RU2524645C2 - Растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) - Google Patents

Растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) Download PDF

Info

Publication number
RU2524645C2
RU2524645C2 RU2011137151/15A RU2011137151A RU2524645C2 RU 2524645 C2 RU2524645 C2 RU 2524645C2 RU 2011137151/15 A RU2011137151/15 A RU 2011137151/15A RU 2011137151 A RU2011137151 A RU 2011137151A RU 2524645 C2 RU2524645 C2 RU 2524645C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
same
composition according
composition
liver
acid
Prior art date
Application number
RU2011137151/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011137151A (ru
Inventor
Алессандро СЕНЕЧИ
Original Assignee
Грааль Срл
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Грааль Срл filed Critical Грааль Срл
Publication of RU2011137151A publication Critical patent/RU2011137151A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2524645C2 publication Critical patent/RU2524645C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической, диетической, питательной растворимой во рту композиции для перорального приема, содержащей по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина (SAMe) в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами и необязательно другими активными ингредиентами. Физиологически приемлемые эксципиенты включают легкий оксид магния. Композиции настоящего изобретения имеют высокие вкусовые качества, что обеспечивает более легкое пероральное введение. Композиции по изобретению характеризуются повышенной системной биодоступностью S-аденозилметионина. 3 н. и 12 з. п. ф-лы, 2 ил., 13 пр.

