WO2014088386A1 - Composiciones metformina-orlistat - Google Patents

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WO2014088386A1
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orlistat
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silicon dioxide
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Maria Lourdes GARCÍA MONDRAGÓN
Marisol Juana GÓMORA PACHECO
Patricia María RODRÍGUEZ BERNAL
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Landsteiner Scientifc S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention relates to compositions of a hypoglycemic agent and an inhibitor of gastric and pancreatic lipases in the intestine, particularly combinations of Metformin and Orlistat, useful for the prevention and treatment of obesity and overweight.
  • Diabetes is a chronic disease, which occurs when the pancreas does not produce enough insulin, or when the body cannot effectively use the insulin it produces. This leads to hyperglycemia; altered lipid, carbohydrate and protein metabolism; and high risk of vascular complications.
  • Type 2 diabetes mellitus (T2DM) formerly called non-insulin dependent or adult diabetes is found in 90% of people with diabetes worldwide and is a global health problem.
  • the World Health Organization publishes on its website that 346 million people worldwide have diabetes and 3.4 million people died due to the consequences of high blood sugar levels in 2004.
  • a recent study conducted taking Information from 91 countries reported that the prevalence of diabetes among adults was 6.4%, affecting 285 million adults in 2010, and will increase to 7.7% and 439 million adults by 2030. In Mexico, the prevalence of diabetes among adults of an age of 20-79 years was estimated at 10.1% in 2010 and 13.3% in 2030. In addition, this condition leads to causes of death in that country.
  • metformin is a biguanide that reduces liver glucose production, increases glucose absorption and use in skeletal muscle and reduces carbohydrate absorption.
  • other non-glycemic benefits attributed to metformin include improved lipids with moderate weight loss or no weight gain, as well as improved vascular reactivity, and endothelial and micro vascular function.
  • Metformin is mainly absorbed in the small intestine, has an oral bioavailability of 50-60% under fasting conditions, its plasma protein binding is insignificant, as shown by its very highly evident volume of distribution.
  • Orlistat irreversibly inhibits gastric and pancreatic lipases by preventing the collapse of dietary fat to fatty acids and glycerols, therefore, decreases the absorption of fat and respectively increases its excretion in feces up to 30% of dietary fat. Together with a low-calorie diet in obese individuals, it produces a moderate but consistent weight loss. In a study in patients with type 2 diabetes treated with metformin orlistat or placebo was added, after 1 year of treatment, orlistat increases weight loss and improves glycemic control, serum lipid levels, and blood pressure in obese patients with type 2 diabetes who are treated with metformin.
  • metformin-orlistat appears to be safe in acute and chronic treatment, orlistat has a bioavailability of less than 5% when administered orally and is only detectable in plasma by mass spectrometry-liquid chromatography or mass spectrometry -Gas chromatography with a low detection limit. Practically, 97% of orlistat is excreted in feces.
  • compositions are described pharmaceuticals comprising diethylpropion, metformin, orlistat and at least one pharmaceutically acceptable carrier, as well as methods of treating patients suffering from obesity or requiring weight loss.
  • compositions comprising bupropion, metformin, orlistat and at least one pharmaceutically acceptable carrier are also described, as well as a method of treating patients suffering from obesity or requiring weight loss.
  • a hypoglycemic agent such as metformin
  • an irreversible inhibitor of gastric and pancreatic lipases in the intestine such as orlistat
  • a second object is to provide a pharmaceutical composition containing both drugs in a single pharmaceutical form, such that it allows easy administration and therefore improves the patient's attachment to their treatment.
  • Table 1 Demographic characteristics of healthy Mexican volunteer subjects. Data are presented as mean ⁇ standard deviation. Table 2. Pharmacokinetic parameters obtained with 500 mg tablets of metformin alone and combined with 60 mg of orlistat after single dose administration in 26 healthy Mexican volunteers. Data are presented as mean ⁇ standard deviation. The coefficient of variation in the percentage is shown in parentheses. standard deviation. The coefficient of variation in the percentage is shown in parentheses.
  • Table 3 Relative bioavailability of metformin combined with orlistat (B) in relation to metformin alone (A). The results are provided as 90% confidence intervals for Cmax and the area under the curve (AUC). In addition, the table shows the probability to obtain the values outside the fixed limits and the power. The limits were set within 80-125%. Table 1
  • FIG. 1 Heart rate, blood pressure, respiratory rate and otic temperature measured after a single dose of 500 mg of metformin or 500 mg of metformin plus 60 mg of orlistat. Data are presented as mean ⁇ standard deviation of 26 healthy volunteers.
  • the present invention allows to determine that the co-administration of orlistat has no influence on the pharmacokinetics of metformin, with which it is possible to ensure that orlistat is an adjuvant drug useful for metformin activity in producing weight loss and improving glycemic control, levels of serum lipids and blood pressure in obese patients with type 2 diabetes.
