CN112843001B - 一种氨氯地平制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氨氯地平制剂及其制备方法，属于药物制剂领域。所述氨氯地平制剂，包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入，所述氨氯地平制剂的以湿法制粒进行制备。所述氨氯地平制剂还可进一步包含矫味剂、色素或/和崩解剂。本发明所制备的氨氯地平制剂具有稳定性好，颗粒剂倒袋含量合格，口感好的优点，克服了必须低温保存的缺点。

Description

一种氨氯地平制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种氨氯地平制剂及其制备方法。
背景技术
氨氯地平(amlodipine)是第三代长效二氢吡啶(DHP)类钙拮抗剂，具有充分持久的血管扩张作用，且不会引起心律过快，用于治疗各种类型高血压(单独或与其他药物合并使用)和心绞痛。
氨氯地平含有二氢吡啶结构，其具有还原性，易被氧化，产生氧化杂质。
专利申请US20180098978A1中公开的实验数据表明氨氯地平混悬剂在25℃保存26周后，稳定性相对最好的处方的总杂从0天的0.08％增长到0.95％；5℃低温保存26周后，杂质也显著增加，总杂从0天的0.08％增长到了0.28％。按欧洲药典规定，氨氯地平制剂总杂限度为0.8％。因此，目前FDA批准上市的AZURITY公司的混悬剂必须低温保存(其说明书也写明应2-8℃保存)，而这对于上学儿童来说，尤其是寄宿制学生来说，保存成了很大的问题。因此，开发一种室温稳定性好，口感好的氨氯地平儿童剂型如颗粒剂或混悬剂是非常必要的。
此外，氨氯地平及其盐还含有伯氨基，易与还原糖类物质(羰基类)发生美拉德反应，产生加合物杂质。儿童剂型为了保证较好口感，需要使用口感好、溶解性好的辅料，这类辅料多为糖类和糖醇类辅料，而这些辅料多为还原糖辅料或含有还原糖杂质的辅料，对稳定性影响较大。
在制备氨氯地平或其药学上可接受的盐的儿童剂型(干混悬剂，颗粒剂)的过程中发现即使使用无羰基结构和无氧化性质的辅料，采用最简单工艺(直混)和最简单的制剂组合物(如包含氨氯地平、甘露醇、甜味剂和香精)，制剂的杂质稳定性都很差，加速6个月的USP杂质A(美国药典的Amlodipine Besylate Tablets个论中的Amlodipine relatedcompound A，一种氧化杂质)、加合物杂质(如美国药典的Amlodipine Besylate Tablets个论中的Amlodipine lactose adduct(氨氯地平乳糖加合物)、Amlodipine glucose adduct(氨氯地平葡萄糖加合物)或Amlodipine galactose adduct(氨氯地平半乳糖加合物))，以及总杂含量较高。虽然辅料不含羰基结构，不具有氧化性，但辅料中的微量的氧化杂质和含羰基结构的杂质也会影响制剂稳定性。同时，氨氯地平或其药学上可接受的盐的儿童剂型因为用于儿童，杂质需从严控制。
稳定性是制剂产品质量的重要指标之一，有效降低或避免杂质的产生和增加，提高制剂产品的稳定性，是保证和提升制剂产品质量的重要要求之一，也是本领域技术人员急需解决的问题。
另外，氨氯地平规格小，仅2.5mg、5mg或10mg规格，采用直混工艺制备的颗粒剂和混悬剂，原料药易吸附在包材上而导致倒袋含量损失，导致服用的规格偏低。
因此，研发一种常温下制剂稳定性好、倒袋含量合格且口感好的氨氯地平制剂和制备方法非常有必要。
发明内容
发明概述
本发明的目的是提供一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂中填充剂包括可溶性非还原性糖，粘合剂包括淀粉，且以淀粉浆形式加入，所述制剂采用湿法制粒进行制备。一方面，本发明提供的制剂使得氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决了氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低了室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另一方面，本发明提供的制剂或方法所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
进一步的，本发明所述氨氯地平制剂中填充剂的重量少于200倍氨氯地平的重量，氨氯地平在制剂中的重量百分比小于或等于5.00wt％，淀粉在制剂中的重量百分比大于0.2wt％，使得氨氯地平制剂的杂质稳定性显著变好；另外，淀粉作为粘合剂在制剂中的重量百分比大于0.2wt％，还能解决倒袋含量损失的问题。
更进一步的，在需要进行矫味的氨氯地平制剂中，本发明通过采用三氯蔗糖作为甜味剂，橙子香精或草莓香精作为香精而进行矫味，采用此方案的氨氯地平制剂既能够较好地矫味，又具有优良的稳定性，解决了加入矫味剂后氨氯地平制剂稳定性差的问题。
发明详述
一方面，本发明提供了一种氨氯地平制剂。
一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入。采用可溶性非还原性糖和以淀粉浆形式加入淀粉，可使氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长。另外用此方式所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
所述氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量或重量以氨氯地平计。
