ES2635763T3 - Composición de complemento nutricional - Google Patents

Abstract

Composición de suplemento dietético formulada en forma de comprimido, que consiste en: A. - NADH y/o NAD+ - coenzima Q10 granulada en húmedo - Vitamina C (ácido ascórbico) - Serina y/o fosfoserina B. - compuestos (ingredientes farmacológicamente inactivos) añadidos a la formulación para mejorar las características de la mezcla a granel seleccionados como lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacarosa, almidón de maíz, celulosa microcristalina, povidona (polivinilpirrolidona), celulosa modificada, estearato de magnesio y estearato de calcio, y C. - aditivos y excipientes farmacológicamente inactivos seleccionados, como gel de hidroxipropilmetil celulosa, maltodextrina y almidón pregelatinizado de maíz.

Description

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DESCRIPCION

Composicion de complemento nutricional

En los ultimos anos, se conocen varias formulaciones nutricionales, en particular, por sus composiciones ventajosas para reducir, por ejemplo, una fatiga ffsica y mental, para aumentar la actividad, para mejorar la recuperacion tras una actividad intensa, para fomentar el rendimiento muscular, para aumentar la energfa, para contribuir a mejorar las defensas antioxidantes (es decir, reducir el estres oxidativo o la lipidizacion por oxidacion, conservar antioxidantes en el suero), para mejorar el estado de animo, para ayudar a evitar enfermedades primarias y secundarias asociadas con la fatiga y la atrofia muscular asociadas con la inactividad, para mejorar el sistema nervioso (es decir, neuronal) y la salud musculoesqueletica (es decir, aumentar la sfntesis de protefnas de los musculos esqueleticos, aumentar las celulas satelites) y contribuir a mejorar la salud en general. Las anteriores formulaciones tienen normalmente la forma de un suplemento dietetico y tienen que ser tomadas ademas de programas alimentarios comunes.

Por ejemplo, hay disponibles varias formulaciones que contienen NADH en el mercado como suplemento dietetico.

El dinucleotido de nicotinamida y adenina, abreviado NAD+, es una coenzima encontrada en todas las celulas vivas. El compuesto es un dinucleotido, dado que consiste en dos nucleotidos unidos mediante sus grupos fosfato, conteniendo un nucleotido una base de adenina y conteniendo el otro nicotinamida.

En el metabolismo, NAD+ esta implicado en reacciones redox, que transportan electrones de una reaccion a otra. Por lo tanto, la coenzima se encuentra en dos formas en celulas: NAD+, que es un agente oxidante —acepta electrones de otras moleculas y se reduce formando NADH—, que puede ser utilizado, entonces, como agente reductor para donar electrones. Estas reacciones de transferencia de electrones son la funcion principal del NAD+. Sin embargo, tambien se utiliza en otros procesos celulares, notablemente como un sustrato de coenzimas que anade grupos qufmicos a las protefnas, o los elimina de las mismas. Debido a la importancia de estas funciones, las enzimas implicadas en el metabolismo de NAD+ son dianas para un descubrimiento de farmacos.

En organismos, se puede sintetizar NAD+ de bloques constructivos sencillos (de novo) de los aminoacidos triptofano o acido aspartico. De una forma alternativa, se captan mas componentes complejos de las coenzimas de alimentos, como la vitamina denominada niacina.

El NADH esta implicado directamente en el sistema inmunologico celular defensivo del cuerpo. El NADH, conocido biologicamente como coenzima 1 (dado que es la coenzima mas importante, tambien conocida como Co-E1), es necesario, por lo tanto, para miles de reacciones bioqufmicas en el cuerpo y se encuentra naturalmente en cada celula viva.

Como suplemento dietetico, en la actualidad se comercializa NADH para contribuir a aumentar la energfa y anadir vitalidad al cuerpo humano. Las composiciones nutricionales que contienen NADH tambien pueden ayudar a combatir los efectos de trastornos tales como la fibromialgia, es decir, un trastorno ffsico que provoca que el sistema sensorial se vuelva hiperconsciente de estfmulos medioambientales tales como el dolor, y para aliviar los sfntomas de ciertos trastornos energeticos tales como la fatiga, en particular el sfndrome de fatiga cronica, que a menudo esta relacionado con el estres y que se define como una condicion en la que un paciente tiene fatiga persistente no atribuible a ninguna otra causa.

Se conoce otro suplemento dietetico, que comprende, por ejemplo coenzima Q10, que tambien es conocida como ubiquinona, ubidecarenona, coenzima Q, y abreviada a veces CoQ10, CoQ, Q10 o Q. Este compuesto es 1,4- benzoquinona, haciendo referencia Q al grupo qufmico quinona, y 10 hace referencia al numero de subunidades qufmicas isoprenilo.

Esta sustancia soluble en aceite esta presente en la mayorfa de celulas eucarioticas, principalmente en las mitocondrias. Es un componente de la cadena de transporte de electrones y participa en la respiracion celular aerobica, generando energfa en forma de ATP.

