KR20030077638A - 토르세마이드 변형체 ⅱ를 포함하는 안정한 약학 제제 - Google Patents

토르세마이드 변형체 ⅱ를 포함하는 안정한 약학 제제 Download PDF

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KR20030077638A
KR20030077638A KR10-2003-7010953A KR20037010953A KR20030077638A KR 20030077638 A KR20030077638 A KR 20030077638A KR 20037010953 A KR20037010953 A KR 20037010953A KR 20030077638 A KR20030077638 A KR 20030077638A
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미누차 레이보비시
루스 테넨가우저
미라 코펠
주디스 아론힘
마르코 코르도바
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테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof

Abstract

본 발명은 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 경구 투여를 위한 신규하고 안정한 약학 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 수중에서 고 순도의 토르세마이드 변형체 II를 일정한 비율로 고 순도로 방출하며, 제제 내부의 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 재배열되지 않는다. 이의 제조 방법도 개시되어 있다.

Description

토르세마이드 변형체 Ⅱ를 포함하는 안정한 약학 제제{A STABLE PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING TORSEMIDE MODIFICATION II}
하기 화학식 1로 표시되는 1-이소프로필-3-[(4-m-톨루이디노-3-피리딜)-설포닐]우레아는 울혈성 심부전, 신장 질환 또는 간 질환과 관련된 고혈압 및 부종 치료용으로 미국 식품의약국으로부터 상표명 DEMADEX(등록상표)로 승인받았다. 이 화합물에 대해 USAN이 승인한 일반명은 토르세마이드이지만, 이 화합물은 당업계에서 "토라세마이드"로도 불리워진다. 토르세마이드는 만성 신부전과 관련된 부종 치료용으로 특히 효과적인 것으로 밝혀진 고리 이뇨제이다.
화학식 1
미국 특허 번호 Re.30,633호는 토르세마이드의 합성법을 개시하고 있다. 토르세마이드는 2종 이상의 상이한 결정질 형태로 생성될 수 있는데[Acta Cryst. 1978, pp. 2659-2662 and Acta Cryst., 1978, pp. 1304-1310], 여기서는 스페이스 그룹 P21/c에 의해 확인된 결정은 듀퐁(Dupont) 1형이라고 명명하고, 스페이스 그룹 P2/n에 의해 확인된 결정은 듀퐁 2형이라고 명명한다. 미국 특허 Re.34,672호로 재공고된 미국 특허 제4,822,807호는 변형체 I 및 변형체 II로 명명되는 2종의 결정질 형태의 토르세마이드를 개시하고 있다. 미국 특허 제4,822,807호의 파일 포장에 있는 1987년 12월 30일에 제출된 프리츠 토프마이어 박사에 의한 37 C.F.R. §1.132 선언("토프마이어 선언")에서, 도 1의 x선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토르세마이드를 본 명세서에서 토르세마이드 변형체 I로 정의한다. 토프마이어 선언에서, 도 2의 x-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 토르세마이드를 토르세마이드 변형체 II로 정의한다.
토프마이어 및 레텐바우어는 미국 특허 제4,822,807호에서, 토르세마이드 변형체 II가 약학 정제 중에 매우 미분된 형태로 존재하는 경우, 토르세마이드 변형체 I로 재배열되고, 그 결과 정제를 물에 넣었을 때 활성 물질의 용해율이 상당히 변화될 수 있다고 개시하고 있다. 용해율은 약학 제형의 중요한 특성으로서, 재현가능하게 투여하기 위해서는 정제 별로 차이가 있어서는 안된다.
따라서, 토르세마이드가 토르세마이드 변형체 I로 재배열되지 않고 용해율 측면에서 안정한 토르세마이드 변형체 II를 포함하는 약학 제형이 당업계에 필요한 실정이다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 본 명세서에서 참고 인용한 2000년 2월 17일에 출원된 가명세서 출원 일련 번호 60/183,288호의 우선권을 주장한다.
발명의 분야
본 발명은 약학 조성물의 제제, 더욱 구체적으로는 토르세마이드를 경구 투여하기 위한 신규한 약학 제제에 관한 것이다.
도 1은 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제(배치 번호 K-26683)의 x-선 분말 회절 패턴이다.
