JP2016501227A - メトホルミン−オルリスタット組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、血糖降下剤と胃および腸内での膵臓リパ−ゼ阻害薬との組成物、特に、肥満および体重超過の予防および治療において有用なメトホルミンとオルリスタットの組み合わせに関する。
糖尿病は、膵臓が十分なインスリンを産生しないときまたは膵臓が産生するインスリンを身体が有効に使用しないときに発症する慢性疾患である。この疾患は、高血糖症;脂質、炭水化物および変性タンパク質の代謝;並びに血管合併症の多大なリスクをもたらす。以前は非インスリン依存性または成人型糖尿病として知られていた2型糖尿病(T2DM)は、糖尿病を患っている世界の全ての人々の90%において見出されており、この疾病は世界的な健康問題である。世界保健機関は、そのウェブページにおいて、世界全体で3.46億人が糖尿病を患っており、2004年には、3.4百万人は高血糖レベルの結果として死亡したと発表している。91ヶ国からの情報を使用した最近の研究は、全成人の6.4%が、2010年には、糖尿病を患っていて、2.85億人の成人に影響を与えていること;さらに、その数は、2030年までに、成人の7.7%および4.39億人に増大することを報告している。メキシコにおいては、20歳〜79歳の成人のうちで糖尿病は、2010年において10.1%、2030年においては13.3%と推定されている。また、この症状は、その国における死亡原因に至っている。
また、死亡リスクも、≧ 25Kg/m2の肥満指数によって上昇する。この理由により、健常な体重を達成し且つ体重増加を阻止することは、最適な糖尿病管理の不可欠な構成要素である。
本発明の目的は、メトホルミンのような1種の血糖降下剤とオルリスタットのような腸内での不可逆性胃および膵臓リパ−ゼ阻害薬との、各々による単剤療法において使用するときよりも肥満症を良好に管理するための組み合わせを提供することである。
また、本発明の目的は、“低”投与量の両薬物の使用を可能にして二次作用を最小限とし、それによって両化合物の相乗効果を活用することである。
表2:26名の健常メキシコ人ボランティアへの500mgのメトホルミン単独の錠剤によって、さらに単回投与後の60mgのオルリスタットとの併用における薬物動態パラメーター。データは、平均±標準偏差で示している。パーセントでの変動係数は、カッコ内に示している。
標準偏差。パーセントでの変動係数は、カッコ内に示している。[原文のまま(sic)]。
証拠により、メトホルミン/オルリスタットの組合せを各薬物の個々の投与よりも良好な治療のために提供することは、この治療がT2DMを患っている肥満患者のコンプライアンスを改善することから妥当である。
1. オルリスタットの粒状化
ゼラチン、グリセリンおよびアラビアゴムを水に溶解する;コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して白色の粘稠懸濁液を調製する;オルリスタットとコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩に通し、混合し、上記懸濁液によって粒状化する;30℃〜35℃の温度の流動床内で乾燥させてコーティング顆粒を形成する。
メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合する;ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部により潤滑化する;最後に、カプセル化する。
加水分解ゼラチンを水に溶解し、グリセリンおよびアラビアゴムを溶解する;コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して粘稠懸濁液を調製する;オルリスタットとコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩分けし、混合し、上記懸濁液によって粒状化し、流動床内で乾燥させる。メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合しステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部によって潤滑化する。最後に、圧縮する。
実施例2に従って得られた錠剤を、オパドライIIの水溶液でコーティングする。
22歳〜40歳の年齢の、< 28Kg/m2の肥満指数、≦ 0.5のウェスト/身長比および女性で< 0.8、男性で< 0.95のウェスト/ヒップ比を有する26名の健常ボランティア男女。全員が、本試験に参加することに同意し、病歴、健康診断、心電図、血液バイオメトリクス(hematic biometry)、24成分による血液化学、薬物乱用の検出、一般尿検査並びにB型肝炎およびHIV試験を含む検出試験によって判定したときの全てにおいて健常とみなした。生命兆候は、50〜90/84〜120mmHgの血圧、50〜100回鼓動数/分の心拍、14〜25回/分の呼吸数、および36〜37.8℃の鼓膜温度によって健常とみなした。また、登録基準により、試験に入る前の二週間以内に処方された何らかの薬物を有するまたは試験前の72時間または試験中にキサンチン、アルコール、焼き物またはグレープフルーツジュースを摂取した対象者も除外した。喫煙者、妊娠女性、および薬物、食物または環境物質に対する過敏性の臨床歴を有する対象者は含ませなかった。