Debido a su capacidad para transferir electrones y, por lo tanto, actuar como antioxidante, se utiliza CoQ10 como suplemento dietetico, por ejemplo en las siguientes aplicaciones: trastornos mitocondriales, insuficiencia cardfaca, dolores de cabeza, paro cardfaco, presion sangufnea, enfermedad periodontal, enfermedad de Parkinson.

Las formulaciones que contienen tanto NADH como CoQ10 tambien son conocidas como suplemento dietetico debido a su capacidad para suministrar energfa, imitando los mecanismos de produccion de energfa y la actividad antioxidante que se producen normalmente en el cuerpo humano.

Otro producto que se utiliza de forma generalizada como suplemento dietetico es la vitamina C, tambien denominada acido ascorbico. Es un nutriente soluble en agua facilmente excretado del cuerpo cuando no es necesario. Es tan crftico para la vida que casi todos los mamfferos utilizan sus propias celulas para fabricarlo.

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Los seres humanos varfan muchfsimo en su requisito de vitamina C. Es natural que una persona necesite 10 veces la cantidad de vitamina C que otra persona; y la edad y el estado de salud de una persona puede cambiar drasticamente su necesidad de vitamina C.

La mayorfa de formas de enfermedad cardiovascular, de enfermedad articular, de cancer, de enfermedad ocular, de enfermedad tiroidea, de enfermedad hepatica y de enfermedad pulmonar requiere un enfasis especial sobre la ingesta de vitamina C. El propio proceso de envejecimiento requiere atencion especial a la vitamina C. Ademas de estas categorfas mas amplias, las diversas condiciones de salud especfficas tambien requieren enfasis especial en la vitamina C. Estas condiciones de salud especfficas incluyen, por ejemplo, astenia, acne, enfermedad de Alzheimer, asma, depresion, diabetes, enfermedad de Parkinson. Los efectos beneficiosos del acido ascorbico son debidos a su intervencion en el metabolismo de la tirosina, dando lugar, al final del sistema bioqufmico a la sfntesis de adrenalina.

Los suplementos dieteticos normalmente contienen vitamina C como acido ascorbico. Debido a que la vitamina C es absorbida mejor en presencia de flavonoides, muchos fabricantes de suplementos tambien incluyen flavonoides en sus formulaciones.

Las versiones tamponadas de vitamina C tambien estan disponibles habitualmente. Estas formas tamponadas normalmente combinan vitamina C con minerales como calcio, magnesio o potasio. La vitamina C tamponada puede ser util para individuos que tienen sensibilidad estomacal, o que estan tomando mayores dosis del suplemento.

Tambien hay formulaciones disponibles de forma generalizada que tienen una forma compleja de metabolito de vitamina C, en la que el acido ascorbico se combina con varios de sus metabolitos que se presentan en la naturaleza, incluyendo deshidroascorbato, treonato, acidos aldonicos y tambien CoQ10.

Las composiciones que contienen NADH y vitamina C tambien son conocidas como suplemento dietetico, indicado como adyuvante para situaciones de fatiga al igual que un excelente antioxidante.

El documento D1 (WO 2005/006890) da a conocer alimentos, bebidas, condimentos, especias y aderezos de ensalada con suplementos especializados. En particular, D1 da a conocer suplementos de perdida de peso (punto 6, pagina 18), suplementos de mejora de la funcion cerebral y nerviosa (punto 7, pagina 25), suplementos mejorados disenados para mejorar o contribuir a la funcion hepatica y/o evitar el dano y/o la enfermedad hepatica y abordar otras dolencias asociadas con el consumo de alcohol (punto 8, pagina 36) y muchos otros tipos de suplementos.

El documento WO 2005/006890 da a conocer una lista muy larga de componentes (del componente A al componente M), que, conjuntamente, podrfan ser capaces de proporcionar la incorporacion en un alimento, bebida, condimento, especia o aderezo de ensalada de una formulacion para mejorar y mantener las funciones neurologicas y para normalizar una funcion neuorologica deficiente o deteriorante (pagina 25, lfneas 22-25). Se citan la CoQ10, la serina de fosfatidilo, la vitamina C y el NADH en la tabla X (paginas 34 a 36) como 4 de 47 otros componentes enumerados conjuntamente y descritos como ingredientes activos de una realizacion preferente del suplemento administrado oralmente de mejora cerebral o nerviosa segun el documento WO 2005/006890.

El documento DE 10326822 da a conocer una composicion que comprende NADH, L-carnitina, CoQ10, L-carnosina, acido etilendicarboxflico, vitamina C y bioflavonoides. Todos los componentes divulgados son esenciales para la actividad de la preparacion de suplementos divulgados en el mismo.

Un objeto de la presente invencion es proporcionar nuevas composiciones que comprenden distintos ingredientes activos compatibles, para ser usados como suplementos dieteticos para seres humanos.

Otro objeto de la presente invencion es proporcionar nuevas formulaciones que incluyen distintos ingredientes activos compatibles, para ser utilizados como suplemento dietetico y productos nutricionales con farmacos y medicamentos comunes evitando efectos secundarios imprevistos.