도 2는 괴상(bulk)의 고 순도 토르세마이드 변형체 II(API 851700100)의 x-선 분말 회절 패턴이다.
도 3은 고 순도 토르세마이드 변형체 II 100 ㎎을 포함하는 정제에 상응하는플라시보 정제의 x-선 분말 회절 패턴이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 고 순도 토르세마이드 변형체 II에 관한 것으로서, 이것은 안정한 토르세마이드 다형태의 놀랍고 유용한 장점, 즉 경시적으로 거의 재배열되지 않는 장점을 나타내므로, 본 발명의 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 토르세마이드 변형체 II의 안정한 약학 정제를 제조하는 데 유용하다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 미세 결정질 형태인 것이 바람직하다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 거의 재배열되지 않는 것이 바람직하다(예컨대, 토르세마이드 변형체 II의 10% 이하만이 토르세마이드 변형체 I로 재배열된다).
본 발명의 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 미세 결정 형태일 수 있다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 입자의 100%의 크기가 200 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는 것을 추가의 특징으로 한다. 입자의 100%의 크기가 100 ㎛ 이하인 입도 분포가 바람직하다. 입자의 100%의 크기가 50 ㎛ 이하인 입도 분포가 더욱 바람직하다.
토르세마이드 변형체 II가 고 순도 토르세마이드 변형체 II로 결정화되고, 미량의 토르세마이드 변형체 I이 존재하지 않는 경우, 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 응력 조건 하에서 3개월 이상 동안 보관시 안정하다는 놀라운 사실을 발견하였다. 대조적으로, 미량의 토르세마이드 변형체 I을 포함하는 토르세마이드 변형체 II는 응력 조건 하에 3개월 이상 보관시 안정하지 않다. 미량의 토르세마이드 변형체 I을 포함하는 토르세마이드 변형체 II는 응력 조건 하에서 보관시 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 재배열된다.
40℃, 75% 상대 습도에서 3개월간 보관시 정제 제제 또는 괴상 활성 성분 중 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 다형체 성분은 토르세마이드의 다른 다형태로의 임의의 유의적인 재배열을 진행하지 않는다는 것을 발견하였으며, 이는 중요한 것이다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 10% 이하가 정제 또는 괴상 활성 성분의 보관 후에 토르세마이드의 다른 다형태로 재배열되는 것이 바람직하다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 5% 이하가 토르세마이드의 다른 다형태로 재배열되는 것이 더욱 바람직하다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 2% 이하가 토르세마이드의 다른 다형태로 재배열되는 것이 더욱 더 바람직하며, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 보관 후에 실질적으로 순수환 다형체 토르세마이드 변형체 II인 것이 가장 바람직하다. 특히, 본 발명의 고 순도 토르세마이드 변형체 II는 토르세마이드 변형체 I로의 다형성 재배열을 진행하는 않는다. 괴상 고 순도 토르세마이드 변형체 II 또는 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 정제에서 토르세마이드 변형체 I은 x선 분말 회절 기법을 사용하여 검출할 수 있다. 본 발명의 약학 제제 또는 본 발명의 괴상 활성 성분 중 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 다형성의 실질적인 변화가 x-선 분말 회절 기법에 의해 검출되지 않을 수 있다.
이론에 구애받지 않으면서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II에서 현재 얻어지는 순도 수준은 예상치 못한 안정성을 갖는 다형체를 제공하는 것으로 생각된다. 관련 업계에 알려진 불안정한 토르세마이드 변형체 II는 미량의 토르세마이드 변형체 I을 포함하여, 토르세마이드 변형체 II의 토르세마이드 변형체 I로의 재배열을촉진하는 것 같다. 미량의 토르세마이드 변형체 I은 수성 현탁액으로 존재하는 경우 토르세마이드 변형체 II의 토르세마이드 변형체 I로의 전환을 촉진하는 것으로 보고되고 있다.
또한, 본 발명은 토르세마이드 변형체 II의 미세한 결정을 포함하는 신규하고 안정한 약학 제제에 관한 것으로서, 본 발명의 안정한 약학 제제는 활성 물질인 토르세마이드 변형체 II가 토르세마이드 변형체 I로 거의 재배열되지 않는(예컨대 토르세마이드 변형체 II의 5% 이하가 토르세마이드 변형체 I로 재배열되는) 놀랍고 유용한 장점을 나타내므로, 본 발명에 따른 안정한 약학 제제는 토르세마이드 변형체 II의 투여에 유용하다. 본 발명의 약학 제제는 정제로서 제공되는 토르세마이드의 경구 투여를 위한 고체 제형이다.
