기 혼합물을 처리함으로써 반응 혼합물의 응고가 이루어질 수 있다.
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이하, 본 발명에 따른 L(-)-카르니틴 L(+)타르타르산(2:1) 및 L(-)-카르니틴산 푸마르산(1:1)의 제조방법에 대해 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 하며, 이하의 실시예는 본 발명의 범위를 한정하기 위한 목적으로 사용되지 않아야 한다.
실시예 1 : L(-)카르니틴 L(+)타르타르산(2:1)
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8.05g(0.05몰)의 L(-)카르니틴 내부 염 및 1.5mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다. 3.75g(0.025몰)의 L(+)타르타르산을 상기 슬러리에 첨가하고, 결과적으로 생성된 혼합물을 막자를 이용하여 섞었으며, 이와 동시에 균질화하여, 반투명 무색의 "크림"을 수득하였다.
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타르타르산의 응고 소요 시간은 뮤신산의 경우보다는 길지만, 뮤신산의 응고를 위해 주입된 공기 흐름에 비해 10단위 정도 낮은 상대 습도를 가진 공기 흐름을 이용함으로써 상기 응고 소요 시간은 서로 비슷하게 되었다.
타르타르산을 아세톤과 같은 유기 용매로 처리함으로써 타르타르산의 최종 함습량은 1 중량% 이내가 되었다.
무수물에서 계산된 L(-)카르니틴 함량은 68.2 중량%이었다.
실시예 2 : L(-)카르니틴 푸마르산(1:1)
8.05g(0.05몰)의 L(-)카르니틴 및 1.5mL의 증류수를 몰타르 내에서 혼합하여 반액성 슬러리를 제조하였다. 5.80g(0.05몰)의 푸마르산을 상기 슬러리에 첨가하고, 생성된 혼합물을 막자를 이용하여 섞어 줌과 동시에 균질화하여 반투명 무색의 "크림"을 얻었으며, 상기 "크림"은 약간의 시간이 경과하여 응고하였다. 전술한 실시예에서와 마찬가지로 처리된 생성물은 최종 함습량이 1 중량% 이내가 되었다.
무수물에서 계산된 L(-)카르니틴의 함량은 58.1 중량%이었다.
최종 생성물의 함습량은, L(-)카르니틴의 최초 수분, 제조 공정이 진행되는 설비 내에 있는 공기 온도 및 상대 습도, 전체 공정의 시간 및 최종 생산물의 입자 크기 등의 수많은 인자들에 의해 영향을 받는다는 것은 자명하다. 또한, 상기와 같은 합습된 수분은 물(만약 존재한다면)을 결정화시킨 이후에, 상대 습도 60% 이상에 노출시킴으로써 발견될 수도 있다.
본 발명이 제공하는 방법은 종래 방법에 비해 몇가지 괄목할만한 장점을 갖는 바, 이를 기술하기로 한다.
a) 공정은 상온과, 상압에서 행해질 수 있으며;
b) 유기 용매가 사용되지 않으므로(또는, 이들의 극소량만이 사용되므로), 환경 오염이 없으며;
c) 수율이 실용적으로 매우 크며;
d) 무수 L(-)카르니틴 내부 염을 출발물질로 할 필요가 없으며, 다만 이들의 최초 함습량만 알려져 있으면 충분하며;
e) 출발 혼합물의 밀도는, 단순히 첨가되는 물의 양을 조절함으로써(전체 슬러리의 10 내지 30 중량%의 범위) 반고형 슬러리에서부터 가변적인 유동성을 갖는 농축 슬러리로 변화될 수 있다. 이는 자발적인 수분의 기화 또는 전술한 공업용 건조기 중의 임의의 것을 탈수 과정으로 선택함으로써 가능해지며; 및
f) 자발적인 기화에서는, 생산물을 낮은 상대습도(예를 들면 30 내지 40%)에 두는 것 및/또는 상기 생산물에 낮은 상대습도를 가지고 상온 또는 상온보다 다소 높은 온도의 공기가 지나가도록 함으로써 탈수 시간을 단축시킬 수 있다.
Claims (7)
- L(-)-카르니틴 L(+)타르타르산(2:1) 및 L(-)-카르니틴산 푸마르산(1:1)으로 이루어진 군으로부터 선택된, L(-)카르니틴의 안정적인 비조해성 염을 제조하는 방법에 있어서,(a) L(-)카르니틴 내부 염을 전체 슬러리에 대해 10 내지 30 중량%의 수분과 상온에서 혼합하여, 점성 또는 반액성 슬러리를 제조하는 단계;(b) 상온에서 상기 슬러리에 L(-)카르니틴 내부 염에 대해 동일한 몰량의 푸마르산 또는 절반 몰량의 L(+)타르타르산을 첨가하여 제조된 혼합물을 완전하게 혼합하는 단계;(c) 상기 반응 혼합물을 상대습도가 50%가 넘지 않는 개방된 공간에 방치함으로써 상기 반응 혼합물의 응고/탈수를 수행하거나 건조 수단을 이용하여 상기 반응 혼합물의 응고/탈수작용을 가속화하는 단계; 및(d) 선택적으로, 상기 응고된 반응 혼합물을 분쇄하여 상기 염을 과립제 또는 분말 형태로 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 1항에 있어서,상기 건조 수단은 연속적인 건조기, 배치 건조기, 터보트레이 건조기, 직접 가열 회전식 건조기, 드럼 건조기, 벨트 건조기, 스프레이 건조기 및 유체 베드 건조기로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 방법.
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