所述氨氯地平与所述填充剂的重量比可以为1:10-1:200，采用此重量比范围的氨氯地平制剂的杂质稳定性好(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:20-1:180。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:30-1:150。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:20-1:150。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:50-1:100。在一些优选的实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:100-1:120，采用此重量比范围的氨氯地平制剂有较优的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。在一些更优选的实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:116-1:117，采用此重量比范围的氨氯地平制剂有更优的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。
以淀粉浆的总重量计，所述淀粉浆中的淀粉的含量可以为2.00wt％-10.00wt％。在一些实施例中，以淀粉浆的总重量计，所述淀粉浆中的淀粉的含量为2.00wt％-4.00wt％。在一些实施例中，以淀粉浆的总重量计，所述淀粉浆中的淀粉的含量为6.00wt％-8.00wt％。在一些实施例中，以淀粉浆的总重量计，所述淀粉浆中的淀粉的含量为4.00wt％-7.00wt％。
所述淀粉浆的溶剂为水。
所述药学上可接受的盐包括苯磺酸盐或苯甲酸盐。
以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量可以为≤5.00wt％；制剂中氨氯地平采用此含量范围可提高氨氯地平制剂的杂质稳定性。在一些实施例中，以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量为0.50wt％-5.00wt％。在一些实施例中，所述氨氯地平的含量为0.60wt％-4.00wt％。在一些实施例中，所述氨氯地平的含量为0.60wt％-3.00wt％。在一些实施例中，所述氨氯地平的含量为1.00wt％-4.00wt％。在一些实施例中，所述氨氯地平的含量为2.00wt％-3.00wt％。在一些优选的实施例中，所述氨氯地平的含量为0.70wt％-0.90wt％，采用此含量范围的氨氯地平制剂的杂质稳定性好(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。在一些更优选的实施例中，所述氨氯地平的含量为0.84wt％，采用此含量范围的氨氯地平制剂有更优的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。
所述氨氯地平制剂采用湿法制粒进行制备；采用湿法制粒制备的氨氯地平制剂，一方面解决了颗粒剂倒袋含量损失的问题，另一方面，在加入淀粉浆的条件下湿法制粒，出乎意料地能提高氨氯地平制剂的杂质稳定性，与公知常识所教导的湿法制粒会使杂质稳定性变差不同。
所述氨氯地平制剂还可以包括矫味剂。
所述矫味剂可以包括甜味剂和/或香精。
所述甜味剂可以包括或为三氯蔗糖。
所述香精可以包括或为橙子香精或草莓香精。
在一些实施例中，所述矫味剂为甜味剂和香精；所述甜味剂为三氯蔗糖；所述香精为橙子香精或草莓香精；采用此方案的氨氯地平制剂具有优良的稳定性，解决了加入矫味剂后氨氯地平制剂稳定性差的问题。
所述可溶性非还原性糖可以包括选自甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中至少一种；采用可溶性非还原性糖可提高氨氯地平制剂的杂质稳定性，包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性。在一些优选的实施例中，所述可溶性非还原性糖为甘露醇；采用甘露醇所制备的氨氯地平制剂的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)更好。
所述甘露醇可以为甘露醇P160c，相比其他填充剂和其他型号的甘露醇，采用此型号的甘露醇所制备的氨氯地平制剂的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)更好。
所述淀粉可以包括选自玉米淀粉、预胶化淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉、小麦淀粉中的至少一种。在一些优选的实施例中，所述淀粉为玉米淀粉；采用玉米淀粉，可提高氨氯地平制剂的杂质稳定性。
以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量可以为0.20wt％-3.00wt％，所述淀粉的含量在此范围内的氨氯地平制剂的杂质稳定性会显著变好，而且氨氯地平颗粒剂的倒袋含量准确。在一些优选的实施例中，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-2.00wt％。在一些优选的实施例中，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.58wt％。在一些更优选的实施例中，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.87wt％。
所述氨氯地平制剂可以为颗粒剂或混悬剂。
所述氨氯地平制剂还可以包含色素。
所述氨氯地平制剂还可以包含崩解剂。
所述氨氯地平制剂还可以包含色素和崩解剂。
所述色素可以为日落黄、诱惑红、柠檬黄中的至少一种。