  • compositions of the present invention comprise between 200 and 600 mg of metformin and between 40 and 100 mg of Orlistat, in addition to 10 to 15% of the total weight of the composition, of one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • Oral dosage forms are the preferred compositions for use in the present invention and which are known for such administration, for example tablets, coated tablets, capsules, microspheres and granules.
  • the pharmaceutically acceptable excipients used in the preparation of the compositions are those known for each form.
  • the capsules and tablets can be prepared from a mixture of the active agents with diluting agents such as calcium phosphate, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, DC mannitol, mannitol powder, sorbitol, isomalt, disintegrating agents such as corn starch, crospovidone, croscarmellose sodium, lubricating agents such as magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talcum, sodium lauryl sulfate, binders such as polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl methylcellulose (any substitution), gum arabic, hydroxypropylcellulose (of any substitution), grenetina, hydrolyzed grenetina, sliding agents such as colloidal silicon dioxide, talc, stearic acid and the like.
  • diluting agents such as calcium phosphate, mannitol, microcrystalline cellulose, lactose, DC mannitol, mannitol powder, sorbi
  • the tablets may include an aesthetic cover of hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol, polymethacrylates, Opadry II, Nutrateric, Acryleze, Sureteric or Eudragit, in the same way, soft and / or hard gelatin capsules can be prepared from the mixture of the appropriate assets and excipients, or with granules made according to known techniques and from the compositions described herein.
  • Example 1 Composition of 500 mg of metformin and 60 mg of Orlistat in capsules.
  • Dissolve in grenetine water, glycerin and gum arabic add a part of colloidal silicon dioxide, form a white viscous suspension, sift orlistat and a part of colloidal silicon dioxide, mix and granulate with the previous suspension, dry in fluid bed at a temperature of 30 ° C to 35 ° C, coated granules are formed.
  • Example 2 Composition of 300 mg of metformin and 40 mg of Orlistat in tablet
  • the tablets are prepared using the following method: Dissolve in hydrolyzed grenetine water, dissolve glycerin and gum arabic, add a part of colloidal silicon dioxide, form a viscous suspension, sift orlistat and a part of colloidal silicon dioxide, mix and granulate with the previous suspension, dry in a fluid bed. Mix with metformin hydrochloride and mannitol, lubricate With sodium stearyl fumarate and a part of colloidal silicon dioxide, finally compress.
  • Example 3 Composition of 500 mg of metformin and 60 mg of orlistat in coated tablet
  • compositions object of the present invention are tested in the clinical study described below, where it is evidenced that the compositions object of the present invention comply with the pharmacological effects for the treatment of obesity and overweight.
  • Registration criteria also excluded subjects who had any prescription of drug within a period of 2 weeks prior to entering the study or who had consumed xanthines, alcohol, grilled foods or grapefruit juice 72 hours before or during the experiment ; nor were smokers, pregnant women and those with a clinical history of hypersensitivity to medications, food or environmental substances included.
  • the experimental protocol was designed in accordance with the general ethical principles described in the Declaration of Helsinki. The protocol for this study, as well as the informed consent documents were completely reviewed and approved by the Ethics Committee of Biomagno, SA de C, V. with the number 02-LTSF-03- MTN / RLT-11 in April, 2011.
  • Sample preparation involved a separation with acetonitrile and dichloromethane. 0.5 mL of plasma were added to 1.5 mL of acetonitrile. The mixture was stirred at full speed for 30 seconds and centrifuged at 2000 rpm for 10 minutes. The supernatant was mixed with 1.5 mL of dichloromethane and the new mixture was stirred once more and centrifuged under the conditions mentioned in the previous step. Then, 50 ⁇ of supernatant was injected into the chromatographic system. A calibration curve includes the following concentration points: 0.05, 0.1, 0.2, 0.5, 1 and 1.5 pg / mL. Control samples were prepared with human plasma as a biological matrix and appropriate amounts of drug to obtain concentrations of 0.15, 0.4 and 1.2 g / mL.
  • High performance liquid chromatography coupled to an ultraviolet detector was used to determine plasma metformin concentrations.
  • the chromatographic system consisted of a high resolution liquid chromatograph (Waters corporation) formed for a model 515 pump, a model 717 auto sampler tray, a model 2487 UV detector and Empower 2.0 software for data analysis. The separation was performed on a silica column Resolve 50 mm long, 3.9 mm internal diameter and 90A particle size, using a phase 0.03 M (25:75 v / v) basic mono sodium acetonitrile / phosphate cell with a flow rate of 1.2 mL / min.
  • the temperature of the auto sampler tray was 4 ° C and the retention time of metformin was 3.5 - 4.5.
  • the absorbance was read at 234 nm. This method was developed and validated for specificity, sensitivity, linearity recovery, precision, accuracy, stability and robustness in our laboratory according to the specifications of NOM-177-SSA1-1998. In this regard, the quantification of metformin was not interfered with by acetaminophen, acetylsalicylic acid, salicylic acid, ibuprofen or heparin.