Description

S-аденозилметионин (SAM) представляет собой физиологически важную молекулу, открытую в 1952 г., которая образуется в организме при объединении незаменимой аминокислоты метионина с аденозинтрифосфатом (АТФ) в результате энергетически высокозатратной реакции, такой как ферментативная реакция, контролируемая SAM-синтазой.
Основным источником SAM для человека является пища с высоким содержанием белка с учетом того, что метионин является его предшественником. Подсчитано, что человек в условиях нормальной протеинсодержащей диеты в среднем потребляет в день примерно 1 г метионина, который превращается в SAM.
Период полувыведения SAM из печени очень короткий (примерно 5 минут), что указывает на авидность органа для данной молекулы.
Качественное и сбалансированное питание представляет собой важнейший фактор, позволяющий обеспечивать организм требуемым ежедневным количеством биодоступного SAM, которое определяется примерно на уровне 500 мг, тогда как плазменные его уровни составляют примерно от 20 до 50 мг/мл (Bottiglieri T.:SAMe: from the bench to the beside-molecular basis of a pleiotropic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76:1151S-1157S).
Самые известные соответствующие дефицитные состояния включают, например, процесс старения, когда происходит падение уровня SAM свыше 50%, неврологические заболевания, которые вовлекают эмоциональную сферу (депрессивные синдромы в целом) и когнитивную сферу (деменция), острые и хронические расстройства печени (алкогольное ожирение печени, острый и хронический гепатит, алкогольный и поствирусный цирроз печени, внутрипеченочный холестаз), а также дегенеративные скелетно-мышечные заболевания, сопровождающиеся двигательными расстройствами (остеоартроз) (Grazi S., Costa M.: SAMe: The safe and natural way to combat depression and relieve the pain of osteoarthiritis. Prima Health, Rocklin, CA, 1999).
Добавки с экзогенным SAM метаболизируются по тому же пути, что и естественная молекула, полученная из метионина, поступившего с пищей.
Идея о возможности введения экзогенного SAMe пациентам возникла уже с момента открытия этой молекулы в пятидесятых гг., но лишь после второй половины семидесятых гг. она стала практически осуществимой при поступлении на фармацевтический рынок первых препаратов, вводимых парентерально (эндовенозно и внутримышечно) или перорально (проглатываемые таблетки, защищенные от разложения в желудке или резистентные к желудочной среде) солей SAMe (такие, как, например, тозилат, бутандисульфонат или фитат), стабильные при комнатной температуре.
В частности, в патентах США US3 954726 и US4057672 описаны относительно стабильные соли S-аденозилметионина, в частности, при температуре 25°C и 45°C соответственно. Кроме того, в патенте США US4465672 описаны стабильные соли S-аденозилметионина с 5 молями сульфоновой кислоты, имеющие показатель pK ниже, чем 2,5.
В целом следует отметить, что SAMe в несолевой форме очень нестабилен при температуре выше 0°C. Вторым важным фактором деградации молекулы вместе с ее термолабильностью является гигроскопичность молекулы, которую можно обойти путем получения термостабильных солей SAMe в специальных защитных оболочках или путем сушки при замораживании такой соли в вакууме с последующим внесением во флакон.
Доступность стабильных фармацевтических препаратов на основе солей SAMe позволила провести несколько клинических испытаний для оценки различных вариантов их терапевтического использования, таких как в случае депрессивных синдромов, деменции, патологий печени, остеоартроза, фибромиалгии, и результаты подтвердили клиническую эффективность в сочетании с высокой толерантностью к данной молекуле (Friedel HA, Goa KL, Benfield P.: SAMe: A review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38:389-416).
После первого применения в Италии использование SAMe в фармацевтической индустрии стало быстро распространяться на другие страны, такие как Испания, Германия, Россия и Китай уже в 80-х-90-х гг.
В последнее время, начиная с 1999 г., SAMe в солевой форме в сочетании с тозилатом или бутандисульфонатом был разрешен для использования в США в качестве пищевой добавки, причем все еще в виде защищенных от разложения в среде желудка проглатываемых таблеток с дозой по 200 и 400 мг активного ингредиента.
При парентеральном введении (например, эндовенозно или внутримышечно) экзогенного SAMe гарантируются высокие уровни биодоступного соединения в плазме (что соответствует примерно 90-100% от введенной дозы), а при пероральном приеме путем глотания защищенных от разложения в среде желудка проглатываемых таблеток SAMe достигались лишь низкие плазменные уровни немодифицированной молекулы, а именно: <5-10% от введенной дозы.
Такое выраженное различие в биодоступности связано с высоким пресистемным метаболизмом на уровне печени SAMe, принимаемого перорально в виде защищенных от разложения в среде желудка форм (таких, как резистентные к среде желудка, способные к прохождению в неизмененном виде через среду желудка и растворяющихся только в кишечнике, ветви воротной вены).
Фактически, хорошо известно, что пероральный прием SAMe, меченного радиоактивной меткой по углероду метильной группы, ведет к интенсивному метаболизму в печени, оцениваемой на уровне примерно 60% от введенной радиоактивной метки (Giulidori P. et al.-Metabolism of exogenous SAMe in humans and its significance in the therapeutic use of the drug. Proceedings of the Workshop " Methionine Metabolism: Molecular Mechanisms and Clinical Implications". Madrid, Spain, Jarpyo Editores, 1998:159-163).
Указанный высокий пресистемный метаболизм в печени зависит от селективной абсорбции SAMe в кишечнике, которая определяется приемом его защищенной от разложения в желудке формы, направленной на облегчение его прямого перехода в печень через доминирующую кишечно-печеночную часть системы воротной вены.
Уровни системной биодоступности молекулы SAMe резко снижаются из-за ее метаболической авидности для печени.
Тогда как пресистемный метаболизм SAMe несущественен для субъектов, страдающих заболеваниями печени, он очень ухудшает состояние тех индивидуумов, кто принимает эту молекулу перорально, с тем чтобы получить клинически значимый эффект при других заболеваниях, в частности, это имеет место у субъектов с депрессивными синдромами или с остеоартритом, где важен молекулярный тропизм внепеченочной молекулы SAMe.
В случае субъектов с депрессией было показано, что низкие плазменные количества SAMe, который уходит от поглощения печенью, все еще способны преодолеть гематоэнцефалический барьер и накапливаться в цефалоарахидальной жидкости. В случае пациентов с остеоартритом показано, что SAMe также может концентрироваться в синовиальной жидкости суставов.
Таким образом видно, что в ситуации масштабного захвата SAMe печенью при его приеме в форме, защищенной от разложения в желудке перорального препарата, он достигает выбранных терапевтических сайтов в очень малых количествах.
