KR20190115948A - 다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
다파글리플로진 l-프롤린을 포함하는 당뇨병 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물Info
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Abstract
본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린의 우수한 용출률을 나타내고, 용출 편차가 감소되며 장기보관시 유연물질의 생성이 억제될 뿐만 아니라 흐름성 및 타정성이 개선되어 저렴한 비용으로 대량생산 가능한 장점을 제공한다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 생체 흡수율 및 품질이 우수한 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 유효성분의 개선된 용출 특성을 나타내며 보관안정성이 뛰어나고 제조가 용이한 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 다파글리플로진 L-프롤린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
전 세계적으로 당뇨병은 성인 사망의 중요한 원인의 하나가 되고 있고, 비만 인구의 증가에 따라 당뇨환자의 수도 급격하게 늘어나고 있으며, 이는 과도한 글루코스 생성 및 말초 인슐린 저항성으로 인한 과혈당증을 특징으로 한다. 혈장 글루코스는 통상적으로 신장 사구체에서 여과되고, 근위 세관에서 능동적으로 재흡수된다. SGLT-2(Sodium-Glucose linked transporter 2)는 이 부위에서 글루코스의 재흡수에 관여하는 주요 수송자로 판단된다.
따라서 당뇨병 환자에서 SGLT-2의 선택적 억제는 유의한 위장 부작용 없이 소변 중의 글루코스 배출을 증대시켜서 인슐린 민감성을 개선시키고 당뇨병 합병증의 발병을 지연시킴으로써 혈장 글루코스를 정상화시킬 수 있다. 이에, SGLT-2 억제제는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 주목 받고 있다.
또한, 당뇨병은 만성질환으로 그 병태가 복잡하기 때문에, 병의 증상이 다종의 합병증을 동반하면서 진행되는 경우가 많다. 따라서 개별 환자의 증상에 가장 적합한 약제를 선택할 필요가 있다. 당뇨병 치료제의 종류로는 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor), 비구아니드 약물(Biguanide), 인슐린 분비 촉진제(insulin secretagogue), 인슐린 감작제(insulin sensitizer), 카나비노이드 수용체-1 길항제(cannabinoid receptor 1 antagonist), DPP-IV 억제제(DPP-IV inhibitor), SGLT-2 억제제 등이 있다.
SGLT-2 억제제 중 하나인 다파글리플로진(Dapagliflozin, (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-클로로-3-(4-에톡시벤질)페닐]-6-(히드록시메틸)테트라히드로-2H-피란-3,4,5-트리올)은 하기 화학식 1의 화합물로서, 미국특허 제6,515,117호에 개시되어 있다.
[화학식 1]
또한, 대한민국 등록특허 제1493102호에는 (S)-프로필렌 글리콜(PG), (R)-PG, 에탄올, 에틸렌 글리콜(EG), 1:2 L-프롤린, 1:1 L-프롤린, 1:1 L-프롤린 반수화물, 및 1:1 L-페닐알라닌을 포함하는 다파글리플로진의 결정 구조물들이 개시되어 있다.
이 중, 다파글리플로진 L-프롤린의 경우 그 효능은 우수하지만 약제학적 제제의 제조시 낮은 용출률, 용출 편차, 보관안정성 등의 문제가 발생한다. 특히 다파글리플로진의 생체내 이용률을 높이기 위해서는 상기 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제의 용출 특성을 개선할 필요가 있으나, 아직까지 만족할 만한 약제학적 제제의 개발은 이루어지지 않고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 개선된 용출 특성, 보관안정성, 제조 및 대량생산의 용이성 등 우수한 제제학적 특성을 갖는 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제를 개발하기 위하여, 적합한 희석제의 종류, 함량 및 입도분포를 발견함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명자들은 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 포함하는 우수한 제제학적 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다. 구체적으로, 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에서, 수불용성 희석제 또는 수용성 희석제만을 포함하는 경우 타정장애 현상이 발생하고 우수한 용출률을 얻을 수 없는 것을 발견하여, 이를 해결하고자 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 모두 포함하는 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
따라서, 본 발명은 용출 특성, 보관안정성 및 제조의 용이성이 개선된 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
이와 같이 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 혼합하여 사용하면, 이를 단독으로 사용하는 것에 비하여 정제의 제조시 타정성이 우수하고 유효성분의 용출경향을 용이하게 조절가능한 장점이 있다.