  • the accuracy of the control samples at 0.15, 0.4 and 1.2 pg / mL concentrations was 8%, 3% and 1.75%, respectively.
  • the intravaluation coefficient of variation was 4.15%, 3.28% and 2.40%, respectively; and the coefficient of variation between appraisals was 3.46%, 10.25% and 6.75%, respectively. No significant degradation of metformin was observed during the freeze and thaw cycles, short and long storage or processing conditions.
  • the sample size was calculated based on a cross design with data transformed by logarithm, considering a coefficient of intra individual variation of 20%, a power of 80% and a level of significance of 5%, according with Chow and Wang. Under these conditions, the calculated sample size was 18 volunteers; Thus, taking into account potential withdrawals and dropouts, we registered 26 volunteers.
  • the plasma metformin concentration curves against time were constructed for each volunteer and for each formulation. The highest plasma concentration observed and the corresponding time was defined as the C max and T max values, respectively.
  • the elimination rate constant (Ke) was obtained by linear regression of the slope of best adjustment of the linear logarithmic linear decline in plasma concentrations against the time profile.
  • the half-life (t 1 2 ) was obtained as 0.693 / Ke.
  • the area under the plasma concentration curve at the last quantifiable concentration (C t ) at time t (AUC 0. t ) was determined by linear trapezoidal integration.
  • the AUC extrapolated to infinity (AUC 0. -) was calculated as AUC 0 _ t + C t / Ke.
  • the pharmacokinetic parameters were generated using WinNonlin Professional software version 2.0 (Pharsight, Palo Alto, CA, USA). To assess bioequivalence, in order not to establish any pharmacokinetic interaction, an analysis of variance (ANOVA) was used for a cross-study design considering the sequence, period, and effects of treatment.
  • ANOVA analysis of variance
  • the values of AUC and C max for each volunteer were logarithmically transformed and the relations between both formulations were calculated [logarithm (AUC 2 4h B / AUC 2 4h A ) and logarithm (C max B / C m ax A )]. Then, the mean and 90% Cl of the AUC 24 h and C max ratios were obtained.
  • the bioequivalence between metformin alone and metformin combined with orlistat was determined when 90% of Cl of these two parameters were between 0.8 and 1.25 and when p ⁇ 0.05 after a unilateral hypothesis test by Schuirmann.
  • the anthropometric characteristics of 26 Mexican volunteers finally included in this study were between 21 and 40 years old, where 50% were women.
  • the body weight range was between 49 and 8 ⁇ Kg; the height between 1.47 and 1.81 m and the range of body mass index was between 20.5 and 27.6 Kg / m 2 .
  • the mean ⁇ standard deviation of these and other parameters are shown in Table 1.
  • the values obtained by electrocardiogram, blood count, blood chemistry, drug abuse detection, general urine test, and hepatitis and HIV tests threw normal values for all volunteers (data not shown); in this way verifying your healthy condition.
  • volunteers were monitored for their vital signs.
  • Figure 1 shows that heart rate (50-100 beats / min), blood pressure (50-90 / 84-129 mmHg), respiratory rate (14-25 breaths / min) and otic temperature (36-37.8 ° C) they were within normal values throughout the study. In addition, there was no statistical difference in vital signs due to treatment and it was demonstrated by repeated bilateral ANOVA measures.
  • the plasma-time concentration curves of both formulations show that the concentration of plasma metformin decreased multiexponentially after the peak time of the concentration ( Figure 2).
  • the mean ⁇ standard deviation of metformin tablets and metformin capsules plus orlistat were 1.39 ⁇ 0.44 and 1.38 ⁇ 0.48 Mg / mL for Cmax; and 7.59 ⁇ 3.17 and 7.80 ⁇ 2.83 gh / mL for AUC 24h , respectively.
  • These and other pharmacokinetic parameters not considered for the determination of bioequivalence are shown in Table 2.
  • the bioequivalence analysis by two unilateral hypothesis tests of Schuirmann in both metformin formulations showed that 90% of Cl for Cmax and AUC 24h were found. within 80% and 125% with a probability of exceeding any limit less than 0.05 (Table 3).
  • the ANOVA analysis showed that there was no evidence of variability for the sequence, formulation period in the pharmacokinetic parameters.
  • metformin-orlistat was slightly higher than metformin alone, the pharmacokinetic results obtained in the current study showed conclusive data regarding therapeutic equivalence since the comparison between the test formulation, metformin-orlistat, and the formulation of reference, metformin, for Cmax and AUC 2 4h showed percentages that fell on the equivalence scale.

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Abstract

La presente invención proporciona una combinación de un hipoglucemiante, metformina, y un inhibidor irreversible de las lipasas gástrica y pancreática en el intestino, orlistat, para un mejor control de la obesidad que con el empleo de monoterapia con cada uno de ellos; dicha composición proporciona dosis "bajas" de ambos fármacos para minimizar efectos secundarios y aprovechar el efecto sinérgico de ambos compuestos.