В этой связи имеется потребность в повышении системной биодоступности SAMe и/или его солей при их пероральном введении, с тем чтобы сделать его более подходящим для лечения непеченочных заболеваний, например заболеваний, затрагивающих нервную систему или костно-суставную систему.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что можно решить проблему пресистемного метаболизма в печени солей SAMe, применительно к применяемым в настоящее время проглатываемым и резистентным к среде желудка пероральным препаратам, путем создания препарата в виде специфических не резистентных к среде желудка растворимых во рту и/или шипучих композиций.
Предпочтительно, указанные растворимые во рту и/или шипучие композиции характеризуются очень хорошими вкусовыми качествами, что гарантирует комфортность их приема через рот.
При использовании растворимых во рту и/или шипучих композиций соли SAMe вводятся и поглощаются непосредственно в ротовой полости, что приводит к более быстрой абсорбции и значительно более высокой биодоступности в сравнении с практикуемым в настоящее время способом введения путем использования резистентных к среде желудка таблеток при одинаковой дозе активного ингредиента.
Указанный технический эффект можно объяснить также тем, что кровеносная система ротовой полости выходит в верхнюю полую вену, обходя систему воротной вены, ответственной за известный эффект первого прохождения, что повышает системную биодоступность.
Таким образом, настоящее изобретение относится к растворимым во рту и/или шипучим композициям для перорального приема, содержащим по меньшей мере одну соль SAMe в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами.
Указанные растворимые во рту и/или шипучие композиции по настоящему изобретению предпочтительно характеризуются тем, что они имеют хорошие вкусовые качества, что гарантирует комфортность их перорального приема.
Указанные высокие вкусовые качества также определяют у подлежащего лечению субъекта (человека или животного) более длительный период пребывания композиции в ротовой полости, а также сниженную потребность сразу проглотить ее, что способствует абсорбции и улучшает биодоступность активного ингредиента.
В контексте настоящего описания термин "SAMe" используется для определения как рацемической смеси, так и отдельных диастереоизомеров (RS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(RS)-(+)-SAMe)] и (SS)-(+)-S-аденозил-L-метионина [(SS)-(+)-SAMe)] даже в смесях, отличных от рацемической.
Согласно настоящему изобретению соли SAMe предпочтительно выбирают из тозилата (пара-толуолсульфоната), бутандисульфоната, фитата или их смеси. Указанная по меньшей мере одна соль SAMe включается в композиции по настоящему изобретению в количестве от 5 до 70 вес.%, предпочтительно от 7 до 50 вес.% относительно веса всей композиции.
Согласно настоящему изобретению указанные диапазоны процентных значений относятся к общему количеству соли SAMe или к общему количеству солей SAMe в смеси, содержащейся в композиции.
Растворимые во рту и/или шипучие композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде таблетки, капсулы и/или гранул, предпочтительно в виде растворимой во рту и/или шипучей таблетки. Композиции по настоящему изобретению могут быть также изготовлены в виде сублингвальной таблетки.
Согласно настоящему изобретению термин "сублингвальный" относится к композициям, которые должны быть помещены под язык для растворения и высвобождения активного ингредиента.
Согласно настоящему изобретению термин "растворимые во рту" относится к композициям, способным быстро растворяться и высвобождать содержащийся в них активный ингредиент при контакте со слизистой ротовой полости. И таким образом активный ингредиент может быть непосредственно поглощен слизистой ротовой полости, минуя систему печени.
В этой связи согласно настоящему изобретению термин "растворимые во рту" предпочтительно используется для обозначения композиций, вводимых в ротовую полость.
Для получения растворимой во рту формы композиции по настоящему изобретению предпочтительно изготавливаются с использованием следующих классов эксципиентов, разбавителей, агрегирующих добавок или связующих веществ, замасливателей, смазочных веществ, добавок, ослабляющих агрегирование, солюбилизаторов, подсластителей, вкусовых веществ и/или средств, используемых для корректировки рН.
Более предпочтительно растворимые во рту композиции по настоящему изобретению изготавливаются с использованием легкого оксида магния, гидроксида магния, альгиновой кислоты, стеариновой кислоты, гидрогенизированных растительных масел (пальмовое, олеиновое, бегениновое), какао-масла, пасты какао, ксилита, мальтита, сорбита, маннита, сукралозы, ацесульфама K, цикламата, аспартама, сахарозы, неогесперидина, фруктозы, декстрозы, мальтозы, высушенного путем распылительной сушки солода, аспартата натрия, мальтодекстринов, инозита, инулина, хитозана, пивных дрожжей или их смеси.
В частности, для получения растворимой во рту формы указанные эксципиенты должны присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от 20 вес.% до 95 вес.% относительно веса всей композиции.
Согласно настоящему изобретению термин "шипучий" относится к композициям, способным образовывать двуокись углерода при контакте с водой и/или со средой ротовой полости в присутствии слюны, и они подразделяются на:
A: слабошипучие растворимые во рту таблетки. Так, они способны создавать слабый шипучий эффект, что определяет высокие вкусовые качества, ассоциированные с периодом растворения в пределах 10 минут.
B: классические шипучие таблетки - для растворения в воде и приема небольшими глотками.
Для получения шипучей формы композиции по настоящему изобретению изготавливаются предпочтительно с использованием ди- и трикарбоновых кислот или их смеси.
Более предпочтительно шипучие композиции по настоящему изобретению изготавливаются с использованием дигидрата и моногидрата цитрата натрия, карбоната натрия, карбоната динатрия, бикарбоната калия, лимонной кислоты, винной кислоты, адипиновой кислоты, фосфата мононатрия, альгиновой кислоты, гидроксикарбоната магния или их смеси.
В частности, для получения растворимой во рту формы указанные эксципиенты должны присутствовать в композициях по настоящему изобретению в количестве от 20 вес.% до 95 вес.% относительно веса всей композиции.
Соответственно, композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены в виде растворимой во рту шипучей формы или объединенной формы, включающей и растворимость во рту, и шипучесть.
Термин "хорошие вкусовые качества" применительно к композициям по настоящему изобретению означает, что они имеют очень приятный вкус, так что могут легко вводиться в пероральном режиме независимо от того факта, что содержащиеся в них активные ингредиенты могут иметь неприятный горький и/или кислый вкус.