구체적으로, 본 발명은 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 포함하고, 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 중량비가 0.5:1 내지 4:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게, 상기 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 중량비는 1:1 내지 3:1일 수 있다.
상기 수불용성 희석제는 미결정셀룰로오스일 수 있고, 상기 수용성 희석제는 락토오스 하이드레이트일 수 있다.
이때 상기 미결정셀룰로오스는 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 100 ㎛ 이하인 것이 바람직하며, 80 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다. 상기 입도를 갖는 미결정셀룰로오스를 사용한 경우 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률 및 용출편차를 개선시킬 수 있다.
또한, 상기 약제학적 조성물은 경구투여 형태로 제형화 될 수 있으며, 상기 경구투여 형태는 정제일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험시, 15분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 85% 이상일 수 있으며, 바람직하게는 10분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 85% 이상일 수 있다. 또한, 30분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 90% 이상일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험시, 다파글리플로진 L-프롤린의 용출편차가 10% 미만일 수 있다.
또한 본 발명은, 다파글리플로진 L-프롤린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 혼합하여 건식과립을 제조하는 단계; 상기 건식과립을 하나 이상의 첨가제와 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및 상기 최종 과립을 타정하는 단계를 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법을 제공한다.
이때, 상기 수불용성 희석제는 미결정셀룰로오스일 수 있고, 상기 수용성 희석제는 락토오스 하이드레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린의 우수한 용출률을 나타내고, 용출 편차가 감소되며 장기보관시 유연물질의 생성이 억제될 뿐만 아니라 흐름성 및 타정성 등의 제제학적 특성이 개선되어, 저렴한 비용으로 대량생산 가능한 이점이 있다.
따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 생체 흡수율 및 품질이 우수한 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료제로 활용될 수 있다.
도 1은 희석제의 종류 및 함량 변화에 따른 다파글리플로진 L-플로린의 용출률을 나타낸 그래프이다.
당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료를 위한 SGLT-2 억제제인 다파글리플로진 L-프롤린의 경우, 그 효능은 우수하지만 약제학적 제제의 제조 과정에서 용출 특성, 보관안정성 개선 등의 해결해야 할 문제점을 가진다.
본 발명자의 연구에 따르면 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 1:1 내지 3:1의 중량비로 포함하는 경우, 놀랍게도 다파글리플로진 L-프롤린이 우수한 용출패턴을 나타내는 동시에 용출 편차가 감소될 뿐만 아니라, 유연물질의 생성량이 현저히 감소하고 흐름성 및 타정성 등의 제제학적 특성이 개선되는 것을 발견하였다.
본 발명에서 사용가능한 다파글리플로진 L-프롤린은 하기 화학식 2의 결정질 복합체일 수 있다.
[화학식 2]
(상기 화학식 2에서, x는 1 또는 2이고, y는 0 내지 1이다)
바람직하게, 본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린은 1:2 결정질 복합체일 수 있다.
상기 수불용성 희석제는 미결정셀룰로오스일 수 있고, 상기 수용성 희석제는 락토오스 하이드레이트일 수 있다.
이때 상기 미결정셀룰로오스는 입도 누적분포에서 최대 입도에 대해 90%에 해당하는 입도(d90)가 100 ㎛ 이하인 것이 바람직하며, 80 ㎛ 이하인 것이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 입도 분포의 지표인 “d90”은 당업계에서 일반적으로 이용되는 것과 같은 의미이며, 입도 누적분포에서 전체 입자의 90%에 해당하는 입도를 의미한다. 예를 들어, d90이 100 ㎛인 것은 전체 입자의 90%가 100 ㎛ 이하인 것을 나타낸다. 상기 입도는 Mastersizer (Malvern Instruments), HELOS Particle Size Analysis (Sympatec) 등을 이용해 측정될 수 있으나, 본 발명은 이러한 입도 측정 기기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 다파글리플로진 L-프롤린을 유효성분으로 함유하고, 통상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 활택제 등을 추가로 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를 들면 정제, 캅셀제, 비드, 비들렛, 과립, 환제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화될 수 있다.
이 밖에도, 본 발명의 약제학적 제제는 필요에 따라 pH 조절제, 현탁화제, 보존제, 착향제, 착색제, 감미제, 흡착제 등을 추가로 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 함량은 본 발명에서 특별히 제한되지 않고 필요에 따라 적절히 조절될 수 있다.