Description

COMPOSICIONES METFORMINA-ORLISTAT
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con composiciones de un hipoglucemiante y un inhibidor de las lipasas gástrica y pancreática en el intestino, particularmente a combinaciones de Metformina y Orlistat, útiles para la prevención y tratamiento de la obesidad y el sobrepeso.
ANTECEDENTES
La diabetes es una enfermedad crónica, la cual ocurre cuando el páncreas no produce suficiente insulina, o cuando el cuerpo no puede utilizar de manera efectiva la insulina que produce. Esto conlleva a hiperglicemia; metabolismo de lípidos, carbohidratos y proteínas alteradas; y gran riesgo de complicaciones vasculares. La diabetes mellitus tipo 2 (T2DM), antes llamada no insulinodependiente o diabetes del adulto se encuentra en el 90% de la gente con diabetes en todo el mundo y es un problema de salud mundial. La Organización Mundial de la Salud publica en su página Web que 346 millones de personas en todo el mundo tienen diabetes y 3.4 millones de personas murieron a causa de las consecuencias de los altos índices de azúcar en la sangre en 2004. Un reciente estudio realizado tomando la información de 91 países reportó que la prevalencia de diabetes entre adultos fue de 6.4%, afectando 285 millones de adultos, en 2010, y aumentará a 7.7% y 439 millones de adultos para 2030. En México, la prevalencia de diabetes entre adultos de una edad de 20-79 años se estimó en 10.1 % en 2010 y 13.3 % en 2030. Además, esta condición conlleva a causas de muerte en dicho país.
De manera interesante, aproximadamente el 90% de los casos de T2DM en México se pueden atribuir a la obesidad y sobrepeso. De hecho, estas dos condiciones tienen una relación muy estrecha que favorece el desarrollo de otras enfermedades crónicas, tales como cáncer de mama y endometrial, hipertensión, infarto cerebral, entre otras. Se sabe de buena fuente que una pérdida de peso moderada de 5-10 % se relaciona con la reducción significativa del azúcar en sangre, niveles de presión arterial y lípidos, así como otros factores de riesgo asociados a esta condición. Además, el riesgo de mortalidad aumenta con un índice de masa corporal de≥ 25 Kg/m2 . Por esta razón, lograr un peso saludable y prevenir el aumento de peso son componentes integrales del manejo óptimo de la diabetes.
El tratamiento tradicional de T2DM se ha enfocado en la corrección de la hiperglicemia, la terapia anti-hiperglicémica a menudo se inicia con metformina, la cual es una biguanida que reduce la producción de glucosa hepática, aumenta la absorción de glucosa y utilización en músculo esquelético y reduce la absorción de carbohidratos. Además, otros beneficios no glicémicos adjudicados a la metformina incluyen la mejora en lípidos con una moderada pérdida de peso o ningún aumento de peso, así como la mejora de la reactividad vascular, y la función del endotelio y micro vascular. La metformina se absorbe principalmente en el intestino delgado, tiene una biodisponibilidad oral de 50-60 % en condiciones de ayuno, su enlace de proteína de plasma es insignificante, tal y como se muestra por su volumen muy altamente evidente de distribución.
No se metaboliza por el hígado y cerca del 90% se excreta sin cambios en la orina. Por otra parte, Orlistat inhibe irreversiblemente las lipasas gástricas y pancreáticas previniendo el colapso de grasa dietética a ácido grasos y gliceroles, por lo tanto, disminuye la absorción de grasa y aumenta respectivamente su excreción en las heces hasta un 30% de grasa dietética. Junto con una dieta baja en calorías en individuos obesos, produce una pérdida de peso moderada pero consistente. En un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 tratados con metformina se agregó orlistat o placebo, después de 1 año de tratamiento, orlistat aumenta la pérdida de peso y mejora el control glicémico, niveles de lípidos en suero, y presión sanguínea en pacientes obesos con diabetes tipo 2 que son tratados con metformina. Además, la combinación de metformina-orlistat parece ser segura en el tratamiento agudo y crónico, orlistat tiene una biodisponibilidad menor a 5% cuando se administra de forma oral y sólo es detectable en plasma mediante espectrometría de masa-cromatografía de líquidos o espectrometría de masa-cromatografía de gases con un bajo límite de detección. Prácticamente, 97% de orlistat se excreta en las heces.
La solicitud US-20100113581 , publicada el 6 mayo de 2010; titulada "Terapias de combinación para el tratamiento de la obesidad", se describen composiciones farmacéuticas que comprenden dietilpropion, metformina, orlistat y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, así como métodos de tratamiento de pacientes que sufren obesidad o que requieren perder peso. En la solicitud US-20100113580, igualmente se describen composiciones que comprenden bupropion, metformina, orlistat.y al menos un portador farmacéuticamente aceptable, así como un método de tratamiento de pacientes que sufren obesidad o que requieren perder peso. Por su parte la solicitud US- 2007/0060532, marzo 15 de 2007, "Uso de Metformina y Orlistat para el tratamiento o prevención de la obesidad", describe combinaciones de orlistat y metformina en cantidades de entre 50 mg y 720 mg de orlistat y de 100 a 1000 mg de metformina, co- administrada a ratones ya sea en forma simultánea o secuencial.