Otro objeto mas de la presente invencion es proporcionar un procedimiento mejorado de fabricacion a granel que permita la presentacion de comprimidos y seguir manteniendo las caracterfsticas qufmico-ffsicas, al igual que la homogeneidad de los ingredientes activos en la formulacion.

Se consiguen estos y tambien otros objetos mediante una nueva composicion de suplemento dietetico que, como ingredientes activos, consiste en:

A.

- NADH y/o NAD+

- coenzima Q10 granulada en humedo

- vitamina C (acido ascorbico)

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- serina y/o fosfoserina

B.

- compuestos (ingredientes farmacologicamente inactivos) anadidos a la formulacion para mejorar las caracterfsticas de la mezcla a granel seleccionados, como lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacarosa, almidon de mafz, celulosa microcristalina, povidona (polivinilpirrolidona), celulosa modificada, estearato de magnesio y estearato de calcio,

y

C.

- aditivos y excipientes farmacologicamente inactivos seleccionados como el gel de hidroxipropilmetil celulosa, maltodextrina y Starch 1500.

La formulacion comprende, ademas, como componente C, excipientes e ingredientes normales necesarios como suplemento dietetico.

Un suplemento dietetico, tambien conocido como suplemento alimenticio o suplemento nutricional, es una preparacion concebida para suplementar la dieta y proporcionar nutrientes, tales como vitaminas, minerales, fibra, acidos grasos o aminoacidos, que pueden no incorporarse o pueden no ser consumidos suficientemente en la dieta. Algunos pafses definen los suplementos dieteticos como alimentos, mientras que en otros son considerados farmacos o productos naturales para la salud.

Segun la presente invencion, cada uno de los ingredientes activos enumerados anteriormente (A), es esencial para el objetivo reivindicado.

La serina (abreviada Ser o S) es un compuesto organico con la formula HO2CCH(NH2)CH2OH. Es un compuesto de la sfntesis natural de aminoacidos proteinogenicos y tambien es importante para el metabolismo de las purinas y la biosfntesis de pirimidinas. Es el precursor de varios aminoacidos que incluyen glicina y cistefna, y triptofano en bacterias. Ademas, es el precursor de varios metabolitos adicionales, incluyendo esfingolfpidos y folato, que es el donador principal de fragmentos monocarbonicos en la biosfntesis.

Aunque la serina se convierte en glicina, origina un tipo de “formaldehido activo”. Esta reaccion es una de las reacciones mas importantes que producen fragmentos C1 (por ejemplo, grupos metilo, formaldehido y formiato).

La serina tambien es un precursor biologico de la colamina y desempena un papel importante en el metabolismo de hidratos de carbono, principalmente a traves de dos sistemas distintos. La serina desempena un papel importante en la funcion catalftica de muchas enzimas. Se ha demostrado que aparece en los sitios activos de quimotripsina, tripsina y muchas otras enzimas.

Como constituyente (residuo) de protefnas, su cadena lateral puede experimentar una glicosilacion enlazada por O, que puede estar relacionada funcionalmente con la diabetes. Es uno de tres residuos de aminoacidos que se fosforilan habitualmente por quinasas durante la senal celular en eucariotas. Los coproductos de serina fosforilada son denominados a menudo fosfoserina. Las proteasas de la serina son un tipo habitual de proteasa.

La serina es un compuesto soluble en agua pero no soluble en etanol.

La formulacion segun la presente invencion muestra un efecto sorprendente como suplemento dietetico (nutricional) debido a un efecto sinergico de sus ingredientes activos esenciales y, en particular debido a la adicion de serina y/o fosfoserina a los otros componentes, NADH y/o NAD+, coenzima Q10 y vitamina C (acido ascorbico).

De hecho, se ha observado que la composicion segun la invencion puede influir positivamente en algunos procesos redox principales que se presentan en la naturaleza, transfiriendo electrones a enzimas que actuan como biocatalizadores en estas reacciones. Por ejemplo, una de estas reacciones es la hidroxilacion de la dopamina para formar noradrenalina y su proceso continuador para proporcionar adrenalina como el producto final.

El efecto simpaticomimetico de la adrenalina es significativo, por ejemplo, durante una crisis emocional o cuando se necesita una situacion de alerta o preparar el cuerpo a una situacion de emergencia. De hecho, la adrenalina actua como estimulante del sistema simpatico y puede producir efectos positivos al sistema nervioso central principal.

Se debe hacer notar que no es factible administrar adrenalina oralmente, debido a que experimenta una oxidacion y degradacion/conjugacion durante el transito gastrointestinal y en el hfgado.

Por lo tanto, se ha descubierto que una formulacion dietetica suplementaria que incluye serina y/o fosfoserina, NADH y/o NAD+, coenzima Q10 y vitamina C (acido ascorbico) como los ingredientes activos y esenciales, puede fomentar de forma sorprendente y significativa la produccion natural de adrenalina en el cuerpo humano, mientras que se evitan los efectos secundarios no deseados.