본 발명의 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 약제학적 제제가 정제일 경우, 상기 정제는 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험시 15분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 85% 이상일 수 있으며, 바람직하게 10분 이내에 용출률이 85% 이상일 수 있다. 또한 30분 이내에 용출률이 90% 이상일 수 있다.
이때, 상기 대한약전 용출시험 항목의 제2법은 패들법(Paddle)을 의미하며, pH 4.5 시험액으로는 초산염(Sodium Acetate) 용액을 사용할 수 있다.
본 발명의 정제는 다파글리플로진 L-프롤린 및 희석제 등을 혼합하여 1차 건식과립을 제조하는 단계; 상기 1차 건식과립 및 붕해제 등을 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및 상기 최종 과립을 정제로 타정하는 단계를 포함하는 제조방법에 의하여 제조될 수 있다. 이와 같은 제조방법에 의하여 정제를 제조할 경우, 타정의 효율성을 증가시켜, 일정한 정제 경도를 확보할 수 있고, 캡핑 및 라미네이팅과 같은 불량을 방지하여 생산성 개선의 효과를 확보할 수 있어 바람직하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다.
실시예
[실시예 1 내지 3]
다파글리플로진 L-프롤린 정제의 제조
하기 표 1의 조성으로 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 실시예 1 내지 3의 정제를 제조하였다.
다파글리플로진 L-프롤린을 락토오스 하이드레이트, 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 및 스테아르산 마그네슘과 함께 혼합한 뒤, 롤러컴팩터(TF-1-A60, Freund vector, 미국)를 이용하여 컴팩팅 후 20 메쉬 체로 체과하여 1차 건식과립을 제조하였다.
제조된 1차 과립에 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)로 타정하여, 다파글리플로진 L-프롤린 15.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)을 함유하는 정제를 제조하였다.
| 구성 성분 | 함량 (mg/T) | |||
| 실시예1 | 실시예2 | 실시예3 | ||
| 1차 건식 과립 |
다파글리플로진 L-프롤린 | 15.6 | 15.6 | 15.6 |
| 미결정셀룰로오스 (Av PH101) | 94.8 | 119.9 | 134.9 | |
| 락토오스 하이드레이트 | 85.0 | 59.9 | 44.9 | |
| 저점도 히드록시프로필셀룰로오스 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | |
| 스테아르산 마그네슘 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | |
| 최종 과립 | 크로스포비돈 | 4.6 | 4.6 | 4.6 |
| 스테아르산 마그네슘 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | |
| 미결정셀룰로오스 : 락토오스 하이드레이트의 중량비 | 1.1 : 1 | 2 : 1 | 3 : 1 | |
| 총 중량 | 210.6 | 210.6 | 210.6 | |
[비교예 1 내지 6]
다파글리플로진 L-프롤린 정제의 제조
하기 표 2의 조성으로 다파글리플로진 L-프롤린을 포함하는 비교예 1 내지 6의 정제를 제조하였다.
다파글리플로진 L-프롤린을 표 2에 나타낸 바와 같이 각각의 부형제들과 함께 혼합한 뒤, 롤러컴팩터(TF-1-A60, Freund vector, 미국)를 이용하여 컴팩팅 후 20 메쉬 체로 체과하여 1차 건식과립을 제조하였다.
제조된 1차 과립에 크로스포비돈 및 스테아르산 마그네슘을 가하고 혼합하여 최종 과립을 제조하였다.
상기 최종 과립을 로타리 타정기(GRC-18, 세종기계, 한국)로 타정하여, 다파글리플로진 L-프롤린 15.6 mg(다파글리플로진으로서 10 mg)을 함유하는 정제를 제조하였다.