OBJETO DE LA INVENCION
Es objeto de la presente invención proporcionar una combinación de un hipoglucemiante, como la metformina, y un inhibidor irreversible de las lipasas gástrica y pancreática en el intestino como el orlistat, para un mejor control de la obesidad que con el empleo de monoterapia con cada uno de ellos.
Un segundo objeto es proporcionar una composición farmacéutica que contenga ambos fármacos en una sola forma farmacéutica, tal que permita una fácil administración y por tanto mejore el apego del paciente a su tratamiento.
También es objeto de la invención, permitir el empleo de dosis "bajas" de ambos fármacos para minimizar efectos secundarios y aprovechar el efecto sinérgico de ambos compuestos.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Tabla 1. Características demográficas de sujetos voluntarios mexicanos sanos. Los datos se presentan como promedio ± desviación estándar. Tabla 2. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos con tabletas de 500 mg de metformina sola y combinada con 60 mg de orlistat después de la administración de una sola dosis en 26 voluntarios mexicanos sanos. Los datos se presentan como promedio ± desviación estándar. El coeficiente de variación en el porcentaje se muestra en paréntesis. desviación estándar. El coeficiente de variación en el porcentaje se muestra en paréntesis.
Tabla 3. Biodisponibilidad relativa de metformina combinada con orlistat (B) en relación con metformina sola (A). Los resultados se proporcionan como intervalos de confianza del 90% para Cmax y el área bajo la curva (AUC). Además, la tabla muestra la probabilidad para obtener los valores fuera de los límites fijos y la potencia. Los límites se fijaron dentro de 80 - 125 %. Tabla 1
Figure imgf000006_0002
TABLA 2
Figure imgf000006_0001
TABLA 3
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Figura 1. Ritmo cardiaco, presión sanguínea, frecuencia respiratoria y temperatura ótica medidas después de una sola dosis de 500 mg de metformina o 500 mg de metformina más 60 mg de orlistat. Los datos se presentan como media ± desviación estándar de 26 voluntarios sanos.
Figura 2. Curvas de concentración en plasma-tiempo de 500 mg de metformina sola o combinada con 60 mg de orlistat en 26 voluntarios sanos. Los datos se presentan como media ± desviación estándar.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la evidencia, es plausible proveer una combinación de metformina-orlistat para un mejor tratamiento que la administración individual de cada fármaco ya que este tratamiento mejoraría el cumplimiento en pacientes obesos con T2DM.
La presente invención permite determinar que la coadministración de orlistat no tiene influencia en la farmacocinética de metformina, con lo cual es posible asegurar que orlistat es un fármaco adyuvante útil para la actividad de metformina en producir la pérdida de peso y mejorar el control glicémico, niveles de lípidos en suero y presión sanguínea en pacientes obesos con diabetes tipo 2.
Las composiciones de la presente invención comprenden entre 200 y 600 mg de metformina y entre 40 y 100 mg de Orlistat, además del 10 al 15% del total del peso de la composición, de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación oral son las composiciones preferidas para uso en la presente invención y que son conocidas para dicha administración, por ejemplo tabletas, tabletas recubiertas, cápsulas, microesferas y gránulos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables usados en la preparación de las composiciones son los conocidos para cada forma usados en la preparación de las composiciones son los conocidos para cada forma farmacéutica, las cápsulas y tabletas pueden prepararse a partir de una mezcla de los activos con agentes diluentes como fosfato de calcio, manitol, celulosa microcristalina, lactosa, manitol DC, manitol polvo, sorbitol, isomalt, agentes desintegrantes como almidón de maíz, crospovidona, croscarmelosa de sodio, agentes lubricantes como estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco, lauril sulfato de sodio, aglutinantes como, polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa (de cualquier sustitución), etilcelulosa, goma arábiga, hidroxipropilcelulosa (de cualquier sustitución), grenetina, grenetina hidrolizada, agentes deslizantes como dióxido de silicio coloidal, talco, ácido esteárico y semejantes.
Adicionalmente las tabletas pueden incluir una cubierta estética de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alcohol polivinílico, polimetacrilatos, Opadry II, Nutrateric, Acryleze, Sureteric o Eudragit, de igual manera, las cápsulas de gelatina blanda y/o dura pueden ser preparadas a partir de la mezcla de los activos y los excipientes adecuados, o con gránulos elaborados de acuerdo a las técnicas conocidas y a partir de las composiciones aquí descritas.
Ejemplo 1. Composición de 500 mg de metformina y 60 mg de Orlistat en cápsulas.