Другие полезные эксципиенты по настоящему изобретению выбирают из цитрата натрия, кальция, магния, калия, фосфата натрия, кальция, магния, калия, легкого оксида магния, гидроксида магния, гидроксикарбоната магния, цитрата магния, хлорида натрия, карбоната калия, гидрокарбоната натрия, гидрокарбоната калия, адипиновой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, альгиновой кислоты, стеариновой кислоты и ее солей, олеиновой кислоты, L-лейцина, бегената глицерина, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидрогенизированных растительных масел (таких, как, например, пальмовое масло), пальмового масла, какао-масла, пасты какао, порошка какао, ксилита, мальтита, сорбита, маннита, сукралозы, ацесульфама K, цикламата натрия, аспартама, сахарозы, эритрита, экстракта из цитрусовых, фруктозы, декстрозы, мальтозы, высушенного путем распылительной сушки солода, аспартата натрия, неогесперидина, мальтодекстринов, инозита, инулина, пивных дрожжей, силикагеля, пищевых растительных волокон (таких, как, например, волокна гороха), хитозана, вкусовых веществ (эфирные масла, порошки и т.п.): мятная отдушка (перечная мята, курчавая мята, душистая мята), бадьян, анетол, ваниль, шалфей, добавка со вкусом печени, глютамат натрия, рыбная мука, добавка со вкусом курицы, добавка со вкусом грейпфрута, добавка со вкусом персика, лайма или их смеси.
Композиции по настоящему изобретению могут также содержать по меньшей мере еще один другой активный ингредиент в сочетании с указанной по меньшей мере одной солью SAMe при сохранении хороших вкусовых качеств композиций. Указанный другой активный ингредиент предпочтительно выбирают из витаминов, аминокислот, гликозаминогликанов, флаволигнанов, гормонов, природных веществ животного или растительного происхождения, ферментов, полисахаридов, пробиотиков или их смеси.
В частности, указанный другой активный ингредиент может быть выбран из витаминов группы В, таких как, например, витамин B6, витамин B12, витамин B9 (фолиевая кислота), метилфолята, витамина C; солей магния; таурина, триптофана, восстановленного глютатиона, н-ацетилцистеина, тирозина; гиалуроновой кислоты, силимарина, силибина, L-теанина, мелатонина, бромелайна, зверобоя, липоевой кислоты, ликопенов, биофлавоноидов, рутина, валерианы, глюкозамина, хондроитинсульфата, хитозана, урсодезоксихолевой кислоты, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus vulgaris, Bifidum bacterium brevi, Bifidum infantis, Bifidum bacterium lactis, Bifidum bacterium longum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus; мелиссы, корицы, боярышника, пассифлоры, фенхеля, сушеного чеснока, лука, препаратов из чайного дерева, сладкого апельсина, ромашки, тимьяна (в виде эфирных масел, маточных настоек, замоченных глицеридов или порошков), бетаина, аспарагиновой кислоты, глютамина, фосфосерина, фосфатидилсерина, холина, коэнзима Q10, диметилглицина, гидроксиметилбутирата, лактоферрина, метилсульфонилметана, гомотаурина, п-аминобензойной кислоты (PABA), Monacus purpureus или их смеси.
Указанный по меньшей мере один дополнительный активный ингредиент содержится в композиции по настоящему изобретению в количестве от 0,05% до 70%, предпочтительно от 0,1 до 55%, относительно веса всей композиции.
Указанное количество варьирует в зависимости от характеристик выбранного дополнительного активного ингредиента.
В частности, в том случае, когда дополнительный активный ингредиент представляет собой один из указанных выше витаминов группы В, его доза по настоящему изобретению варьирует от 0,00001 до 3%, предпочтительно от 0,00005 до 1%, относительного веса всей композиции.
Как отмечалось выше, введение композиции по настоящему изобретению гарантирует повышенную биодоступность лекарственного средства в сравнении с теми композициями, которые уже доступны на рынке; и фактически введение композиции по настоящему изобретению позволяет достичь плазменного пика иона SAMe в плазме (максимальной концентрации в плазме) в течение периода времени от 1 до 2 часов после приема препарата, предпочтительно в течение полутора часов, тогда как для доступных в настоящее время на рынке набухаемых резистентных к среде желудка таблеток этот период составляет 5 часов.
Указанный плазменный пик по настоящему изобретению соответствует концентрации иона SAMe в плазме, которая на 40-50% превышает базовый уровень, предпочтительно эквивалентна величине, которая на 48% превышает базовый уровень, тогда как при использовании доступных в настоящее время на рынке набухаемых резистентных к среде желудка таблеток это превышение составляет всего 1%.
Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу достижения плазменного пика иона SAMe в течение периода времени от 1 до 2 часов после приема, предпочтительно в течение полутора часов после приема, что является характерной особенностью способа приема препарата по настоящему изобретению.
В частности, способ по настоящему изобретению определяет достижение плазменной концентрации иона SAMe, которая на 40-50% превышает базовый уровень, предпочтительно превышает этот показатель на базовом уровне на 48%.
Настоящее изобретение также относится к способу повышения плазменной концентрации иона SAMe за счет введения композиции по настоящему изобретению.
В частности, согласно способу по настоящему изобретению значение плазменной концентрации иона SAMe повышается от 30 до 40% в течение периода времени, составляющего предпочтительно от 20 до 40 минут после введения указанной композиции. Более предпочтительно значение плазменной концентрации иона SAMe возрастает примерно на 35% по прошествии примерно 30 минут после приема композиции по настоящему изобретению.
Согласно способу по настоящему изобретению плазменный пик иона SAMe (максимальная концентрация в плазме) достигается в течение периода времени, составляющего от 1 до 2 часов, при том что его концентрация значительно возрастает уже в период от 20 до 40 минут после приема, что гарантирует быструю эффективность.
Кроме того, настоящее изобретение относится к растворимым во рту и/или шипучим композициям, содержащим по меньшей мере одну соль SAMe в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами, используемыми для лечения, у человека или животного нейропсихиатрического, костно-суставного заболевания или болезни печени и/или для лечения расстройств или дискомфортных состояний, возникающих на основе указанных выше заболеваний, в частности заболеваний или расстройств, относящихся к эмоциональной сфере (в целом депрессивные синдромы, беспокойство) и к когнитивной функции (деменция), острых и хронических нарушений в работе печени (алкогольный стеатоз, острый и хронический гепатит, алкогольный и пост-вирусный цирроз печени, внутрипеченочный холестаз), и дегенеративных скелетно-мышечных заболеваний, сопровождающихся двигательной дисфункцией (остеоартроз).
Указанные выше композиции для лечения у человека или животного нейропсихиатрического, костно-суставного заболевания или болезни печени, и/или для лечения расстройств или дискомфортных состояний, возникающих на основе указанных выше заболеваний, могут содержать дополнительные активные ингредиенты. Такие дополнительные активные ингредиенты предпочтительно выбирают из витаминов, аминокислот, гликозаминогликанов, флаволигнанов, гормонов, природных веществ животного или растительного происхождения, ферментов, полисахаридов, пробиотиков.
Композиции по настоящему изобретению могут быть изготовлены по способу, включающему следующие стадии:
Схема A (для растворимых во рту и/или шипучих таблеток или гранул и капсул):
1) Взвешивание активных компонентов и эксципиентов;
2) Перемешивание (вращающаяся винтовая мешалка);
3) Прессование;
4) Сухое гранулирование полученных таблеток;
5) Окончательное прессование или использование гранул, полученных на стадии 4 и сразу упакованных в саше или капсулы.
Схема В: (для растворимых во рту таблеток или гранул и капсул):
1) Взвешивание компонентов за исключением легкого оксида магния и по меньшей мере одной соли SAMe;
2) Гранулирование до получения взвеси с использованием увлажняющей смеси, полученной из водного раствора связующего эксципиента;
3) Сушка в псевдоожиженном слое до достижения уровня влажности ниже примерно 1%;
4) Корректировка гранул по размеру с использованием вибрационного гранулятора с перфорированным ситом, выполненным из нержавеющей стали (предпочтительно с отверстиями диаметром 1,5 мм);
5) Перемешивание гранул + по меньшей мере одна соль SAMe + легкий оксид магния + вкусовые вещества;
6) Окончательное прессование или использование гранул, полученных на стадии 5 и сразу упакованных в саше или капсулы.
Схема С: (для растворимых во рту таблеток или гранул и капсул):
1) Взвешивание всех компонентов;
2) Гранулирование смеси с использованием указанных растительных жиров;
3) Охлаждение и гранулирование смеси;
4) Корректировка гранул по размеру с использованием вибрационного гранулятора с перфорированным ситом, выполненным из нержавеющей стали (предпочтительно с отверстиями диаметром 1,5 мм);
5) Окончательное прессование или использование гранул, полученных на стадии 4 и сразу упакованных в саше или капсулы.
Способ по настоящему изобретению предпочтительно осуществляют при поддержании температуры в диапазоне примерно от 20°C до 30°C, более предпочтительно при температуре примерно 25°C и при относительной влажности не выше 28%.
Согласно описанному выше способу готовый продукт имеет относительную влажность предпочтительно ниже 3% более предпочтительно, ниже 1,5%.
В приведенных ниже примерах дается подробное описание композиций по настоящему изобретению без ограничения каким-либо образом его содержания.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 200 мг (эквивалентно 100 мг иона SAMe) (13,33%)
Фолиевая кислота 0,15 мг (0,010%)
Витамин В12 0,001 мг (6,6* 10-5%)
Легкий оксид магния 40 мг (2,67%)
Стеариновая кислота 90 мг (6%)
Бегенат глицерина 7 мг (0,47%)
Стеарат магния 10 мг (0,66%)
Мятная отдушка 3,53 мг (0,24%)
Смесь ароматизаторов (лайм,
пассифлора и боярышник)		 0,3 мг (0,020%)
Силикагель 4,53 мг (0,3%)
Ксилит 350 мг (23,33%)
Маннит 793 мг (52,86%)
Ксилит 1,45 мг (0,1%)
Неогесперидин 0,16 мг (0,010%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 1500,12 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 19 мм и весом примерно 1,50 г,
Пример 2
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфонат)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 233 мг (эквивалентно 119,76 мг иона SAMe) (10,53%)
Легкий оксид магния 44 мг (2%)
Стеариновая кислота 80 мг(3,6%)
Бегенат глицерина 7 мг (0,3%)
Стеарат магния 10 мг (0,45%)
Мятная отдушка 3,53 мг (0,16%)
Эфирное масло мелиссы 0,1 мг (0,007%)
Анетол 0,056 мг (0,005%)
Силикагель 4,53 мг (0,2%)
Инозит 908 мг (41,08%)
Маннит 470,21 мг (21,25%)
Ксилит 450 мг (20,34%)
Сукралоза 1,6 мг (0,07%)
Неогесперидин 0,18 мг (0,008%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2212,21 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2,2 г.
Пример 3
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 420 мг (эквивалентно 200 мг иона SAMe) (17,87%)
Легкий оксид магния 150 мг (6,38%)
Стеариновая кислота 160 мг (6,8%)
Бегенат глицерина 13 мг (0,55%)
Стеарат магния 20 мг (0,85%)
Ксилит 859,57 мг (36,57%)
Маннит 700 мг (29,78%)
Сукралоза 4,5 мг (0,19%)
Неогесперидин 0,3 мг (0,01%)
Апельсиновая отдушка 14,63 мг (0,62%)
Силикагель 8 мг (0,34%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2350,00 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2,4 г.
Пример 4
Шипучая растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 233 мг (эквивалентно 119,762 мг иона SAMe) (10,30%)
Легкий оксид магния 20,5 мг (0,9%)
L-лейцин 24 мг (1,06%)
Бегенат глицерина 4 мг (0,18%)
Стеарат магния 1 мг (0,04%)
Порошок грейпфрутовой отдушки 50 мг (2,21%)
Инозит 800 мг (35,36%)
Сукралоза 10 мг (0,44%)
Безводный карбонат динатрия 400 мг (17,68%)
Лимонная кислота 250 мг (11,05%)
Адипиновая кислота 250 мг (11,05%)
Карбонат натрия 200 мг (8,85%)
Силикагель 20 мг (0,88%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2262,50 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2,2 г.
Пример 5
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфонат) (ветеринарное использование)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 233 мг (эквивалентно 119,762 мг иона SAMe) (9,19%)
Легкий оксид магния 38,5 мг (1,52%)
Бегенат глицерина 7 мг (0,27%)
Стеариновая кислота 80 мг (3,15%)
Добавка со вкусом печени 2 мг (0,08%)
Дрожжевая добавка 1 мг (0,04%)
Силикагель 20 мг (0,79%)
Сухая печень 500 мг (19,72%)
Сухие дрожжи 1200 мг (47,32%)
Глюкозаминсульфат 250 мг (9,87%)
Глюконат мононатрия 50 мг (1,97%)
Хлорид натрия 20 мг (0,79%)
Ксилит 134 мг (5,28%)
Неогесперидин 0,2 мг (0,01%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2535,70 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2,5 г.
Пример 6
Растворимая во рту таблетка на основе бутандисульфоната SAMe (ветеринарное использование)
Бутандисульфонат SAMe 233 мг (эквивалентно 119,762 мг иона SAMe) (10,19%)
Легкий оксид магния 38,5 мг (1,68%)
Бегенат глицерина 7 мг (0,31%)
Стеариновая кислота 80 мг (3,5%)
Добавка со вкусом печени 2 мг (0,09%)
Дрожжевая добавка 1 мг (0,04%)
Силикагель 20 мг (0,87%)
Сухая печень 500 мг (21,88%)
Сухие дрожжи 1200 мг (52,5%)
Глютамат мононатрия 50 мг (2,19%)
Хлорид натрия 20 мг (0,88%)
Ксилит 134 мг (5,86%)
Неогесперидин 0,2 мг (0,01%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2285,70 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2,25 г.
Пример 7
Растворимая во рту таблетка на основе фитата SAMe
Фитат SAMe 215 мг (эквивалентно 113,10 мг иона SAMe)
(14,41%)
Силимарин 100 мг (6,7%)
Восстановленный глютатион 25 мг (1,68%)
Урсодезоксихолевая кислота 150 мг (10,05%)
Легкий оксид магния 42 мг (2,82%)
Пальмовое масло 25 мг (1,68%)
Мальтодекстрин 200 мг (13,52%)
Манит 700 мг (46,94%)
Стеарат магния 15 мг (1%)
Декстроза 5 мг (0,33%)
Высушенный путем распылительной сушки солод 2,5 мг (0,17%)
Смесь ароматизаторов (тимьян, мята, курчавая мята, ваниль) 6 мг (0,4%)
Силикагель 4 мг (0,20%)
Сукралоза 2 мг (0,10%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 1491,50 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 19 мм и весом примерно 1,5 г.
Пример 8
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 243 мг (эквивалентно 121,5 мг иона SAMe) (11,61%)
Валериана 150 мг (7,17%)
Зверобой 7 мг (0,33%)
Триптофан 100 мг (4,78%)
Легкий оксид магния 33 мг (1,58%)
Бегенат глицерина 85 мг (4,06%)
Стеарат магния 11 мг (0,52%)