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Por lo tanto, segun la presente invencion, se utiliza de forma ventajosa la composicion que comprende serina y/o fosfoserina, NADH y/o NAD+, coenzima Q10 y vitamina C (acido ascorbico) como los ingredientes activos y esenciales, como un suplemento dietetico en casos en los que existe la necesidad de mejorar y/o recuperar energfa, por ejemplo durante una recuperacion de una enfermedad. En este caso, por ejemplo, se ha observado que la composicion actua como un estimulante en el caso de debilidad, fatiga, somnolencia y otros efectos secundarios similares.

Por ejemplo, la formulacion puede ser utilizada de forma ventajosa como suplemento dietetico adyuvante para las personas que necesitan una atencion particular, tales como conductores profesionales (coches, camiones y similares).

Otro uso relacionado de la composicion es la reduccion de la somnolencia causada por algunos farmacos, solucionando, por lo tanto, un problema muy generalizado. Por ejemplo, las personas obligadas a tomar farmacos antihistamfnicos padecen problemas muy relevantes de somnolencia. En el mercado ya existen asociaciones entre los farmacos antihistamfnicos y los estimulantes para superar el efecto secundario. Sin embargo, es diffcil dosificar correctamente la accion excitante del farmaco estimulante y muy a menudo puede provocar efectos secundarios peores como mantener despierto al paciente demasiado tiempo y provocar, de esta manera, un sfndrome asociado de fatiga.

La asociacion de un farmaco antihistamfnico con un suplemento dietetico segun la presente invencion, permitirfa modular fisiologicamente el efecto estimulante y, por lo tanto, evitar una respuesta excesiva y la presencia de efectos secundarios adicionales.

Segun la presente invencion, la palabra “asociacion” o “combinacion” significa que la formulacion segun la invencion y el antihistamfnico u otro farmaco ya existente (que produce somnolencia como efecto secundario fundamental) son administrados conjuntamente pero en distintas formas como distintas formulaciones, o en distintos momentos tambien en distintas formas y distintas formulaciones o en una forma o formulacion unitaria, existiendo ambas en entidades separadas y distintas en la formulacion.

Un producto con capacidad de inducir un efecto estimulante natural y endogeno, que pueda contrastar de forma eficaz con ciertos farmacos el efecto secundario de somnolencia es una necesidad que se percibe desde hace mucho tiempo, en particular para los profesionales que deben conducir coches, camiones, trenes y aviones.

En Espana, por ejemplo, aproximadamente un 5% de los accidentes de trafico estan relacionados con la ingesta de farmacos. Al menos aproximadamente un 17% de los conductores declaran recibir un tratamiento farmacologico; de ellos se estima que al menos un 26,4% de estos implican farmacos con efectos secundarios previstos de somnolencia. Este problema se exacerba por el hecho de que el 76,5% de los pacientes totales declara no haber sido advertido sobre los efectos secundarios potenciales de los farmacos con respecto a su capacidad para conducir. Otro problema anadido es debido a que la mayorfa de los pacientes que toma farmacos con efectos secundarios relacionados con la somnolencia no visita a un doctor antes y durante la ingesta del farmaco y, por lo tanto, no son advertidos acerca de los posibles efectos secundarios adversos.

La composicion segun la presente invencion representa una gran mejora en los suplementos dieteticos. De hecho, el efecto sorprendente de reducir la somnolencia mientras se sigue induciendo una mejor sensacion de energfa, tiene como resultado un suplemento nutricional innovador en comparacion con productos existentes, que son activos sobre los niveles de energfa, pero no tienen ningun efecto contra la somnolencia. Se debe hacer notar, como ya se ha escrito anteriormente, que la composicion puede inducir una respuesta positiva del cuerpo humano con respecto a la somnolencia, sin provocar un efecto secundario adverso como fatiga o similar, dado que la respuesta del cuerpo es un tipo de reaccion “natural” y “endogenos” no provocada por farmacos adicionales.

Por lo tanto, el uso sugerido de este suplemento dietetico esta indicado para todos los casos en los que se requiere un aumento/una restauracion de la energfa corporal, junto con los niveles de recuperacion de la atencion, siendo afectados ambos por varias causas, entre las cuales se encuentran, por ejemplo, la ingesta con efectos secundarios adversos relacionados con la somnolencia.

Siempre segun la invencion, en la siguiente Tabla 1 se indican algunos ejemplos de composiciones que contienen serina y/o fosfoserina, NADH y/o NAD+, coenzima Q10 y vitamina C (acido ascorbico) como ingredientes activos.

TABLA 1

Ingrediente activo

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

NAD+ o NADH

10 mg 5-10 mg 10 mg 5-20 mg

CoQ10

100 mg 60-100 mg 90 mg 200 mg

Serina o fosfatidilserina

40 mg 40 mg 50 mg 80 mg

Vitamina C (acido ascorbico)

90 mg 140 mg 100 mg 150 mg

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Ingrediente activo

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

Excipientes q.s.p.

Aprox. 250-500 mg Aprox. 300 mg Aprox. 350 mg Aprox. 500 mg

Se contempla que las anteriores formulaciones se dan unicamente como ejemplos de composiciones de suplemento dietetico segun la invencion y no representan, de ninguna forma, una limitacion del alcance de proteccion.