놀랍게도, 수분 함량이 낮은 부형제의 사용을 포함하는 약학 제제는 변형체 II를 안정화시키는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한, 정제인 토르세마이드 변형체 II의 안정한 약학 제제의 제조 방법을 제공한다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제는, 활성 성분, 토르세마이드 변형체 II를 락토스 무수물 NF, 크로스포비돈 NF, 포비돈 USP(PVP K-30) 및 미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112)를 비롯한 부형제의 조합물과 함께 혼합하여 제조한다. 알코올 95% USP를 토르세마이드 변형체 II와 부형제의 분말 혼합물에 첨가한다. 그 다음, 미량의 유체만이 잔류 수분으로서 과립상 내에 잔존할 때까지 혼합물을 건조한다. 혼합물은 0.5∼1.5% 수분 함량으로 건조되는 것이 바람직하다. 과립상을 체로 선별하고, 스테아르산마그네슘을 분쇄된 과립상에 첨가한다. 토르세마이드 변형체 II, 부형제 및 스테아르산마그네슘의 최종 블렌드를 회전식 정제 제조 기계에서 압축한다. 표 1에는 본 발명의 약학 제제에 대한 활성 성분 및 부형제(중량%)의 적절한 범위와 바람직한 양이 개시되어 있다.
이론에 구애받지 않고서, 본 발명의 약학 제제 중 토르세마이드 변형체 II(고 순도의 토르세마이드 변형체 II가 아님)의 예상치 못한 안정성이 관찰되는 것은 토르세마이드 변형체 II의 토르세마이드 변형체 I로의 재배열을 억제하는 작용을 하는 본 발명의 신규 제제에 기인하는 것으로 생각된다.
재료 조성비(%)의 범위(w/w) 바람직한 조성비(%) 작용
고 순도 토르세마이드 변형체 II 2.5∼25% 5% 활성 성분
락토스 무수물 NF 25.5∼65% 45.5% 충전제
크로스포비돈 NF 10∼15% 12.0% 붕해제
포비돈 USP(PVP K-30) 1∼3% 1.5% 결합제
미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112) 25∼45% 35.0% 충전제 및 붕해제
알코올 95% USP* - - 과립화 처리 용매
스테아르산마그네슘 NF 0.5∼2.5% 1.0% 윤활제
* 유일한 과립화 처리 용매임(활성 수분 함량 0.5∼1.5%로 건조됨)
중요한 것은, 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 미세 결정을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 수중 및 인산칼륨 완충액 중의 용해율이 경시적으로 거의 변하지 않는다는 것을 발견하였다는 것이다. 40℃, 75% 상대 습도에서 6주간 보관시 본 발명의 정제 제제는 임의의 실질적인 용해율 변화를 나타내지 않는다는 것을 발견하였다. 용해율은, U.S.P. 패들법, 37℃, 90 RPM, 0.01M KH2PO4, pH4.5에 의해, 그리고 U.S.P. 패들법, 37℃, 50 RPM, 정제수에 의해 측정되었다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 약학 제제는 울혈성 심부전, 신장 질환 또는 간 질환과 관련된 고혈압 및 부종 치료에 유용하다. 당업자라면 증후, 환자의 연량, 및 기타 인자에 따라 용량이 다양할 것임을 알겠지만, 일반적으로 본 발명의 제제는 1일 활성 성분 약 2∼약 200 ㎎, 바람직하게는 약 5∼약 100 ㎎의 일일 용량으로 투여될 것이다. 토르세마이드는 1일 1회 투여에 적절하므로, 각 단위 제형은 약 5∼약 100 ㎎을 포함하는 것이 바람직하다.
발명의 개요
응력 조건 하에 보관시 토르세마이드 변형체 II가 토르세마이드 변형체 I로 재배열되지 않고, 안정한 약학 제제는 또한 용액 중에서의 용해율 측면에서 안정한, 토르세마이드 변형체 II를 포함하는 안정한 약학 제제를 발견하였다.