Ксилит 500 мг (23,90%)
Маннит 950 мг (45,40%)
Силикагель 3,7 мг (0,18%)
Ацесульфам К 1,2 мг (0,05%)
Цикламат 0,9 мг (0,04%)
Смесь ароматизаторов: (Перечная мята, фенхель и корица) 4,5 мг (0,21%)
Силикагель 3,5 мг (0,17%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 2092,80 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 22 мм и весом примерно 2 г.
Пример 9
Шипучая растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната) и бутандисульфоната SAMe
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 90 мг (эквивалентно 45 мг иона SAMe) (7,37%)
Бутандисульфонат SAMe 90 мг (эквивалентно 45 мг иона SAMe) (7,37%)
N-ацетилцистеин 50 мг (4,09%)
Витамин С 60 мг (4,91%)
Биофлавоноиды 150 мг (12,29%)
Легкий оксид магния 29 мг (2,37%)
Бикарбонат калия 400 мг (32,77%)
Винная кислота 230 мг (18,85%)
Лимонная кислота 50 мг (4,1%)
Лейцин 40 мг (3,28%)
Бегенат глицерина 6 мг (0,49%)
Стеарат магния 7 мг (0,57%)
Аспартат натрия 3,5 мг (0,28%)
Мальтит 5 мг (0,42%)
Смесь ароматизаторов: (душистая мята, шалфей) 5 мг (0,42%)
Силикагель 5 мг(0,42%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 1220,50 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 19 мм и весом примерно 1,2 г.
Пример 10
Растворимая во рту таблетка на основе бутандисульфоната SAMe
Бутандисульфонат SAMe 243 мг (эквивалентно 127,8 мг иона SAMe) (14,38%)
Lactobacillus acidophilus (150 mld) 10 мг (0,59%)
Bifidum bacterium longum (100 mld) 20 мг (1,18%)
Цитрат натрия 100 мг (5,91%)
Стеариновая кислота 85 мг (5,22%)
Кукурузный крахмал 50 мг (2,95%)
Стеарат магния 14 мг (0,93%)
Силикагель 4,3 мг (0,25%)
Инулин 400 мг (23,65%)
Маннит 300 мг (17,74%)
Сахароза 300 мг (17,74%)
Глицин 151 мг (8,99%)
Смесь ароматизаторов: (мелисса, пассифлора и боярышник) 3 мг (0,18%)
Силикагель 4 мг (0,23%)
Ацесульфам К 1 мг (0,06%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 1691,30 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 19 мм и весом примерно 1,6 г.
Пример 11
Растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната) (сублингвальная)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) мг (эквивалентно 30,84 мг иона SAMe) (24,83%)
Мелатонин 1 мг (0,42%)
Легкий оксид магния 4,8 мг (1,99%)
Бегенат глицерина 19 мг (7,86%)
Стеарат магния 2,5 мг (1,03%)
Ксилит 95 мг (39,32%)
Гидроксипропилцеллюлоза 55 мг (22,77%)
Сукралоза 0,5 мг (0,21%)
Смесь ароматизаторов: (масло сладкого апельсина и корица) 1,8 мг (0,74%)
Силикагель 2 мг (0,83%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 241,60 мг
Предпочтительно получают сублингвальные таблетки с весом 0,24 г.
Пример 12
Шипучие гранулы на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) мг (эквивалентно 80 мг иона SAMe) (13,20%)
Глюкозамин 100 мг (8,25%)
Хондроитинсульфат 100 мг (8,25%)
Гиалуроновая кислота 5 мг (0,41%)
Легкий оксид магния 29 мг (2,2%)
Бикарбонат калия 400 мг (33,00%)
Винная кислота 230 мг (18,98%)
Лимонная кислота 150 мг (12,37%)
Стеарат магния 4 мг (0,33%)
Аспартам 4 мг (0,33%)
Ксилит 20 мг (1,76%)
Смесь ароматизаторов: (пассифлора, боярышник и ромашка) 5 мг (0,41%)
Силикагель 5 мг (0,41%)
ОБЩИЙ ВЕС 1212,00 мг
Предпочтительно получают саше с весом примерно 1,2 г.
Пример 13
Слегка шипучая растворимая во рту таблетка на основе тозилата SAMe (пара-толуолсульфоната)
Тозилат SAMe (пара-толуолсульфонат) 400 мг (эквивалентно 200 мг иона SAMe) (32,24%)
N-ацетилцистеин 50 мг (4,03%)
Витамин С 60 мг (4,83%)
Биофлавоноиды 150 мг (12,09%)
Легкий оксид магния 29 мг (2,34%)
Бикарбонат калия 200 мг (16,12%)
Винная кислота 230 мг (18,54%)
Лимонная кислота 50 мг (4,0,3%)
Лейцин 40 мг (3,22%)
Бегенат глицерина 6 мг (0,48%)
Стеарат магния 7 мг (0,56%)
Аспартат натрия 3,5 мг (0,28%)
Цитрусовый экстракт 5 мг (0,4%)
Смесь ароматизаторов: (горький апельсин) 5 мг (0,4%)
Силикагель 5 мг (0,4%)
ОБЩИЙ ВЕС ТАБЛЕТКИ 1240,50 мг
Предпочтительно получают растворимые во рту таблетки с диаметром 19 мм и весом примерно 1,2 г.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
С использованием композиции растворимой во рту таблетки с тозилатом SAMe (пара-толуолсульфонатом) согласно примеру 2 (Quietosan ♦) проводили сравнительное испытание для оценки биодоступности указанной композиции в сравнении с композицией, изготовленной в виде набухаемых резистентных к среде желудка таблеток, доступных в настоящее время на рынке (Samir® ■).
Для этой цели шесть субъектов обоего пола из числа здоровых волонтеров принимали натощак в режиме рандомизированного перекрестного испытания (т.е. в таком режиме, при котором все пациенты принимали оба лечения друг за другом) 119,76 мг иона SAMe, изготовленного согласно настоящему изобретению (композиция из примера 2), и 200 мг иона SAMe в форме набухаемой резистентной к среде желудка таблетки, доступной в настоящее время на рынке (Samir®).
Полученные результаты нормализовали для учета разницы в концентрации между двумя фармацевтическими формами.
Биодоступность по содержанию в плазме, выраженная в виде AUC, композиции в растворимых во рту таблетках, содержащих тозилат SAMe, по настоящему изобретению была значительно выше, в среднем выше примерно на 150% - примерно на 200%, относительно набухаемой резистентной к среде желудка композиции.
Время достижения пика концентрации составляло примерно один час, полтора часа (плазменная биодоступность начинала возрастать сразу после приема) для растворимой во рту таблетки по настоящему изобретению и примерно 5 часов для набухаемой резистентной к среде желудка таблетки (фиг. 1).
Кроме того, как показано на фиг. 1, плазменная концентрация через 1 час - полтора часа после приема растворимой во рту таблетки по настоящему изобретению примерно на 48% превышала базовый уровень, тогда как плазменная биодоступность через 1 час - полтора часа после приема набухаемой резистентной к среде желудка таблетки была примерно на 1% выше базового значения.
Далее, учитывая, что плазменная концентрация тозилата SAMe через 12 часов после приема таблетки по настоящему изобретению, как видно на фиг. 2, составляла примерно на 30% выше базового значения, плазменная концентрация тозилата SAMe через 12 часов после приема набухаемой резистентной к среде желудка таблетки составляла примерно на 11% выше базового значения.
Аналогичное испытание было проведено на двух здоровых волонтерах с использованием растворимой во рту шипучей композиции из примера 2 по настоящему изобретению, которое продемонстрировало фармакокинетику, характер которой был промежуточным относительно растворимой во рту таблеточной формы по настоящему изобретению и набухаемой резистентной к среде желудка таблетки, доступной в настоящее время на рынке.
Растворимая во рту шипучая композиция характеризовалась таким значением AUC, которое примерно на 30-40% превышало соответствующий показатель для набухаемой резистентной к среде желудка таблетки и время составляло примерно 1-2 часа.
Таким образом, из приведенных выше данных видны преимущества композиций по настоящему изобретению на основе по меньшей мере одной соли SAMe в виде растворимой во рту и/или шипучей формы со свойственными ей хорошими вкусовыми качествами.