Figure imgf000008_0001
es: Cantidad suficiente. PROCEDIMIENTO
1.- GRANULACIÓN DE ORLISTAT
Se disuelve en agua grenetina, glicerina y goma arábiga, adicionar una parte de dióxido de silicio coloidal, se forma una suspensión viscosa de color blanco, tamizar orlistat y una parte de dióxido de silicio coloidal, mezclar y granular con la suspensión anterior, secar en lecho fluido a temperatura 30°C a 35°C, se forman gránulos recubiertos.
Mezclar con clorhidrato de metformina y manitol, lubricar con estearil fumarato de sodio y una parte de dióxido de silicio coloidal, finalmente encapsular.
Ejemplo 2 Composición de 300 mg de metformina y 40 mg de Orlistat en tableta
Figure imgf000009_0001
es: Cantidad suficiente.
Las tabletas son preparadas utilizando el siguiente método: Se disuelve en agua grenetina hidrolizada, disolver glicerina y goma arábiga, adicionar una parte de dióxido de silicio coloidal, se forma a una suspensión viscosa, tamizar orlistat y una parte de dioxido de silicio coloidal, mezclar y granular con la suspensión anterior, secar en lecho fluido. Mezclar con clorhidrato de metformina y manitol, lubricar con estearil fumarato de sodio y una parte de dióxido de silicio coloidal, finalmente comprimir.
Ejemplo 3 Composición de 500 mg de metformina y 60 mg de orlistat en tableta recubierta
Las tabletas obtenidas de acuerdo con el Ejemplo 2 se recubren con una solución acuosa de Opadry II, Las composiciones objeto de la presente invención fueron probadas en el estudio clínico que se describe a continuación, donde se evidencia que las composiciones objeto de la presente invención cumplen con los efectos farmacológicos para el tratamiento de obesidad y sobrepeso.
Sujetos
Se seleccionaron veintiséis voluntarios hombres y mujeres sanos entre 22 y 40 años de edad con un índice de masa corporal de < 28 Kg/m2, Relación cintura-altura≤0.5 y relación cintura-cadera < 0.8 para mujeres y < 0.95 para hombres. Todos los sujetos consintieron participar en el estudio y fueron considerados como sanos tal y como se determinó medíante pruebas de detección, incluyendo historial médico, examen físico, electrocardiograma, biometría hemática, química sanguínea de 24 elementos, detección de drogas de abuso, examen general de orina, y hepatitis B y pruebas de VIH. Los signos vitales fueron considerados normales cuando la presión sanguínea fue de 50-90 / 84-120 mmHg, ritmo cardiaco fue de 50-100 pulsaciones/min, frecuencia respiratoria fue de 14- 25 respiraciones/min y temperatura ótica fue de 36-37.8 °C. Los criterios de registro también excluyeron a los sujetos que tuvieron cualquier prescripción de fármaco dentro de un periodo de 2 semanas previas a ingresar al estudio o quienes habían consumido xantinas, alcohol, alimentos a la parrilla o jugo de toronja 72 horas antes o durante el experimento; ni se incluyeron fumadores, mujeres embarazadas y aquellos con historial clínico de hipersensibilidad a medicamentos, alimentos o sustancias ambientales. El protocolo experimental fue diseñado de conformidad con los principios éticos generales descritos en la Declaración de Helsinki. El protocolo para este estudio, así como los documentos del consentimiento informado fueron completamente revisados y aprobados por el Comité de Ética de Biomagno, S.A. de C, V. con el número 02-LTSF-03- MTN/RLT-11 en Abril, 2011.
Diseño del estudio El estudio prospectivo y longitudinal se realizó en un diseño cruzado y balanceado, aleatorizado, de dos secuencias, dos periodos, de una sola dosis, simple ciego con un periodo de aclaramiento de 1 semana entre tratamientos. Una sola dosis de 500 mg de metformina del producto de referencia comercialmente disponible Dabex® (Tabletas, Merck S.A. de C.V.) o 500 mg de metformina más 60 mg de orlistat se administró con 250 mL de agua después de un ayuno de 10 horas. Después de la dosificación, las muestras sanguíneas seriales fueron recolectadas y los signos vitales fueron monitoreados durante un periodo de 24 horas. Las muestras de sangre de 10 mL cada una fueron extraídas a las 0, 0.25, 0.5, 0.75, 1 , 1.25, 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la administración. Los signos vitales se midieron a las 0, 1 , 2, 3, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosificación. Los sujetos fueron resguardados por 36 horas y fueron monitoreados en cuanto a seguridad y efectos adversos a lo largo del estudio. Los voluntarios recibieron una dieta calculada de 3000 cal/día en cada periodo.
Método analítico
La preparación de la muestra implicó una separación con acetonitrilo y diclorometano. 0.5 mL de plasma se agregaron a 1.5 mL de acetonitrilo. La mezcla fué agitada a su máxima velocidad por 30 segundos y se centrifugó a 2000 rpm por 10 minutos. El sobrenadante se mezcló con 1.5 mL de diclorometano y la nueva mezcla se agitó una vez más y se centrifugó en las condiciones mencionadas en el paso anterior. Después, 50 ί de sobrenadante se inyectaron al sistema cromatográfico. Una curva de calibración incluye los siguientes puntos de concentración: 0.05, 0.1 , 0.2, 0.5, 1 y 1.5 pg/mL. Las muestras de control fueron preparadas con plasma humano como matriz biológica y cantidades apropiadas de fármaco para obtener concentraciones de 0.15, 0.4 y 1.2 g/mL.