所述崩解剂可以为玉米淀粉。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:10-1:200；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:20-1:180；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:30-1:150；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:20-1:150；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:50-1:100；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:100-1:120；或者所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:116-1:117；所述氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，能够解决氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另外，所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，能够解决倒袋含量损失的问题。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入；以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量为0.50wt％-5.00wt％；或者所述氨氯地平的含量为0.60wt％-4.00wt％；或者所述氨氯地平的含量为0.60wt％-3.00wt％；或者所述氨氯地平的含量为1.00wt％-4.00wt％；或者所述氨氯地平的含量为2.00wt％-3.00wt％；或者所述氨氯地平的含量为0.70wt％-0.90wt％；或者所述氨氯地平的含量为0.84wt％；所述氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决了氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低了室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另外，所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入，所述氨氯地平制剂采用湿法制粒进行制备；所述氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决了氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低了室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另外，所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入；以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-3.00wt％；或者所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-2.00wt％；或者所述淀粉浆中淀粉的含量为0.58wt％；或者所述淀粉浆中淀粉的含量为0.80wt％-1.00wt％；或者所述淀粉浆中淀粉的含量为0.87wt％；或者所述淀粉浆中淀粉的含量为0.90wt％；所述氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决了氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低了室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另外，所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入，所述氨氯地平制剂还包含色素、崩解剂或矫味剂中的至少一种；所述矫味剂包括甜味剂和香精；和/或所述甜味剂包括或为三氯蔗糖；和/或所述香精包括或为橙子香精或草莓香精；所述的氨氯地平制剂具有优良的稳定性，解决了加入矫味剂后氨氯地平制剂稳定性差的问题。
根据本发明的一些实施例，一种氨氯地平制剂，所述氨氯地平制剂包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入，所述氨氯地平制剂采用湿法制粒进行制备，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:50-1:100。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:100-1:120。在一些实施例中，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:116-1:117。在一些实施方式中，以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量为0.50wt％-5.00wt％；所述可溶性非还原性糖为甘露醇P160c；所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-3.00wt％；所述的氨氯地平制剂的稳定性有显著的提高，解决了氨氯地平制剂稳定性差的问题，降低了室温及高温条件下USP杂质A、加合物杂质以及总杂的增长；另外，所制备的颗粒不仅颗粒性好，而且含量均匀，解决了倒袋含量损失的问题。
另一方面，本发明还提供了一种制备氨氯地平制剂的方法，包括以下步骤：
(1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂、任选的色素和任选的崩解剂混合；
(2)加入淀粉浆进行湿法制粒，湿颗粒干燥后整粒，得干颗粒；
(3)将干颗粒、矫味剂混合均匀，得氨氯地平制剂。
发明人在研究过程中发现：
(1)乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精等还原性糖，易与伯氨基发生美拉德反应，产生加合物杂质。乳糖、麦芽糖、麦芽糖糊精等还原性糖在与氨氯地平制粒后，在40℃、相对湿度60％的条件下放置很容易发生美拉德反应，产生加合物杂质；此条件下放置6月后的加合物杂质很容易>0.5％，超过美国药典标准。