또한, 토르세마이드의 다른 형태를 실질적으로 포함하지 않는 고 순도 토르세마이드 변형체 II와 고 순도 토르세마이드 변형체 II를 제조하는 방법도 발견하였다.
본 발명은 응력 조건, 예컨대 40℃, 75% 상대 습도에서 괴상으로 보관시, 경시적으로 다른 형태의 토르세마이드로 거의 재배열되지 않는 고 순도의 토르세마이드 변형체 II에 관한 것이다. 바람직하게는, 고 순도의 토르세마이드 변형체 II는 응력 조건, 예컨대 40℃, 75% 상대 습도에서 괴상으로 보관시, 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 거의 재배열되지 않는다.
또한, 본 발명은 유효량의 토르세마이드 변형체 II와 수분 함량이 적은 약학적 허용 부형제를 포함하는 안정한 약학 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 안정한 약학 제제는 부형제인 락토스 무수물, 크로스포비돈, 미정질 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 추가로 포함하며, 이들 부형제는 모두 수분 함량이 낮다. 안정한 약학 제제는 토르세마이드 변형체 II를 정제당 약 2.5 ㎎∼약 200 ㎎의 양으로 포함하는 것이 바람직하다. 안정한 약학 제제는 토르세마이드 변형체 II를 2.5 ㎎, 5 ㎎, 10 ㎎, 20 ㎎ 또는 100 ㎎의 양으로 포함하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 응력 조건, 예컨대 40℃, 75% 상대 습도에서 보관시, 경시적으로 또 다른 형태의 토르세마이드로 거의 재배열되지 않는 토르세마이드 변형체 II를 유효량으로 포함하는 안정한 약학 제제에 관한 것이다. 바람직하게는, 안정한 약학 제제 중 고 순도의 토르세마이드 변형체 II는 응력 조건하에 보관시, 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 거의 재배열되지 않는다. 본 발명의 안정한 약학 제제에 사용하기 적절한 토르세마이드 변형체 II는 고 순도 토르세마이드 변형체 II와, 토르세마이드 변형체 I을 미량 함유하는 토르세마이드 변형체 II를 포함한다. 본 명세서에 정의된 미량은 토르세마이드 변형체 I이 토르세마이드 변형체 II의 중량을 기준으로 약 0.5∼2 중량%인 양을 의미한다(w/w %의 토르세마이드 변형체 I/토르세마이드 변형체 II).
본 발명은 입자의 100%의 크기가 200 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는 토르세마이드 변형체 II를 유효량으로 포함하는 안정한 약학 제제에 관한 것이다. 입자의 100%의 크기가 100 ㎛ 이하인 입도 분포가 바람직하다. 입자의 100%의 크기가 50㎛ 이하인 입도 분포가 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명은 U.S.P. 패들법에 따라 900 ㎖ 물 중에서 50∼90 RPM으로 측정시 안정한 약학 제제의 시험관내 용해율이 30분 후에 방출된 토르세마이드 변형체 II의 80 중량% 이상인, 토르세마이드 변형체 II의 유효량을 포함하는 안정한 약학 제제에 관한 것이다. 응력 조건, 예컨대 40℃, 75% 상대 습도에서 괴상으로 보관시, 경시적으로 시험관내 용해율이 거의 변하지 않는 것이 바람직하다. 응력 조건에서 3개월 이상 동안 보관시, 시험관내 용해율이 거의 변하지 않는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명은 당업계에 공지된 2 가지 정제 단계를 새로이 조합하여 미정제 변형체 II로부터 고 순도 토르세마이드 변형체 II를 정제하는 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 신규 방법은 (1) 미정제 토르세마이드 변형체 II를 재슬러리화하는 단계, 및 (2) 본 명세서에서 참고 인용한 2000년 8월 11일에 출원한 미국 특허 일련 번호 09/638,106호의 방법으로 결정화하여 고 순도의 토르세마이드 변형체 II를 산출하는 단계를 포함한다.
본 발명은 하기 실시예에 추가로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명은 이에 의해 한정되는 것으로 해석해서는 안된다.