Se utilizó cromatografía de líquidos de alto desempeño acoplada a un detector ultravioleta (HPLC/UV) para determinar las concentraciones de metformina en plasma. El sistema cromatográfico consistió en un cromatógrafo de líquidos de alta resolución (Waters corporation) formado para una bomba modelo 515, una bandeja de auto muestreador modelo 717, un detector UV modelo 2487 y el software Empower 2.0 para el análisis de datos. La separación se realizó en una columna de sílice Resolve de 50 mm de longitud, 3.9 mm de diámetro interno y 90A de tamaño de partícula, utilizando una fase móvil de acetonitrilo/fosfato de sodio mono básico 0.03 M (25:75 v/v) con una tasa de flujo de 1.2 mL/min. La temperatura de la bandeja del auto muestreador fue de 4 °C y el tiempo de retención de metformina fue de 3.5 - 4.5. La absorbancia se leyó en 234 nm. Este método fue desarrollado y validado para especificidad, sensibilidad, recuperación de linearidad, precisión, exactitud, estabilidad y robustez en nuestro laboratorio según las especificaciones de la NOM-177-SSA1-1998. En este respecto, la cuantificación de metformina no fue interferida por acetaminofén, ácido acetilsalicílico, ácido salicílico, ibuprofeno o heparina. Además, el método fue lineal en un rango de 0.05 - 1.5 pg/mL (r = 0.998), su límite de cuantificación fue de 0.025 pg/mL con 83.22% de recuperación absoluta de metformina. La exactitud de las muestras de control a 0.15, 0.4 y 1.2 pg/mL concentraciones fue de 8%, 3% y 1.75%, respectivamente. El coeficiente de variación intra valoración fue de 4.15%, 3.28% y 2.40%, respectivamente; y el coeficiente de variación inter valoración fue de 3.46%, 10.25% y 6.75%, respectivamente. No se observó degradación significativa de metformina durante los ciclos de congelamiento y descongelamiento, almacenamiento corto y largo o condiciones de procesamiento.
Análisis farmacocinético y estadístico El tamaño de la muestra se calculó con base en un diseño cruzado con datos transformados por logaritmo, considerando un coeficiente de variación intra individual de 20%, una potencia de 80% y un nivel de significancia de 5%, de acuerdo con Chow y Wang. En estas condiciones, el tamaño de muestra calculado fue de 18 voluntarios; de este modo, tomando en consideración los retiros y abandonos potenciales, registramos 26 voluntarios.
Las curvas de concentración de metformina en plasma contra el tiempo se construyeron para cada voluntario y para cada formulación. La concentración en plasma más alta observada y el tiempo correspondiente se definió como los valores Cmax y Tmax, respectivamente. La constante de tasa de eliminación (Ke) se obtuvo mediante regresión lineal de la pendiente de mejor ajuste del declive linear logarítmico terminal en las concentraciones de plasma contra el perfil del tiempo. La vida media (t1 2) se obtuvo como 0.693/Ke. El área bajo la curva de concentración de plasma a la última concentración cuantificable (Ct) en el tiempo t (AUC0 . t) se determinó mediante integración trapezoidal lineal. El AUC extrapolado a infinito (AUC0 . -) se calculó como AUC0 _ t + Ct/Ke. Los parámetros farmacocinéticos fueron generados utilizando el software WinNonlin Professional versión 2.0 (Pharsight, Palo Alto, CA, EUA). Para evaluar la bioequivalencia, con el fin de no establecer ninguna interacción farmacocinética, se utilizó un análisis de varianza (ANOVA) para un diseño de estudio cruzado considerando la secuencia, periodo, y efectos del tratamiento. Los valores de AUC y Cmax para cada voluntario fueron transformados logarítmicamente y las relaciones entre ambas formulaciones se calcularon [logaritmo (AUC24hB/AUC24hA) y logaritmo (Cmax B/CmaxA)]. Entonces, se obtuvo la media y 90% Cl de las relaciones de AUC24h y Cmax. La bioequivalencia entre metformina sola y metformina combinada con orlistat se determinó cuando el 90% de Cl de estos dos parámetros fueron de entre 0.8 y 1.25 y cuando p≤ 0.05 después de una prueba de hipótesis unilateral de Schuirmann.
Resultados
Después de dos periodos de tratamiento, se presentaron 7 efectos adversos, 3 fueron observados con metformina sola y 4 con metformina más orlistat. El sistema más afectado fue el tracto digestivo con 3 cólicos abdominales y 3 distensiones abdominales; y el sistema nervioso con una cefalea. Además, las mujeres fueron más propensas a presentar efectos adversos (5 de 7) debido al tratamiento. Todos los voluntarios completaron el estudio ya que los efectos adversos fueron leves.