发明人还研究了用非还原糖(甘露醇、麦芽糖醇、蔗糖等)作填充剂，在不添加淀粉作为粘合剂，而采用纯化水、乙醇溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙二醇其中至少一种作为粘合剂的情况下进行制粒，结果得到的制剂稳定性都很差。因为制粒干燥过程引入了湿热，杂质更容易产生。另外非还原糖类物质如糖醇类和蔗糖，虽然自身不发生美拉德反应，但是产品中自身会含有少量的还原糖杂质，难以去除，而且非还原糖类物质在一定条件下可以水解产生还原性糖，即使其还原糖杂质<0.02％，与氨氯地平用上述粘合剂制粒干燥后，在制备后或常温放置过程中很容易产生加合物杂质，导致杂质超标。
但是，意外的发现当用非还原糖类物质(如甘露醇、麦芽糖醇和蔗糖等)作填充剂，淀粉做粘合剂进行湿法制粒，不仅颗粒性好，解决了倒袋含量损失问题，且非还原糖类物质、淀粉和湿法制粒起到了协同作用，能使制剂的稳定性很好。本发明中的淀粉一方面是作为粘合剂，以淀粉浆的形式加入，提高颗粒成型性，保障倒袋含量合格；另外一方面是作为稳定剂，提高制剂稳定性以及解决制备工艺所带来的稳定性差的问题。理论上，对于稳定性差的活性物质，特别是对湿热不稳定的物质，如果采用湿法制粒工艺制备制剂，稳定性将会变得更差，因为湿法制粒工艺过程引入了湿热；单纯采用湿法制粒对氨氯地平进行制粒，会使得所制备的颗粒稳定性差，但是将氨氯地平与非还原糖类物质进行混合，再用淀粉浆进行湿法制粒，反而能得到稳定的制剂，而且令人更意想不到的是，采用此方法所制备的氨氯地平制剂的稳定性比仅干加淀粉(淀粉以粉末形式与其他组分进行混合)处方稳定性好很多。
(2)氨氯地平与填充剂(如甘露醇、麦芽糖醇和蔗糖等)的重量比也影响制剂稳定性，当氨氯地平与填充剂的重量比不小于1:200时，制剂的稳定性会显著变好；且随着填充剂相比氨氯地平的相对加入量的减少，所制备的氨氯地平制剂稳定性越好。
(3)以氨氯地平制剂总重计，氨氯地平的在处方中的比例小于或等于5.0wt％时，稳定性显著变好。
(4)以氨氯地平制剂总重计，淀粉如玉米淀粉作为粘合剂的用量大于0.2wt％，既能解决直混工艺倒袋含量损失的问题，也能显著提高制剂稳定性。
(5)在加入矫味剂后，发明人发现常规矫味剂会对产品杂质的稳定性造成很大影响(见对比例20-22)，发明人经过大量筛选、搭配组合和考察稳定性，筛选出能与氨氯地平和处方中其他成分兼容的使氨氯地平制剂，包括颗粒剂或混悬剂，保持良好的杂质稳定性的矫味剂，即所述矫味剂包括甜味剂和香精；所述甜味剂包括或为三氯蔗糖；所述香精包括或为橙子香精或草莓香精；最终获得口感好，倒袋含量合格，稳定性好的产品，包括颗粒剂或混悬剂。
术语说明
本发明中，mg表示毫克，g表示克，％表示百分比，mm表示毫米，μm表示微米，N/A表示没有数据，pH表示酸碱度，min表示分钟，h表示小时，℃表示摄氏度，Φ表示直径，％表示百分比，RLD表示参比制剂，RSD表示相对标准偏差，HPLC表示高效液相色谱法。倒袋含量表示袋装制剂开封后倒出的物质中活性成分的实际测得质量与标示质量的比值百分率。
术语“重量百分比”或“以重量计的百分比”或“wt％”定义为制剂中单个组分的重量除以制剂所有组分的总重量然后乘以100。在某些情况下，若制剂具有外包衣，则总重量之中既可包括也可排除包衣重量。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。基于公开的数值，每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
本发明中，甘露醇P160c、甘露醇100SD和甘露醇200SD可购自罗盖特。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。在本说明书的描述中，参考术语“一些实施方式”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
具体实施方式
实施例1：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例2：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、日落黄过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例3：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、日落黄过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例4：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、日落黄过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例5：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例6：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例7：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、蔗糖过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例8：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、蔗糖过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例9：
处方比例：
/>
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、蔗糖过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例10：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、麦芽糖醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例11：