Las composiciones de suplemento dietetico segun la invencion pueden ser formuladas en todas las formas adecuadas para una administracion oral, por ejemplo comprimidos, comprimidos recubiertos con pelfcula, comprimidos sublinguales, comprimidos dispersables, comprimidos orales dispersables, bolsitas, capsulas, en polvo, granulos y microgranulos, granulos efervescentes solubles, siendo los comprimidos la forma preferente de la formulacion.

Siempre segun la invencion, las composiciones del suplemento dietetico tambien pueden formularse para una administracion rectal, nasal o cualquier otra forma adecuada de administracion.

Segun la presente invencion, se proporciona un procedimiento de fabricacion para la preparacion de la composicion del suplemento dietetico, particularmente adecuado cuando se debe formular la composicion en forma de comprimido.

En el procedimiento de compresion del comprimido, es importante que todos los ingredientes esten bastante secos, en polvo o granulados; tienen que tener un tamano de partfcula un tanto uniforme y con buenas caracterfsticas de flujo. La mezcla de polvo puede segregarse durante operaciones de fabricacion/empaquetado debido a las distintas densidades de ingredientes, provocando una uniformidad deficiente del contenido y esto tiene que garantizar la dosis de ingredientes activos en cada comprimido.

La mayorfa de formulaciones incluyen excipientes, ingredientes farmacologicamente inactivos como aglutinantes, que se anaden a la formulacion para mejorar la agregacion de los ingredientes del comprimido y proporcionan su fuerza. Existe una gran gama de aglutinantes, como lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacarosa, almidon de mafz, celulosa microcristalina, povidona (polivinilpirrolidona) y celulosa modificada (es decir, hidroxipropilmetilcelulosa e hidroxietilcelulosa).

A menudo, tambien se necesita que un ingrediente actue como un agente desintegrante para ayudar a la dispersion del comprimido una vez tragado, liberando los ingredientes activos para su absorcion por el cuerpo. Algunos aglutinantes, tales como almidon y celulosa, tambien son excelentes desintegrantes.

Normalmente tambien se anaden pequenas cantidades de lubricantes. El mas comun es el estearato de magnesio y el estearato de calcio.

En el procedimiento de prensado de comprimidos, el fin y el objetivo principal es garantizar que haya presente la cantidad apropiada de ingredientes activos. Por lo tanto, todos los ingredientes deberfan mezclarse bien para tener una formulacion homogenea. Si esto no es posible con un procedimiento sencillo de mezcla, entonces los ingredientes tendran que ser granulados antes de la etapa de compresion para garantizar una buena distribucion de los compuestos activos en el comprimido final. Los polvos con buenas caracterfsticas de mezclado no requieren una granulacion anterior y pueden ser prensados formando comprimidos mediante una compresion directa sencilla.

Se utilizan dos tecnicas basicas para granular hasta formar polvo para una compresion de comprimidos: granulacion humeda y granulacion seca.

La granulacion humeda es un procedimiento en el que se utiliza un aglutinante lfquido para aglomerar ligeramente la mezcla en polvo. La cantidad de lfquido anadida a la granulacion tiene que ser dosificada de forma apropiada, debido a que una humectacion excesiva podrfa originar que los granulos sean demasiado duros y una humectacion deficiente podrfa provocar un comprimido demasiado blando o desmenuzable. Las soluciones acuosas de aglutinante tienen la ventaja de ser mas seguras durante la fabricacion pero pueden no ser adecuadas para farmacos que se degradan mediante hidrolisis.

• Procedimiento

o Etapa 1: se pesan y mezclan el ingrediente activo y los excipientes.

o Etapa 2: se prepara el granulado humedo anadiendo el aglutinante-adhesivo lfquido a la mezcla de polvo y se mezcla completamente. Ejemplos de aglutinantes/adhesivos incluyen preparaciones acuosas como almidon de mafz, gomas naturales (tales como la arabiga), derivados de la celulosa (tales como la celulosa de metilo), gelatina y povidona.

o Etapa 3: tamizar la masa humeda a traves de una malla para formar perlas o granulos.

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o Etapa 4: secar la granulacion. Se utilizan mas habitualmente un secador de bandeja o secador de lecho flufdico convencional.

o Etapa 5: despues de que se secan los granulos, tienen que pasar a traves de una criba de menor tamano (que en la masa humeda) para crear granulos de tamano uniforme.

Con independencia del procedimiento que se utilice para crear la mezcla a granel del comprimido, el procedimiento de compresion es el mismo: en primer lugar, se carga el polvo en el troquel inferior. La masa de polvo se determina mediante la posicion del formador inferior en el troquel, el area en seccion transversal del troquel y la densidad del polvo. En esta etapa, normalmente se realizan ajustes al peso del comprimido volviendo a ajustar el formador inferior. Despues de que se llena el troquel inferior, se baja el formador superior al interior del troquel y se comprime el polvo hasta una porosidad entre un 5 y un 20%. La compresion puede tener lugar en una o dos etapas (compresion principal y, a veces, compresion previa o consolidacion) a una velocidad de 50-500 mseg/carrera. Finalmente, se tracciona ascendentemente el formador superior y se lo saca del troquel (descompresion) y se expulsa el comprimido levantando el formador inferior hasta que su superficie superior esta a ras con la cara superior del troquel. Este es el procedimiento repetido simplemente las mismas veces que se fabrica el comprimido.