X-선 분말 회절 분석에 의한 다형체 함량 측정
괴상 고 순도 토르세마이드 변형체 II(Bulk Nol 851700100)
다형체 함량 보관 시간
보관 조건
55℃ 40℃, 75% RH
검출된 다형태(I 또는 II) t=0
II 1주일
II II 2주일
II II 1개월
II II 2개월
II II 3개월
II II 4개월
X-선 분말 회절 분석에 의한 다형체 함량 측정
미량의 변형체 I(I)을 함유하는 괴상 토르세마이드 변형체 II(II)(Bulk Nol 851700200)
다형체 함량 보관 시간
보관 조건
II>>>I(<0.3%) t=0
II >> I(=0.4%) 1주일
I+II II >> I(=0.5%) 2주일
I+II II >> I (=1%) 1개월
I+II II >> I (=6%) 2개월
I>II I+II 3개월
I+II I+II 4개월
실시예 1
토르세마이드 변형체 II 중 토르세마이드 변형체 I의 검출 및 정량을 위한 X-선 분말 회절(XRPD)법
1.본 절차는 활성 성분이 고 순도 토르세마이드 변형체 II인 정제 중 토르세마이드 변형체 I의 검출 및 정량 측정을 위해 사용된다. 본 발명의 절차는, 정제에서 활성 성분으로서 사용될 괴상 고 순도 토르세마이드 변형체 II에서 토르세마이드 변형체 I을 검출 및 정량 측정하는 데 사용된다. 본 발명의 방법은, 고 순도 토르세마이드 변형체 II 샘플 중에 토르세마이드 변형체 I이 존재한다는 것을 제시하는 2θ5.7 ±0.2°에서의 강한 피크를 특징으로 하는 토르세마이드 변형체 I의 고유의 x-선 분말 회절 패턴을 기준으로 한다.
2. 장치
2.1 기기: 필립스 x-선 분말 회절계. 고니오미터 모델 PW 1050/70, Cu-튜브, 곡선형 그래피트 단색화 장치.
2.2 샘플 홀더: 그 내부에 직사각형 공동 20 * 15 * 0.3 mm이 있는 표준 알루미늄 샘플 홀더.
3. 조작 매개변수
주사 범위: 2θ= 4°내지 최대 22°
스텝: 0.05°
스텝 지속기간: 0.5
4. 샘플 제조 절차
4.1 막자가 구비된 아게이트 모터에서 소량의 샘플 분말을 살짝 분쇄한다.
4.2 샘플 홀더상의 직사각형 공동을 분말로 채운다.
활성 성분 100 ㎎을 함유하는 토르세마이드 정제 K-26058 및 K-26683에 대한 안정성 결과
실시예 2의 방법에 따라 제조된 고 순도 토르세마이드 변형체 II 100 ㎎을 함유하는 정제를 응력 조건(40℃, 75% 상대 습도) 하에 보관하였다. 정제 내부의 토르세마이드의 다형체 함량을 x-선 분말 회절(XRPD) 기법으로 모니터링하였다. 대표적인 x-선 분말 회절 패턴은 도면에 도시되어 있다. 도 1은 고 순도 토르세마이드 정제(배치 번호 K-26683)의 x-선 분말 회절 패턴이다. 도 2는 괴상 고 순도 토르세마이드 변형체 II(API 851700100)의 x-선 분말 회절 패턴이다. 도 3은 고 순도 토르세마이드 변형체 II를 100 ㎎ 함유하는 정제에 상응하는 플라시보 정제의 x선 분말 회절 패턴이며, 따라서 토르세마이드를 함유하지 않는다. 생성 직후, 즉 t=0일 때 배치 번호 K-26683의 100 ㎎ 정제의 XRPD는 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 전형적인 XRPD 피크를 나타내었다. 40℃ 및 75% 상대습도에서 3개월 보관한 후에 K-26683 정제의 XRPD는 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 전형적인 피크를 나타내지만, 토르세마이드 변형체 I의 존재를 제시하는 5.7 °2θ에서의 XRPD 피크는 나타나지 않았다. 유사하게, 배치 번호 K-26058의 100 ㎎ 정제의 제조 직후, 즉 t=0에서의 XRPD는 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 전형적인 XRPD 피크를 나타내었다. 40℃ 및 75% 상대습도에서 3개월 보관한 후에 K-26058 정제의 XRPD는 토르세마이드 변형체 II의 전형적인 XRPD 피크를 나타내지만, 토르세마이드 변형체 I의 존재를 제시하는 5.7 °2θ에서의 XRPD 피크는 나타나지 않았다. 20.4°2θ에서의 회절 피크와 약 22.5°2θ에서의 넓은 피크는 충전제의 특징이다.