处方比例：
/>
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、麦芽糖醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例12：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、麦芽糖醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例13：甘露醇型号为200SD的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例14：甘露醇型号为100SD的处方
处方比例：
制备方法：同实施例13的制备方法
实施例15：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、玉米淀粉(a)过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉(b)用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例16：
处方比例：
/>
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例17：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例18-20：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、矫味剂混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例1：填充剂为甘露醇P160c的处方，直混工艺
处方比例：
组分 单位剂量(mg)
苯磺酸氨氯地平 6.93
甘露醇P160c 582.27
玉米淀粉 4.80
三氯蔗糖 3.00
橙子香精 3.00
总计 600.00
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、玉米淀粉、三氯蔗糖、橙子香精过40目筛，充分混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例2：填充剂为甘露醇P160c，且不添加淀粉的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160c过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例3：填充剂为甘露醇200SD，且不添加淀粉的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇200SD过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例4：填充剂为甘露醇100SD，且不添加淀粉的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇100SD过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例5：填充剂为蔗糖，且不添加淀粉的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、蔗糖过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例6：填充剂为麦芽糖醇，且不添加淀粉的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、麦芽糖醇过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例7：粘合剂为聚乙烯吡咯烷酮的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160C过40目筛，充分混合均匀；用5％聚乙烯吡咯烷酮溶液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例8：粘合剂为羟丙基纤维素的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160C过40目筛，充分混合均匀；用3％羟丙基纤维素溶液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例9：粘合剂为羧甲基纤维素钠的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160C、羧甲基纤维素钠过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例10：粘合剂为羟乙基纤维素的处方
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160C过40目筛，充分混合均匀；用2％羟乙基纤维素溶液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例11：填充剂为山梨醇的处方
处方比例：
/>
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、山梨醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例12：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160c过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例13：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、蔗糖过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例14：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、麦芽糖醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例15：甘露醇型号200SD处方，直混工艺