Durante el procedimiento de desarrollo con las tecnicas conocidas resumidas anteriormente, se ha observado que es diffcil manipular la coenzima Q10 (que se caracteriza por una temperatura muy baja (48°C) de fusion) y es sencilla de fundir durante el procedimiento, siendo muy diffcil formularla junto con los otros ingredientes activos, segun la invencion.

Es posible indicar un tipo de “adherencia por fndice de fusion” Iafx que se define como sigue:

imagen1

en la que C% es la concentracion de un ingrediente activo (CoQ10) en la formula mencionada anteriormente, Tp% es la concentracion de partfculas, cuando su tamano es inferior a 50 pm y Pf es la temperatura de fusion de la CoQ10.

Es evidente que la adherencia por fusion esta relacionada directamente con la concentracion de la CoQ10 y con la concentracion de las partfculas cuando tienen un tamano de partfcula inferior a 50 pm al igual que inversamente relacionado con su temperatura de fusion.

Segun la presente invencion:

/.^ =10x19,36/48 = 4,03

Teniendo en cuenta, como lfmite aceptable:

imagen2

El valor obtenido de 4,03 significa que la probabilidad de adherencia es muy elevada.

La fusion (al menos parcial) de la coenzima Q10 es probablemente debida a las elevadas fuerzas necesarias para llevar a cabo el procedimiento de compresion aumentando la temperatura por encima de la temperatura de fusion de la coenzima Q10, al menos en algunas partes de la mezcla. Como consecuencia, la mezcla de polvo se pega en el troquel durante la compresion del comprimido, haciendo que se formule un peso significativo de la mezcla, al igual que el que haya comprimidos con el peso diana, la forma y la composicion homogenea correctos.

Se ha intentado solucionar el problema mencionado anteriormente utilizando una tecnica de granulacion en humedo, partiendo de mezclas de excipientes que pueden formar una red, en la que se mantiene dispersa la coenzima Q10 y, por lo tanto, se evita una mezcla compacta que no ayudarfa.

Los excipientes mas utilizados son celulosa (diversos tipos), polioles (diversos polfmeros), poloxameros, carbomeros, maltodextrina, Starch 1500® (almidon pregelatinizado), anhfdrido de Si, lecitina de soja, polvos de talco, estearato de magnesio, estearilfumarato de sodio, croscarmelosa.

Sin embargo, los resultados obtenidos no fueron completamente satisfactorios, dado que el producto final aun pegado en el troquel, proporcionando los problemas mencionados anteriormente.

Segun la presente invencion, se soluciono el problema con una granulacion en humedo de coenzima Q10 en la que se seleccionaron los excipientes como gel de hidroxipropilmetil celulosa (que tiene propiedades de formacion de pelfcula), maltodextrina (proporcionando la solubilidad deseada en agua) y Starch 1500® (Starch 1500® es un almidon parcialmente pregelatinizado de mafz como un excipiente farmaceutico que puede combinar varias propiedades en un unico producto. Actua con multiples funciones, como aglutinante, desintegrante y adyuvante del flujo, ademas de tener propiedades lubricantes. Se comercializa por Colorcon Europe).

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El granulado obtenido segun la presente invencion se caracteriza por una matriz soluble en agua y gelificada de formacion de pelfcula, que contiene coenzima Q10 dispersa y atrapada en la red especial formada por los excipientes.

Despues de la invencion descrita y de estos excipientes particulares, finalmente fue posible llevar a cabo un procedimiento para la preparacion de la composicion segun la invencion que no provoque la fusion de la coenzima Q10 y la adherencia consiguiente de la mezcla de polvo al troquel.

Por lo tanto, se debe hacer notar que, ademas de los problemas relacionados con la fusion de la CoQ10, el NADH tambien puede adolecer de una degradacion parcial o total a valores acidos de pH, mientras que el acido ascorbico tiende a tener un tipo de degradacion a valores alcalinos de pH.

Ademas, las soluciones (pero tambien las formas en polvo) de acido ascorbico podnan reaccionar con serina segun una reaccion de Maillard, en condiciones determinadas de temperatura elevada.

Segun este procedimiento, es posible, por lo tanto, preparar la composicion dietetica segun la presente invencion y prensarla formando comprimidos, evitando los problemas causados por la compresion de la coenzima Q10 y su fusion durante la compresion del comprimido.

El procedimiento se caracteriza por la presencia de coenzima Q10 en cantidades comprendidas entre 30 mg y 100 mg, partiendo de una mezcla de hidroxipropilmetil celulosa en forma de gel.