| 구성 성분 | 함량 (mg/T) | ||||||
| 비교예1 | 비교예2 | 비교예3 | 비교예4 | 비교예5 | 비교예6 | ||
| 건식 과립 |
다파글리플로진 L-프롤린 |
15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 | 15.6 |
| 미결정셀룰로오스 (Av PH101) | - | 59.9 | 143.8 | - | - | - | |
| 미결정셀룰로오스 (Vivapur) | - | - | - | - | - | 94.8 | |
| D-만니톨 | - | - | - | 94.8 | - | - | |
| 옥수수 전분 | - | - | - | - | 94.8 | - | |
| 락토오스 하이드레이트 |
179.8 | 119.9 | 36.0 | 85.0 | 85.0 | 85.0 | |
| 저점도 히드록시프로필 셀룰로오스 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | 7.0 | |
| 스테아르산 마그네슘 |
1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | |
| 최종 과립 | 크로스포비돈 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 | 4.6 |
| 스테아르산 마그네슘 |
1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | 1.8 | |
| 총 중량 | 210.6 | 210.6 | 210.6 | 210.6 | 210.6 | 210.6 | |
[시험예 1]
용출률 평가
대한약전(KP) 용출시험(Dissolution test) 항목의 제2법 (Paddle법)에 따라 pH 4.5 초산염 용액 900 ml를 이용하여 용출 온도 37℃, 회전수 50 rpm 으로 상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 6의 정제에 대한 용출시험을 실시하였다.
시험 시작 후 0, 5, 10, 15 및 30 분에 용출시험액 샘플을 채취하여 아래와 같은 조건으로 액체 크로마토그래피를 실시하고, 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률 및 용출편차를 계산하여 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
<액체 크로마토그래피 조건>
- 컬럼: 안지름 약 4.6 mm, 길이 15 cm인 스테인레스관에 입경 4.2 ㎛의 액체크로마토그래피용 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 컬럼
- 컬럼 온도: 25℃
- 시료 주입량: 10 μL
- 이동상: pH 7.2 인산염 /아세토니트릴 = 60/40 (v/v)
- 유속: 1.0 mL/분
- 검출기: 자외부 흡광 광도계 (측정파장 240 nm)
| 용출률 (%) | |||||
| 용출시간 (분) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 |
| 실시예 1 | 0.0 | 83.2 | 91.2 | 92.3 | 96.3 |
| 실시예 2 | 0.0 | 81.6 | 90.3 | 91.3 | 92.8 |
| 실시예 3 | 0.0 | 80.6 | 88.8 | 89.9 | 91.5 |
| 비교예 1 | 0.0 | 75.6 | 85.3 | 89.9 | 94.3 |
| 비교예 2 | 0.0 | 68.2 | 80.8 | 85.3 | 92.3 |
| 비교예 3 | 0.0 | 58.2 | 72.3 | 79.8 | 83.3 |
| 비교예 4 | 0.0 | 80.6 | 85.6 | 90.2 | 94.2 |
| 비교예 5 | 0.0 | 80.9 | 90.2 | 91.2 | 92.8 |
| 비교예 6 | 0.0 | 81.2 | 86.8 | 89.2 | 90.1 |
| 용출 편차 (%) | |||||
| 용출시간 (분) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 |
| 실시예 1 | 0.0 | 5.3 | 2.6 | 1.8 | 0.5 |
| 실시예 2 | 0.0 | 5.3 | 4.3 | 2.0 | 1.8 |
| 실시예 3 | 0.0 | 6.8 | 4.5 | 3.2 | 2.9 |
| 비교예 1 | 0.0 | 8.8 | 6.8 | 5.5 | 2.2 |
| 비교예 2 | 0.0 | 6.3 | 4.0 | 3.8 | 1.8 |
| 비교예 3 | 0.0 | 12.3 | 9.7 | 8.6 | 8.3 |
| 비교예 4 | 0.0 | 8.8 | 6.8 | 5.5 | 2.2 |
| 비교예 5 | 0.0 | 4.3 | 4.2 | 3.2 | 2.0 |
| 비교예 6 | 0.0 | 16.6 | 12.2 | 11.2 | 10.8 |
실험결과, 표 3에 나타낸 바와 같이 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 1.1:1 내지 3:1의 중량비로 포함하는 실시예 1 내지 3의 정제는 10분내 용출률이 88% 이상으로 모두 우수한 용출 수준을 나타내는 것을 확인하였다.
또한, 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 0.5:1의 중량비로 포함하는 비교예 1의 정제는 10분내 용출률이 80.8%로, 실시예 1 내지 3의 정제에 비하여 용출률이 낮은 것을 확인하였다.