处方比例：
组分 单位剂量(mg)
苯磺酸氨氯地平 6.93
甘露醇200SD 587.07
玉米淀粉 4.80
三氯蔗糖 3.00
橙子香精 3.00
总计 600.00
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇、玉米淀粉、三氯蔗糖、橙子香精过40目筛，充分混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例16：填充剂为甘露醇P160c，干加淀粉纯化水制粒
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇P160c和玉米淀粉过40目筛，充分混合均匀；用纯化水进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例17：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖和橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
现象：制粒后，湿软材粘度大，湿整粒困难。
对比例18、19
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、阿斯巴甜或糖精钠、橙子香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
对比例20-22：
处方比例：
制备方法：按处方比例，将苯磺酸氨氯地平、甘露醇过40目筛，充分混合均匀；将玉米淀粉用85℃以上的水冲兑成6.0％玉米淀粉浆作为制粒液进行制粒，湿软材过20目筛进行湿整粒，得到的湿颗粒置于50℃±2℃烘箱中干燥；干燥结束后，过18目筛进行干整粒，得到干颗粒；将干颗粒、三氯蔗糖、柠檬香精或酸樱桃香精或薄荷香精混合均匀，分装于复合膜袋中得到5mg规格氨氯地平颗粒剂。
实施例21：稳定性对比
各实施例和对比例氨氯地平重量比例、玉米淀粉重量比例和填充剂与氨氯地平重量比总结如表1所示：
表1：各实施例中处方比例汇总
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备注：苯磺酸氨氯地平与氨氯地平的分子量分别为567.1和408.9,氨氯地平转换成苯磺酸氨氯地平的系数为1.387。
各实施例和对比例稳定性数据总结：
将各实施例和对比例样品包装在双铝袋复合膜中，考察各样品在高温和加速条件下的稳定性。高温条件：温度50℃±2℃，考察时间10天；加速条件：温度40℃±2℃，湿度75％±5％，考察时间6个月。
将多批样品高温和加速条件下10天的稳定性数据进行对比，发现采用湿法制粒工艺制备的样品的10天高温和加速稳定性有一定相关性，可以用10天高温稳定性数据预测加速6月的稳定性结果，特别是含甘露醇的处方，10天高温可以很好地预测加速6月稳定性。一般10天高温总杂超过0.35％的样品，加速6月的总杂将会超过药典规定的限度0.8％。
氨氯地平制剂主要容易产生USP杂质A；另外由于含有伯氨基，易与还原糖类物质发生美拉德反应产生加合物杂质。根据ICH(人用药品注册技术要求国际协调会议)指导原则，制定USP杂质A的限度为0.5％；根据美国药典，制定单个加合物杂质限度为0.5％；根据欧洲药典，制定总杂限度为0.8％。采用高效液相色谱法检测杂质。各实施例和对比例稳定性数据总结如表2所示。
表2：各实施例和对比例稳定性数据总结
/>
/>
结果分析：
(1)分析对比例稳定性数据可知，不管采用直混工艺还是湿法制粒工艺，即使填充剂为非还原糖物质(甘露醇、蔗糖、麦芽糖醇)，还是很容易产生加合物杂质，导致杂质超标。即使是同一厂家的甘露醇，不同型号甘露醇的稳定性也不一样。由对比例2-4稳定性数据可知，型号为P160c的甘露醇比型号为100SD和200SD的甘露醇更不容易产生加合物杂质，稳定性更好。
(2)对比对比例3和对比例15稳定性数据可知，相同的处方成分，采用直混工艺的样品稳定性是明显优于采用制粒工艺稳定性样品的。但对比实施例1和对比例1稳定性数据可知，相同处方，玉米淀粉作为粘合剂，以淀粉浆形式加入，用湿法制粒工艺获得的样品反而比直混样品稳定性好，意想不到的获得了稳定样品。对比实施例1、对比例2和对比例7-10稳定性数据可知，并非只要加入粘合剂制粒，就能获得稳定性好的样品，只有当淀粉作为粘合剂，采用湿法制粒才能获得稳定性好的样品。
(3)对比实施例1、5、6和对比例12，或对比实施例7、8、9和对比例13，或对比实施例10、11、12和对比例14稳定性数据可知，不是只要采用了非还原性糖物质作为填充剂，淀粉浆制粒，就能获得稳定性好的样品，活性成分氨氯地平与填充剂的重量比也显著的影响着稳定性，随着氨氯地平与填充剂的重量比值增大，样品稳定性越好,；当氨氯地平与填充剂比例不小于1:200时，稳定性显著变好。
(4)更进一步的，当以氨氯地平计的原料药与填充剂比例为约1:116-1:117，和/或以氨氯地平制剂总重量计，氨氯地平的含量为0.84wt％时，氨氯地平制剂有更优的杂质稳定性(包括USP杂质A、加合物杂质以及总杂的稳定性)。
(5)不加淀粉浆制粒稳定性差，当淀粉浆用量较少时成粒性差，用量较高制粒后软材粘性大，湿整粒困难，因此，以氨氯地平制剂的总重量计，淀粉在制剂中的含量为0.20wt％-3.00wt％，优选0.20wt％-2.00wt％。
实施例22：倒袋含量检测
倒袋含量检测方法：