Otra posibilidad es mezclar maltodextrina y almidon pregelatinizado en los que se anade subsiguientemente hidroxipropilmetil celulosa granulada que contiene coenzima Q10, conteniendo los comprimidos resultados entre 30 mg y 100 mg de CoQ10, entre 50 mg y 100 mg de acido ascorbico (vitamina C), entre 20 mg y 80 mg de serina y entre 5 mg y 20 mg de NADH.

Como procedimiento alternativo de fabricacion de la mezcla a granel, tambien es factible preparar una mezcla de maltodextrina y de almidon pregelatinizado en la que se dispersa la coenzima Q10 y se la granula subsiguientemente y se la anade a otra mezcla que comprende acido ascorbico, NADH y serina.

Ejemplo 1

Procedimiento para la produccion de 1000 comprimidos.

Son necesarias varias etapas:

1.1 Granulacion

I- Cribar a traves de una malla de 0,8 mm los siguientes componentes:

II- Mezclar todos los componentes segun el punto (I) anterior en un mezclador biconico durante 20 minutos.

III- Preparar 165 ml de una solucion aglutinante que comprende HPMC al 4% (6,60 g).

IV- Introducir en un mezclador de doble Z (doble sigma) la solucion obtenida segun el punto (III) anterior y mezclarla con la mezcla obtenida segun el punto (II) anterior, durante 10 minutos.

V- Introducir la masa obtenida segun el punto (IV) anterior en una granuladora giratoria en humedo (IV) con una criba cilmdrica de 3 mm.

VI- Secar el granulado obtenido segun el punto (V) anterior en el calentador a 40°C durante 48 horas y hacerlo atravesar una criba oscilante de granulacion de 1 mm.

De esta forma, es posible obtener un compuesto granulado en el que se atrapa CoQ10 en una matriz formada por tres componentes distintos, es decir, HPMC que, gracias a sus caractensticas de formacion de gel y de formacion de pelfcula, puede fijar la maltodextrina (soluble en agua) y Starch 1500® (en forma pregelatinizada) al nucleo de CoQ10. Como consecuencia, la CoQ10 no hace contacto directamente con los troqueles, lo que tiene como resultado, al mismo tiempo, un mayor valor de temperatura de fusion y un mayor tamano de partfcula. Entonces, se reduce el valor Uf y, por lo tanto, es posible comprimirla sin provocar su adhesion al troquel.

VII- Cribar a traves de una criba de 0,8 mm los siguientes componentes:

CoQ10 Maltodextrina Starch 1500® Laurilsulfato de sodio

100 g 100 g 240 g

4 g (agente humectante, permite la disgregacion)

acido ascorbico como ascorbato de sodio: NADH

Citrato de sodio dibasico (regulador del pH): Citrato de sodio tribasico (regulador del pH):

90 g 10 g

1.5 g

4.5 g

5

10

15

20

25

30

35

Croscarmelosa (agente desintegrante): 50 g

Vivapur 102 (celulosa, aglutinante); 270,70 g

Aerosil (SiO2 coloidal): 4 g

Polvos de talco: 45 g

Laurilsulfato de sodio: 5 g

VIII- Mezclar todos los componentes obtenidos segun la anterior etapa (VII) en un mezclador biconico durante 20 minutos.

Segun el procedimiento de la invencion, la introduccion de acido ascorbico como sal sodica ejerce una accion de proteccion contra una posible hidrolisis y contra la accion acida que podrfa afectar al NADH. Siempre segun la invencion, la introduccion en la mezcla de un regulador del pH (en forma de citratos) evita la alteracion de los valores de pH debida, por ejemplo, a trazas de humedad al igual que permite mantener niveles de pH = 6, evitando, de esta manera, la posible degradacion del acido ascorbico.

IX- Se mezcla serina con una porcion de estearato de magnesio (2 g) durante 10 minutos, entonces se criba la mezcla a traves de una criba de 0,8 mm y se anade a la mezcla obtenida segun el anterior punto (VIII), introduciendola en un mezclador biconico y mezclandola durante 15 minutos.

De esta manera, se protege la serina contra un contacto directo con el ascorbato de sodio, evitando, de esta manera la reaccion de Maillard, teniendo en cuenta que la forma seca de sodio de la vitamina C es menos reactiva.

X- Finalmente, y en el mismo mezclador segun la anterior etapa (IX), se anade estearato de magnesio y se mezcla la composicion resultante durante 3 minutos.

1.2 Comprimido

XI- Se introduce la mezcla obtenida segun el anterior punto (X) en una maquina giratoria dotada de troqueles de 19,5 mm x 9 mm con una tenacidad desde 120 hasta 140 N y un peso de 980 mg.

No se observaron adherencias.

XII- Se cubren los comprimidos obtenidos segun el anterior punto (XI) por medio de una capa sellante formada por Sepifilm (84 g), Kollidon VA 64 (36 g), agua (700 g) hasta que se observa un aumento de peso del 3%.

Tambor de recubrimiento Glatt

Con este tipo de capa, se hace mas sencilla la cobertura de la capa enterica. Las condiciones de este sellado son muy estrictas:

con referencia a la temperatura de procesamiento:

a- entrada de aire desde 40 °C hasta 44 °C. Salida de aire desde 30 °C hasta 35 °C b- la velocidad del tambor debe ser muy baja: posicion entre 2 y 3 c- la velocidad de alimentacion debe ser, como consecuencia, muy baja.