Claims (15)

1. Фармацевтическая, диетическая или питательная композиция, содержащая по меньшей мере одну соль S-аденозилметионина в сочетании с физиологически приемлемыми эксципиентами, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет форму растворимой во рту таблетки и указанные физиологически приемлемые эксципиенты включают легкий оксид магния.
2. Композиция по п.1, где указанная по меньшей мере одна соль S-аденозилметионина выбрана из тозилата (пара-толуолсульфоната), бутандисульфоната, фитата или их смеси.
3. Композиция по любому из предшествующих пунктов, где указанная по меньшей мере одна соль S-аденозилметионина содержится в количестве от 5 до 70 вес.% относительно веса всей композиции.
4. Композиция по п.3, где указанная по меньшей мере одна соль S-аденозилметионина содержится в количестве от 7 до 50 вес.% относительно веса всей композиции.
5. Композиция по п.1, включающая по меньшей мере один другой активный ингредиент.
6. Композиция по п.5, где указанный по меньшей мере один другой активный ингредиент выбран из витаминов, аминокислот, гликозаминогликанов, флаволигнанов, гормонов, природных веществ животного или растительного происхождения, ферментов, полисахаридов, пробиотиков или их смеси.
7. Композиция по п.5, где указанный по меньшей мере один другой активный ингредиент выбран из витаминов группы B, метилфолята, витамина C, солей магния, таурина, триптофана, восстановленного глютатиона, n-ацетилцистеина, тирозина, гиалуроновой кислоты, силимарина, силибина, мелатонина, L-теанина, бромелайна, зверобоя, липоевой кислоты, ликопенов, биофлавоноидов, рутина, валерианы, глюкозамина, хондроитинсульфата, хитозана, урсодезоксихолевой кислоты; Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus vulgaris, Bifidum bacterium brevi, Bifidum infantis, Bifidum bacterium lactis, Bifidum bacterium longum, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus rhamnosus, мелиссы, корицы, боярышника, пассифлоры, фенхеля, сухого чеснока, лука, чайного дерева, сладкого апельсина, ромашки, тимьяна, бетаина, фосфосерина, фосфатидилсерина, аспарагина, глютамина, холина, коэнзима Q10, диметилглицина, гидроксиэтилбутирата, лактоферрина, метилсульфонилметана, гомотаурина, п-аминобензойной кислоты (РАВА), Monacus purpureus или их смеси.
8. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что указанная композиция имеет хорошие вкусовые качества.
9. Композиция по п.1 для применения при лечении нейропсихиатрических, костно-суставных заболеваний или болезней печени.
10. Композиция по п.9 для применения при лечении депрессивных синдромов, беспокойства, деменции, алкогольного стеатоза, острого гепатита, хронического гепатита, алкогольного цирроза печени, пост-вирусного цирроза печени, внутрипеченочного холестаза и дегенеративных скелетно-мышечных заболеваний и двигательных дисфункций.
11. Композиция по п.9 или 10 для применения при лечении человека или животного.
12. Способ достижения плазменного пика иона SAMe в течение периода времени от 1 до 2 часов, включающий введение композиции по любому из пп.1-8.
13. Способ по п.12 достижения плазменного пика иона SAMe в течение периода времени примерно полутора часов после приема композиции.
14. Способ получения плазменной концентрации иона SAMe, превышающей на 40-50% соответствующий базовый уровень, в течение периода времени от 1 до 2 часов, включающий введение композиции по любому из пп.1-8.
15. Способ по п.14 получения плазменной концентрации иона SAMe, превышающей на 48% соответствующий базовый уровень, примерно через полтора часа после приема.
RU2011137151/15A 2009-02-09 2010-01-11 Растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam) RU2524645C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2009A000162 2009-02-09
ITMI2009A000162A IT1393331B1 (it) 2009-02-09 2009-02-09 Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same)
US21955309P 2009-06-23 2009-06-23
US61/219,553 2009-06-23
PCT/IB2010/050087 WO2010089674A1 (en) 2009-02-09 2010-01-11 Orosoluble and/or effervescent compositions containing at least a salt of s- adenosyl methionine (same)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011137151A RU2011137151A (ru) 2013-03-20
RU2524645C2 true RU2524645C2 (ru) 2014-07-27