取一袋颗粒剂或混悬剂，精密称定重量，选取双铝袋一边作为开口边，轻敲使颗粒尽量离开该开口边，沿粘合处剪开，经由玻璃漏斗倒出双铝袋内颗粒至200ml棕色量瓶中直至袋内无可移动性颗粒，再次精密称定双铝袋重量；用约100ml稀释液冲洗玻璃漏斗上残留颗粒至容量瓶内，振摇30min，稀释定容至刻度，摇匀，以滤膜(尼龙，孔径为0.45μm，直径为13mm，津腾)过滤，弃去初滤液2mL，取续滤液，用高效液相色谱法测量含量，每次平行测量6袋。
实施例13和对比例15的倒袋含量检测结果如表3所示：
表3.实施例13和对比例15的倒袋含量检测
结果分析：
(1)由表3的倒袋含量结果可知，采用湿法制粒工艺制备的样品倒袋含量合格，而采用直混工艺制备的样品，倒袋含量损失较严重，含量损失10％左右。
(2)氨氯地平或其药学上可接受的盐在处方中含量越高，即填充剂用量越少，单袋装量越少，装量越少灌装波动风险相对升高；氨氯地平或其药学上可接受的盐在处方中的含量低，即填充剂的含量增加，但填充剂含量增高到一定比例时，稳定性将变变差。因此，以氨氯地平制剂的总重量计，氨氯地平或其药学上可接受的盐在处方中的含量为0.50wt％-5.00wt％，优选0.60wt％-4.00wt％，优选0.60wt％-3.00wt％，更优选0.70wt％-0.90wt％，更优选0.84wt％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (20)

1.一种氨氯地平制剂，包含氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和粘合剂，其特征在于，所述填充剂包含可溶性非还原性糖，所述粘合剂包含淀粉，所述淀粉以淀粉浆形式加入；所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:100-1:120；所述氨氯地平制剂采用湿法制粒进行制备；所述可溶性非还原性糖为甘露醇P160c；以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量为0.70wt％-0.90wt％；所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-3.00wt％。
2.根据权利要求1所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述氨氯地平与所述填充剂的重量比为1:116-1:117。
3.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述氨氯地平的含量为0.84wt％。
4.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.20wt％-2.00wt％。
5.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.58wt％。
6.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.80wt％-1.00wt％。
7.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.87wt％。
8.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，以氨氯地平制剂的总重计，所述淀粉浆中淀粉的含量为0.90wt％。
9.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述制剂为颗粒剂或混悬剂。
10.根据权利要求1-2任一项所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述氨氯地平制剂还包含矫味剂。
11.根据权利要求10所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述氨氯地平制剂还包含色素。
12.根据权利要求10所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述氨氯地平制剂还包含崩解剂。
13.根据权利要求10所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述氨氯地平制剂还包含色素和崩解剂。
14.根据权利要求10所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述矫味剂包括甜味剂和香精。
15.根据权利要求14所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述甜味剂包括三氯蔗糖。
16.根据权利要求14所述的氨氯地平制剂，其特征在于，所述香精包括橙子香精或草莓香精。
17.一种制备权利要求10所述氨氯地平制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐和填充剂混合；
(2)加入淀粉浆进行湿法制粒，湿颗粒干燥后整粒，得干颗粒；
(3)将干颗粒、矫味剂混合均匀，得氨氯地平制剂。
18.一种制备权利要求11所述氨氯地平制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和色素混合；
(2)加入淀粉浆进行湿法制粒，湿颗粒干燥后整粒，得干颗粒；
(3)将干颗粒、矫味剂混合均匀，得氨氯地平制剂。
19.一种制备权利要求12所述氨氯地平制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂和崩解剂混合；
(2)加入淀粉浆进行湿法制粒，湿颗粒干燥后整粒，得干颗粒；
(3)将干颗粒、矫味剂混合均匀，得氨氯地平制剂。
20.一种制备权利要求13所述氨氯地平制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨氯地平或其药学上可接受的盐、填充剂、色素和崩解剂混合；
(2)加入淀粉浆进行湿法制粒，湿颗粒干燥后整粒，得干颗粒；
(3)将干颗粒、矫味剂混合均匀，得氨氯地平制剂。
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