予測および継続的デザインを、交差および平衡型のランダム化デザインにおいて、治療間1週間のウオッシュアウト期間でもって、2数列、2期間、単回投与、単盲検によって実施した。500mgのメトホルミン剤形、即ち、標章Dabex(登録商標) (錠剤、Merck S.A. de C.V.社)を有する商業的に入手可能な製品または500mgのメトホルミン+60mgのオルリスタットの単回投与量を、10時間の断食後に、250mLの水と一緒に投与した。投与後、24時間の期間中に、遂次血液サンプルを収集し、生命兆候をモニターした。各10mlの血液サンプルを、投与後0、0.25、0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、3、4、6、8、12および24時間で抽出した。生命兆候は、投与後0、1、2、3、4、6、8、12および24時間で評価した。対象者を36時間保留し、試験中の安全性および副作用についてモニターした。ボランティアは、各期間中、3000カロリー/日と計算された食事を受けた。
サンプル調製は、アセトニトリルとジクロロメタンによる分離を含んでいた。0.5mLの血液を1.5mLのアセトニトリルに添加した。混合物を、30秒間最高速度で混合し、2,000rpmで10分間遠心分離した。上清を1.5mLのジクロロメタンと混合し、新たな混合物を再び混合し、前工程において示した条件下に遠心分離した。その後、50μLの上清をクロマトグラフ装置内に注入した。較正曲線は、以下の濃度点を含んでいた:0.05、0.1、0.2、0.5、1および1.5μg/mL。対照サンプルは、生体マトリックスと0.15、0.4および1.2μg/mLの濃度を得るに適切な量の薬物とを含むヒト血液を使用して調製した。
サンプルサイズを、交差デザインに基づき、対数によって変換したデータによって、20%の個々の内変動係数80%の出力並びにチャウ(Choe)およびワン(Wang)に従う5%の有意性水準を考慮して算出した。これらの条件下では、算出したサンプルサイズは、18名のボランティアであった;そのようなものとして、26名のボランティアを登録し、離脱および潜在的な放棄を考慮に入れた。
単独またはオルリスタットと併用したメトホルミンにおける血液/時間濃度曲線は、ほぼ完全に置換わっており、オルリスタットは、両薬物を一緒に投与したとき、メトホルミンの薬物動態パラメーターを改変しないことを示していた。
Claims (10)
- 肥満を予防し治療するための医薬組成物であって、200mg〜600mgのメトホルミンと40mg〜100mgのオルリスタットとを含有し;そして、前記組成物の総質量の10〜15%が1種以上の製薬上許容し得る賦形剤であることを特徴とする前記医薬組成物。
- 500mgのメトホルミンと60mgのオルリスタットを含有する、請求項1記載の組成物。
- 300mgのメトホルミンと40mgのオルリスタットを含有する、請求項1記載の組成物。
- 加水分解コラーゲン、アラビアゴム、グリセリン、マンニトール、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリルフマル酸ナトリウムを含む賦形剤を含む、請求項1記載の組成物。
- 錠剤、腸溶性コーティングを有する錠剤、ピル、カプセル、ミクロスフィアおよび顆粒である経口投与剤形を有する、請求項1記載の組成物。
- 錠剤が、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース−フタレート、オパドライII、ニュートラテリック、アクリーズ、シュアテリック、オイドラギットの腸溶性コーティングも含み得る、請求項1記載の組成物。
- 用量が、胃相に耐性を有する、請求項1記載の組成物。
- 40℃の温水中にゼラチン、グリセリンおよびアラビアゴムを溶解する工程、コロイド状二酸化ケイ素の一部を添加して粘稠な白色懸濁液を調製する工程、オルリスタットおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部を篩分けし、混合し、前記懸濁液によって粒状化し、流動床内で乾燥させてコーティング顆粒を形成する工程、メトホルミンクロロ水和物およびマンニトールと混合し、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびコロイド状二酸化ケイ素の一部によって潤滑化する工程からなる、前記請求項記載の組成物の製造方法。
- 得られた混合物をカプセル化する工程も含む、請求項8記載の方法。
- 錠剤を得る圧縮工程も含み、該錠剤は腸溶性コーティングでコーティングすることもできる、請求項8記載の方法。
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