표 4에 나타낸 바와 같이, 미결정셀룰로오스를 포함하지 않고 락토오스 하이드레이트만을 포함하는 비교예 1및 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 4:1의 중량비로 포함하는 비교예 4의 정제는 실시예 1 내지 3의 정제와 비교하여, 용출시간 5 내지 15분에서 용출 편차가 큰 것으로 나타났으며, 특히 비교예 3의 정제는 용출시에 용출구 내에 부형제가 쌓이는 coning현상이 확인되었다.
결국, 수불용성인 미결정셀룰로오스와 수용성인 락토오스 하이드레이트를 동시에 포함하는 정제에서 우수한 용출패턴을 나타내었으며, 특히 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 중량비가 1:1 내지 3:1의 범위일 때 우수한 용출패턴을 나타내는 것을 알 수 있다.
또한, 미결정셀룰로오스(Vivapur) 및 락토오스 하이드레이트를 1.1:1의 중량비로 포함하는 비교예 6의 정제는, 미결정셀룰로오스(Av PH101) 및 락토오스 하이드레이트를 동일 중량비로 포함하는 실시예 1의 정제에 비하여 용출 편차가 월등히 큰 것으로 확인되었다. 여기서, 미결정셀룰로오스(Vivapur)의 d90은 250 ㎛ 미만인 반면, 미결정셀룰로오스(Av PH101)의 d90은 80 ㎛ 미만이다.
결국, 동일한 중량비의 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 사용하는 경우에도, 미결정셀룰로오스의 입도(d90)이 작은 경우 더 우수한 용출특성을 나타내는 것을 알 수 있다.
[시험예 2]
유연물질 생성량 비교 평가
상기 실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 정제의 안정성을 평가하기 위하여, 아래의 시험 조건으로 다파글리플로진 L-프롤린의 유연물질 생성량을 확인하였다.
<시험 조건>
보관 조건: 40℃, 상대습도 75%, HDPE bottle
시험 시점: 초기, 2주, 4주, 8주
분석 대상: 다파글리플로진 L-프롤린의 총 유연물질 생성량
<다파글리플로진 L-프롤린 유연물질 분석 조건>
컬럼: 안지름 약 4.6 ㎜, 길이 약 15 ㎝인 스테인레스관에 입경 5 ㎛의 액체크로마토그래피용 컬럼
이동상: A → 인산완충용액, B → 아세토니트릴
| 시간 (분) | 이동상 A | 이동상 B |
| 5 | 70 | 30 |
| 30 | 40 | 60 |
| 40 | 30 | 70 |
| 60 | 30 | 70 |
| 61 | 70 | 30 |
| 75 | 70 | 30 |
검출기: 자외부 흡광광도계(측정 파장 220 ㎚)
유속: 0.8 ㎖/분
컬럼 온도: 30℃
실시예 1 내지 3, 및 비교예 1 내지 6 정제에 대한 유연물질 생성량 측정결과를 하기 표 6에 나타내었다.
| 시료 | 초기 | 가혹 2주 | 가혹 4주 | 가혹 8주 |
| 실시예 1 | < LOQ | < LOQ | 0.06 | 0.09 |
| 실시예 2 | < LOQ | < LOQ | 0.06 | 0.10 |
| 실시예 3 | < LOQ | < LOQ | 0.05 | 0.09 |
| 비교예 1 | < LOQ | 0.15 | 0.28 | 0.59 |
| 비교예 2 | < LOQ | < LOQ | < LOQ | 0.07 |
| 비교예 3 | < LOQ | < LOQ | 0.08 | 0.13 |
| 비교예 4 | < LOQ | 0.35 | 0.55 | 1.23 |
| 비교예 5 | < LOQ | 0.40 | 0.58 | 1.08 |
| 비교예 6 | < LOQ | < LOQ | 0.07 | 0.10 |
표 6 에 나타난 바와 같이, 희석제로 미결정 셀룰로오스를 사용한 실시예 1 내지 3, 비교예 2, 3 및 6의 정제와 희석제로 미결정셀룰로오스를 사용하지 않은 정제를 비교한 결과, 희석제로 미결정 셀룰로오스를 사용한 정제에서 유연물질의 양이 현저하게 감소하여, 우수한 안정성을 갖는 것을 확인하였다.