Las características antropométricas de 26 voluntarios mexicanos finalmente incluidos en este estudio tuvieron edades de entre 21 y 40 años, en donde el 50% fueron mujeres. Además, el rango de peso corporal fue de entre 49 y 8Π Kg; la altura de entre 1.47 y 1.81 m y el rango de índice de masa corporal fue de entre 20.5 y 27.6 Kg/m2. La media ± desviación estándar de éstos y otros parámetros se muestran en la Tabla 1. En este respecto, los valores obtenidos por electrocardiograma, biometría hemática, química sanguínea, detección de drogas de abuso, examen general de orina, y pruebas de hepatitis y VIH arrojaron valores normales para todos los voluntarios (datos no mostrados); de este modo verificando su condición saludable. Durante el estudio, los voluntarios fueron monitoreados en sus signos vitales. La Figura 1 muestra que la frecuencia cardiaca (50-100 pulsaciones/min), presión sanguínea (50-90 / 84-129 mmHg), frecuencia respiratoria (14-25 respiraciones/min) y temperatura ótica (36-37.8 °C) se encontraron dentro de los valores normales a lo largo del estudio. Además, no hubo diferencia estadística alguna en los signos vitales debido al tratamiento y se demostró mediante medidas repetidas bilaterales ANOVA. Las curvas de concentración en plasma-tiempo de ambas formulaciones muestran que la concentración de metformina en plasma disminuyó de modo multiexponencial después del tiempo pico de la conc ntración (Figure 2). La media ± desviación estándar de tabletas de metformina y cápsulas de metformina más orlistat fueron de 1.39 ± 0.44 y 1.38 ± 0.48 Mg/mL para Cmax; y 7.59 ± 3.17 y 7.80 ± 2.83 g h/mL para AUC24h, respectivamente. Éstos y otros parámetros farmacocinéticos no considerados para la determinación de bioequivalencia se muestran en la Tabla 2. El análisis de bioequivalencia por dos pruebas de hipótesis unilateral de Schuirmann en ambas formulaciones de metformina mostraron que el 90% de Cl para Cmax y AUC24h se encontraron dentro de 80% y 125% con una probabilidad de excedente de cualquier límite menor a 0.05 (Tabla 3). Además, el análisis ANOVA mostró que no hubo ninguna evidencia de variabilidad para la secuencia, periodo de formulación en los parámetros farmacocinéticos.
Discusión
Las curvas de concentración en plasma-tiempo de metformina sola y combinada con orlistat se transpusieron casi perfectamente, indicando que orlistat no modificó los parámetros farmacocinéticos de metformina cuando ambos fármacos se administran juntos.
El AUC de metformina-orlistat fue ligeramente superior que metformina sóla, los resultados de la farmacocinética obtenidos en el estudio actual mostraron datos concluyentes en relación con la equivalencia terapéutica ya que la comparación entre la formulación de prueba, metformina-orlistat, y la formulación de referencia, metformina, para Cmax y AUC24h mostraron porcentajes que cayeron en la escala de equivalencia.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Composiciones farmacéuticas para la prevención y tratamiento de la obesidad caracterizadas porque comprende entre 200 y 600 mg de metformina y entre 40 y 100 mg de orlistat, y del 10 al 15% del total del peso de la composición, de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
2. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprende 500 mg de metformina y 60 mg de orlistat.
3. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque comprende 300 mg de metformina y 40 mg de orlistat.
4. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque el excipiente comprende grenetina hidrolizada; goma arábiga; glicerina; manitol, dióxido de silicio coloidal, estearil fumarato de sodio.
5. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque las formas de dosificación oral son tabletas, tabletas con recubrimiento entérico, pastillas, cápsulas, microesferas y gránulos.
6. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque adicionalmente las tabletas pueden incluir una cubierta entérica de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
Opadry II, Nutrateric, Acryleze, Sureteric, Eudragit.
7. Las composiciones según la reivindicación 1 , caracterizadas porque la dosificación resiste la etapa gástrica
8. Un proceso para la elaboración de la composición según la reivindicación, que consiste en disuelver en agua caliente a 40°C grenetina, disolver glicerina y goma arábiga, adicionar una parte de dióxido de silicio coloidal; formar una suspensión viscosa de color blanco, tamizar orlistat y una parte de dioxido de silicio coloidal, mezclar y granular con la suspensión anterior, secar en lecho fluido, se forman gránulos recubiertos. Mezclar con clorhidrato de metformina y manitol, lubricar con estearil fumarato de sodio y una parte de dióxido de silicio coloidal.
9. El proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende la etapa de encapsular la mezcla obtenida.
10. El proceso según la reivindicación 8, caracterizado porque además comprende la etapa de comprimir para obtener una tableta, la cual puede además ser recubierta con una cubierta entérica.
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