Family

ID=40995758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011137151/15A RU2524645C2 (ru) 2009-02-09 2010-01-11 Растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10149821B2 (ru)
EP (1) EP2393475B1 (ru)
AU (1) AU2010212042A1 (ru)
BR (1) BRPI1008213A2 (ru)
CA (1) CA2752009C (ru)
DK (1) DK2393475T3 (ru)
ES (1) ES2539310T3 (ru)
IL (1) IL213817A0 (ru)
IT (1) IT1393331B1 (ru)
PL (1) PL2393475T3 (ru)
PT (1) PT2393475E (ru)
RU (1) RU2524645C2 (ru)
WO (1) WO2010089674A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2611411C1 (ru) * 2016-01-11 2017-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка ацетилцистеина и способ ее изготовления
RU2749833C1 (ru) * 2020-08-11 2021-06-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет технологий и управления имени К.Г. Разумовского (ПКУ)" Способ производства диетического витаминизированного шоколада
RU2806633C1 (ru) * 2020-03-16 2023-11-02 Ухань Васт Кондакт Саенс Фаундэйшн Ко., Лтд. Кластеры меди, композиция и способ лечения цирроза печени

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2963239B1 (fr) * 2010-08-02 2013-03-08 Vetalis Formes galeniques effervescentes solides pour animaux
KR101645619B1 (ko) 2011-08-12 2016-08-05 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 보존안정성이 우수한 s-아데노실-l-메티오닌 함유 조성물
US8877259B2 (en) 2012-02-09 2014-11-04 Mary Kay Inc. Cosmetic formulation
CN104418928B (zh) * 2013-08-27 2017-03-29 上海医药工业研究院 一种1,4‑丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法
US9351921B1 (en) * 2013-09-10 2016-05-31 Spa De Soleil, Inc. Microdermabrasion cream
AT14825U1 (de) * 2014-11-10 2016-07-15 Eduard Rappold Kombinationspräparat enthaltend Ademetionin und Vitamin B12 zur Behandlung und Prävention der Alzheimer-Krankheit Typ I (LOAD)
ES2586632B1 (es) * 2015-01-29 2017-09-05 Wug Functional Gums, S.L Composición para elaborar chicles
US9446100B2 (en) 2015-02-13 2016-09-20 Eastern Vision Limited Dietary supplements and formulations
CN104983026A (zh) * 2015-07-21 2015-10-21 上海海洋大学 山楂泡腾片及其制备方法
ES2775734T3 (es) * 2015-08-31 2020-07-28 Nutramax Lab Inc Composiciones que comprenden magnolia, felodendron, teanina y/o proteína de suero
ITUA20163269A1 (it) 2016-05-09 2017-11-09 Graal S R L Composizione ad assorbimento orobuccale per la neuro-protezione
IT201600080839A1 (it) * 2016-08-01 2018-02-01 Esserre Pharma Srl Composizione a base di S-Adenosil-L-Metionina e Melatonina per il trattamento dei disturbi del comportamento alimentare
US10881686B2 (en) * 2017-10-27 2021-01-05 Zeta Biolongevity, Inc Compositions and methods for treating and preventing proteinuria and endothelial erosion
IT201900015192A1 (it) 2019-08-29 2021-03-01 Graal S R L Formulazioni edibili a base di principi attivi e arginina
CN111172043B (zh) * 2020-01-14 2021-03-05 北京工商大学 一种提高紫红曲霉中红曲色素合成的发酵方法
IT202000006127A1 (it) * 2020-03-23 2021-09-23 Fmc S R L Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione
CN111297963B (zh) * 2020-04-10 2021-11-26 广东轻工职业技术学院 一种解酒护肝提取物、组合物及制备方法与应用
IT202000008482A1 (it) * 2020-04-21 2021-10-21 Montefarmaco Otc S P A Composizione orale contente s-adenosil metionina (same) e almeno un probiotico e suo uso
IT202000030914A1 (it) * 2020-12-15 2022-06-15 Mario Antonio Basile Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla
WO2023228167A2 (en) * 2023-09-04 2023-11-30 Carlo De Angelis Solid food or pharmaceutical formulation, methods for obtaining and drying it and its uses in pharmaceutical, nutraceutical or veterinary products

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954726A (en) * 1973-06-27 1976-05-04 Bioresearch Limited Double salts of S-adenosil-L-methionine
RU2313349C2 (ru) * 2006-01-16 2007-12-27 Михаил Аркадьевич Шурдов Способ лечения онкологических заболеваний

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057672A (en) 1973-05-29 1977-11-08 The Goodyear Tire & Rubber Company Compounded polyvinyl chloride
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
IT1137640B (it) 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
EP0893992B1 (en) * 1996-04-16 2004-03-03 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
BRPI0515932A (pt) * 2004-10-15 2008-08-12 Pfizer Prod Inc composições e métodos para distribuição intranasal, bucal, sublingual e pulmonar de vareniclina
US20060127506A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Hebert Rolland F Compositions of S-adenosyl-L-methionine
US20060198885A1 (en) * 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
ITRM20050344A1 (it) * 2005-06-30 2007-01-01 Luca Maria De Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi.
ITMI20060026A1 (it) * 2006-01-10 2007-07-11 Truffini & Regge Farmaceutici Srl Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
US8597640B2 (en) * 2007-10-31 2013-12-03 University Of Massachusetts Lowell Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging
EP2189154A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-26 Gnosis S.p.A. Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof
EP2193787A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Giorgio Stramentinoli Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3954726A (en) * 1973-06-27 1976-05-04 Bioresearch Limited Double salts of S-adenosil-L-methionine
RU2313349C2 (ru) * 2006-01-16 2007-12-27 Михаил Аркадьевич Шурдов Способ лечения онкологических заболеваний

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2611411C1 (ru) * 2016-01-11 2017-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка ацетилцистеина и способ ее изготовления
RU2806633C1 (ru) * 2020-03-16 2023-11-02 Ухань Васт Кондакт Саенс Фаундэйшн Ко., Лтд. Кластеры меди, композиция и способ лечения цирроза печени
RU2749833C1 (ru) * 2020-08-11 2021-06-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет технологий и управления имени К.Г. Разумовского (ПКУ)" Способ производства диетического витаминизированного шоколада

Also Published As

Publication number Publication date
EP2393475A1 (en) 2011-12-14
US20110300081A1 (en) 2011-12-08
WO2010089674A1 (en) 2010-08-12
CA2752009A1 (en) 2010-08-12
BRPI1008213A2 (pt) 2016-03-15
DK2393475T3 (en) 2015-06-15
RU2011137151A (ru) 2013-03-20
ITMI20090162A1 (it) 2010-08-10
AU2010212042A1 (en) 2011-07-21
PT2393475E (pt) 2015-07-17
PL2393475T3 (pl) 2015-08-31
CA2752009C (en) 2016-09-27
AU2010212042A2 (en) 2011-08-18
US10149821B2 (en) 2018-12-11
IT1393331B1 (it) 2012-04-20
IL213817A0 (en) 2011-07-31
EP2393475B1 (en) 2015-03-11
ES2539310T3 (es) 2015-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2524645C2 (ru) Растворимые во рту и/или шипучие композиции, содержащие по меньшей мере один s-аденозилметионин (sam)
EP3355856B1 (en) Modified release orally administered amino acid formulations
HUE027638T2 (en) Oral film compositions containing depoxetine and tadalafil
EP3243509B1 (en) Orobuccal absorption composition for neuro-protection
WO2010106936A1 (ja) 口腔内崩壊錠
ES2635763T3 (es) Composición de complemento nutricional
JP2004242509A (ja) コエンザイムｑ１０およびアミノ酸類を含有する食品
EP2370062B1 (en) Formulations for systemic buccal delivery comprising s- adenosylmethionine, their preparation and use
KR20220090615A (ko) 건강기능식품용 구강붕해정 또는 설하정
ES2757856T3 (es) Comprimidos orodispersables obtenidos mediante moldeo por compresión
EP3236949B1 (en) Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof
JP6513702B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
JP2004002482A (ja) アミノ糖含有製剤
JP2008156258A (ja) 苦味を隠蔽した経口固形組成物
JP5054966B2 (ja) 固形製剤
JP2005162713A (ja) 内服用組成物
WO2021038486A1 (en) Formulations comprising arginine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acid active ingredient with a pka of 1 -5
JP2011068614A (ja) ビタミン製剤
JP6994378B2 (ja) 圧縮成型製剤
JP2004091420A (ja) 内服用医薬組成物
AU2015101120A4 (en) Formulation for oral administration
JP2022170891A (ja) 経口固形製剤
TW201720429A (zh) 含多單位載體的固態軟式口溶錠