Segun las anteriores condiciones, es posible, por lo tanto, evitar que se funda la CoQ10 y tambien evitar la friabilidad de los comprimidos.

Por lo tanto, se adherira la cubierta enterica, evitando la separacion parcial de la capa.

XIII- En los comprimidos obtenidos segun el anterior punto (XII), se lleva a cabo el recubrimiento enterico, para proteger el NADH de los acidos gastricos con un pH acido.

El recubrimiento se lleva a cabo utilizando el mismo tambor de recubrimiento utilizado para la preparacion de la capa sellante, en las mismas condiciones utilizadas para dicha capa.

Se utilizan los siguientes componentes:

Eudragit L30 D55 511,78 g

Citrato de trietilo 18,39 g

NaOH 1 N 51,18 g

Agua desionizada 64,85 g

TiO2 5,25 g

Polvos de talco 39,53 g

De esta mezcla, en dispersion acuosa, es posible recuperar hasta un 15% en peso de los comprimidos.

9

Claims (9)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   REIVINDICACIONES

   1. Composicion de suplemento dietetico formulada en forma de comprimido, que consiste en:

   A.

   - NADH y/o NAD+

   - coenzima Q10 granulada en humedo

   - Vitamina C (acido ascorbico)

   - Serina y/o fosfoserina

   B.

   - compuestos (ingredientes farmacologicamente inactivos) anadidos a la formulacion para mejorar las caracterfsticas de la mezcla a granel seleccionados como lactosa, fosfato de calcio dibasico, sacarosa, almidon de mafz, celulosa microcristalina, povidona (polivinilpirrolidona), celulosa modificada, estearato de magnesio y estearato de calcio,

   y

   C.

   - aditivos y excipientes farmacologicamente inactivos seleccionados, como gel de hidroxipropilmetil celulosa, maltodextrina y almidon pregelatinizado de mafz.
2. 2. Un suplemento dietetico formulado en forma de comprimido segun la reivindicacion 1, caracterizado porque dicho componente A consiste en:

   • NADH y/o NAD+ desde 5 mg hasta 20 mg

   • Coenzima Q10 desde 50 mg hasta 200 mg

   • Vitamina C (acido ascorbico) desde 50 mg hasta 500 mg

   • Serina y/o fosfoserina desde 10 mg hasta 200 mg como ingredientes activos

   mientras que dicho componente B consiste en ingredientes farmacologicamente inactivos anadidos a la formulacion para mejorar las caracterfsticas de la mezcla a granel y dicho componente C consiste en aditivos y excipientes farmacologicamente inactivos.
3. 3. Un suplemento dietetico formulado en forma de comprimido segun la reivindicacion 2, caracterizado porque dicho componente A consiste en:

   • NADH y/o NAD+ desde 10 mg hasta 15 mg

   • Coenzima Q10 desde 100 mg hasta 150 mg

   • Vitamina C (acido ascorbico) desde 200 mg hasta 300 mg

   • Serina y/o fosfoserina desde 50 mg hasta 100 mg

   como ingredientes activos ademas de dicho componente B que consiste en ingredientes farmacologicamente inactivos anadidos a la formulacion para mejorar las caracterfsticas de la mezcla a granel y dicho componente C que consiste en aditivos y excipientes farmacologicamente inactivos.
4. 4. El uso de la composicion segun la reivindicacion 1 como suplemento dietetico.
5. 5. Una composicion segun la reivindicacion 1, caracterizada porque esta asociada/combinada con al menos un farmaco distinto que tiene somnolencia como efecto secundario fundamental.
6. 6. Una composicion segun la reivindicacion 5, caracterizada porque dicho farmaco es un farmaco antihistamfnico.
7. 7. Un procedimiento para la preparacion de la composicion de la reivindicacion 1, en el que dicha composicion se formula en forma de comprimido y en el que dicho procedimiento es un procedimiento de compresion de comprimidos en el que todos los ingredientes estan bastante secos, en polvo o granulado, que comprende las siguientes etapas: se carga el polvo en el troquel inferior, se comprime el polvo hasta una porosidad entre un 5 y un

   5 20%, despues de la descompresion se expulsa el comprimido del troquel, caracterizado porque la coenzima Q10 es

   granulada en humedo con al menos uno de los siguientes excipientes: hidroxipropilmetil celulosa en forma de gel, maltodextrina, almidon pregelatinizado.
8. 8. Un procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado porque la coenzima Q10 es granulada en humedo con hidroxipropilmetil celulosa en forma de gel.

   10 9. Un procedimiento segun la reivindicacion 7, caracterizado porque la coenzima Q10 es granulada en humedo con

   maltodextrina, almidon pregelatinizado.
9. 10. Un procedimiento segun la reivindicacion 7, adecuado para la preparacion a granel de la composicion de la reivindicacion 1 para una compresion de comprimidos.