저 용량 정제, 예컨대 고 순도 토르세마이드 변형체 II 10 ㎎을 함유하는 정제를 40℃, 75% 상대 습도에서 2개월간 보관하고, 고체 상태 NMR에 의해 모니터링하였다. 생성된 고체 상태 NMR 데이타는, 저 용량의 정제 중 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 거의 재배열되지 않는다는 것을 제시한다.
실시예 2
제조 절차
고속 혼합기에서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II를 락토스 무수물 NF, 크로스포비돈 NF, 포비돈 USP, 및 미정질 셀룰로스 NF와 혼합하였다. 알코올 95% USP를 분말 혼합물에 첨가하였다. 습식 과립상 혼합물을, 건조시 손실(LOD)이 0.5∼2.0%가 되도록 50℃의 유동상 건조기에서 건조하였다. 생성된 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 무수 과립상을 0.8 mm 체로 선별하고, 스테아르산마그네슘 NF를 분쇄된 과립상에 첨가하였다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II, 부형제 및 스테아르산마그네슘의 최종 블렌드를 회전식 정제 제조 기계에서 타원형 정제로 압축하였다.
고 순도 토르세마이드 정제(2.5 ㎎)
조성(배치 번호 K-26056) 15,000 정제당 g
고 순도 토르세마이드 변형체 II 37.5
락토스 무수물 NF 697.5
크로스포비돈 NF 150.0
포비돈 USP(PVP K-30) 37.5
미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112) 52.5
알코올 USP 500.0
스테아르산마그네슘 NF 12.8
고 순도 토르세마이드 정제(5 ㎎)
조성(배치 번호 K-26057) 15,000 정제당 g
고 순도 토르세마이드 변형체 II 75
락토스 무수물 NF 697.5
크로스포비돈 NF 150.0
포비돈 USP(PVP K-30) 37.5
미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112) 52.5
알코올 USP 510.0
스테아르산마그네슘 NF 14.6
고 순도 토르세마이드 정제(100 ㎎)
조성(배치 번호 K-26058) 3,750 정제당 g
고 순도 토르세마이드 변형체 II 375.0
락토스 무수물 NF 547.0
크로스포비돈 NF 150.0
포비돈 USP(PVP K-30) 37.5
미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112) 375
알코올 USP 616.0
스테아르산마그네슘 NF 15.0
실시예 3
용해 결과
사용된 용해법은, 37℃에서 0.1M KH2PO4, pH4.5를 이용한 90 RPM에서의 U.S.P. 패들법이다. 용해 테스트를 위해서, U.S.P. 패들법에 따라 인산염 완충액(pH 4.5) 900 ㎖에서 6개의 정제를 테스트하였다. 실시예 3A, 3B 및 3C는 제조 직후와 40℃, 75% 상대 습도에서 6주간 보관한 후에 뽑은 3개 정제의 용해율을 제시한다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II형 배치 번호 K-26056, K-26057 및 K-26058의 용해율은 양 조건 하에서 동일하였다. 상기 조건으로 6주간 보관한 후에 토르세마이드 변형체 II를 함유하는 본 발명의 약학 제제 중 임의의 것의 용해율 변화는 거의 없었다.
2.5 ㎎ 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제의 용해
시간(분) 용해된 토르세마이드 비율(%)
K-26056(2.5 ㎎)제조 직후 K-26056(2.5 ㎎)40℃/75% 상대습도에서 6주 후
15 97 98
30 97 97
45 97 97
60 97 97
5 ㎎ 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제의 용해
시간(분) 용해된 토르세마이드 비율(%)
K-26057(5 ㎎)제조 직후 K-26057(5 ㎎)40℃/75% 상대습도에서 6주 후
15 98 95
30 98 96
45 97 95
60 99 95
100 ㎎ 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제의 용해
시간(분) 용해된 토르세마이드 비율(%)
K-26058(100 ㎎)제조 직후 K-26058(100 ㎎)40℃/75% 상대습도에서 6주 후
15 97 81
30 92 84
45 93 89
60 93 89
실시예 4
용해 결과
사용된 용해법은, 37℃에서 정제수를 사용한 50 RPM에서의 U.S.P. 패들법이다. 용해 테스트를 위해서, U.S.P. 패들법에 따라 정제수 900 ㎖에서 6개의 정제를 테스트하였다. 실시예 4B는 제조 직후와 40℃, 75% 상대 습도에서 3개월간 보관한 후에 뽑은 1개의 대표적인 정제의 용해율을 제시한다. 고 순도 토르세마이드 변형체 II형 정제 배치 번호 K-26683의 용해율은 양 조건 하에서 동일하였다. 상기 조건으로 3개월간 보관한 후에 고 순도 토르세마이드 변형체 II를 함유하는 본 발명의 약학 제제 중 임의의 것의 용해율 변화는 거의 없었다.