[시험예 3]
물성 비교 평가
실시예 및 비교예에서 제조한 정제에 대하여 흐름성 및 타정성을 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
| 시료 | hausner ratio* | Flow character** | 타정성*** |
| 실시예 1 | 1.24 | Fair | O |
| 실시예 2 | 1.20 | Fair | O |
| 실시예 3 | 1.19 | Fair | O |
| 비교예 1 | 1.40 | Poor | X (Capping) |
| 비교예 2 | 1.23 | Fair | Δ (Capping) |
| 비교예 3 | 1.37 | Poor | Δ (질량 편차 큼) |
| 비교예 4 | 1.38 | poor | X (질량 편차 큼) |
| 비교예 5 | 1.36 | poor | X (질량 편차 큼) |
| 비교예 6 | 1.15 | Good/free flow | O |
* hausner ratio는 부피밀도(bulk density)에 대한 탭밀도(tapped density)의 비로 나타냄.
** 흐름성은 hausner ratio 값이 1.12-1.18이면 “좋음(Good)”, 1.19-1.25이면 “양호(Fair)”, 1.35-1.45이면 “미흡(Poor)”으로 평가함.
*** 타정성 O : 좋음, Δ : 보통, X : 나쁨을 의미함
표 7에 나타난 바와 같이, 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 0.5:1 내지 3:1의 중량비로 포함하는 실시예 1 내지 3, 비교예 2 및 6의 정제는 우수한 흐름성을 나타내었다.
그러나 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 4:1의 중량비로 포함하는 비교예 3의 정제와, 미결정셀룰로오스를 포함하지 않는 비교예 1, 4 및 5의 정제는 흐름성이 나쁜 것으로 확인되었다.
또한 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 1.1:1 내지 3:1의 중량비로 포함하는 실시예 1 내지 3, 및 비교예 6의 정제는 타정 문제를 나타내지 않았다.
반면 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 0.5:1 또는 4:1의 중량비로 포함하는 비교예 2 및 3의 정제와, 미결정셀룰로오스를 포함하지 않는 비교예 1, 4 및 5의 정제는 질령편차가 크거나 capping 현상이 발생하는 것으로 확인되었다.
미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트를 동시에 포함하는 정제가 용출률, 안정성, 정제의 물성에 있어서, 모두 우수한 특성을 나타내고, 특히 미결정셀룰로오스 및 락토오스 하이드레이트의 중량비가 1:1 내지 1:3인 정제에서 가장 우수한 제제학적 특성을 나타내는 것을 알 수 있다.
Claims (9)
- 다파글리플로진 L-프롤린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 포함하고, 상기 수불용성 희석제와 수용성 희석제의 중량비가 1:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 수불용성 희석제는 미결정셀룰로오스이고, 상기 수용성 희석제는 락토오스 하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
- 제1항에 따른 조성물이 경구투여 형태로 제형화되는 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제3항에 있어서, 상기 경구투여 형태가 정제인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제4항에 있어서, 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 10분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 85% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제4항에 있어서, 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 30분 이내에 다파글리플로진 L-프롤린의 용출률이 90% 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 제4항에 있어서, 대한약전 용출시험 항목의 제2법에 따라 pH 4.5 시험액에서 용출시험 시, 다파글리플로진 L-프롤린의 용출편차가 10% 미만인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제.
- 다파글리플로진 L-프롤린 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수불용성 희석제 및 수용성 희석제를 혼합하여 건식과립을 제조하는 단계;
상기 건식과립을 하나 이상의 첨가제와 혼합하여 최종 과립을 제조하는 단계; 및
상기 최종 과립을 타정하는 단계
를 포함하는 약제학적 제제의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 수불용성 희석제는 미결정셀룰로오스이고, 상기 수용성 희석제는 락토오스 하이드레이트인 것을 특징으로 하는 약제학적 제제의 제조 방법.
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| KR20190115948A true KR20190115948A (ko) | 2019-10-14 |
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| KR101493102B1 (ko) | 2006-06-28 | 2015-02-16 | 아스트라제네카 아베 | 당뇨병 치료를 위한 ｓｇｌｔ2 억제제로서의, (1ｓ)-1,5-안히드로-1-ｃ-(3-((페닐)메틸)페닐)-ｄ-글루시톨 유도체와 아미노산의 결정질 용매화물 및 복합체 |
-
2018
- 2018-04-04 KR KR1020180039254A patent/KR20190115948A/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 미국특허 제6,515,117 호 (C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method) 및 |
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