고 순도 토르세마이드 정제(100 ㎎)
조성(배치 번호 K-26683) 3,750 정제당 g
고 순도 토르세마이드 변형체 II 375.0
락토스 무수물 NF 382.5
크로스포비돈 NF 180.0
포비돈 USP(PVP K-30) 22.5
미정질 셀룰로스 NF(Avicel PH112) 525
알코올 USP 620.00
스테아르산마그네슘 NF 15.0
100 ㎎ 고 순도 토르세마이드 변형체 II 정제의 용해
시간(분) 용해된 토르세마이드 비율(%)
K-26683(100 ㎎)제조 직후 K-26683(100 ㎎)40℃/75% 상대습도에서 3개월 후
15 88 88
30 97 92
45 98 97
60 99 98
본 발명의 특정 바람직한 구체예들이 본 명세서에 개시되어 있지만, 본 명세서의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 양태의 변화예 및 변형예가 가능함이 당업자에게는 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부되는 청구범위와 적용가능한 법칙에 의해 필요한 범위로만 한정된다.

Claims (17)

  1. 고 순도 토르세마이드 변형체 II의 유효량 및 약학적 허용 담체를 포함하는 안정한 약학 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제제가 락토스 무수물, 크로스포비돈, 포비돈, 셀룰로스 및 스테아르산마그네슘을 더 포함하는 것인 안정한 약학 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 제제가 정제인 것인 안정한 약학 제제.
  4. 제7항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 정제당 약 2.5∼200 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 제제.
  5. 제8항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 정제당 100 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 제제.
  6. 제9항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 정제당 5 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 제제.
  7. 제10항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 정제당 2.5 ㎎의 양으로 존재하는 것인 안정한 약학 제제.
  8. 제1항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 경시적으로 거의 재배열되지 않는 것인 안정한 약학 제제.
  9. 제8항에 있어서, 고 순도 토르세마이드 변형체 II가 경시적으로 토르세마이드 변형체 I로 거의 재배열되지 않는 것인 안정한 약학 제제.
  10. 제1항에 있어서, 토르세마이드 변형체 II는 입자의 100%가 200 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는 것인 안정한 약학 제제.
  11. 제10항에 있어서, 토르세마이드 변형체 II는 입자의 100%가 100 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는 것인 안정한 약학 제제.
  12. 제11항에 있어서, 토르세마이드 변형체 II는 입자의 100%가 50 ㎛ 이하인 입도 분포를 갖는 것인 안정한 약학 제제.
  13. 토르세마이드 변형체 II의 치료학적 유효량을 포함하는 안정한 약학 제제로서, 900 ㎖의 물에서 50∼90 RPM으로 U.S.P. 패들(Paddle)법을 이용하여 측정한 경우 제제의 시험관내 용해율이 30분 후 방출된 고 순도 토르세마이드 변형체 II의80 중량% 이상인 안정한 약학 제제.
  14. 제13항에 있어서, 시험관내 용해율이 경시적으로 거의 변하지 않는 것인 안정한 약학 제제.
  15. 제14항에 있어서, 시험관내 용해율이 3개월 이상 동안 거의 변하지 않는 것인 안정한 약학 제제.
  16. 제1항의 약학 제제의 치료학적 유효량을 부종 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 부종의 치료 방법.
  17. 제16항의 약학 제제의 치료학적 유효량을 부종 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 부종의 치료 방법.
KR10-2003-7010953A 2001-02-21 2001-02-21 토르세마이드 변형체 ⅱ를 포함하는 안정한 약학 제제 KR20030077638A (ko)

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