ITMI20090162A1 - Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) - Google Patents

Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) Download PDF

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Description

" Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di S-adenosilmetionina (SAMe)"
La S-adenosilmetionina (SAMe) à ̈ una importante molecola fisiologica scoperta nel 1952 che si forma nell’organismo dalla combinazione dell’amminoacido essenziale metionina con l’adenosintrifosfato (ATP), in una reazione molto dispendiosa in quanto richiede energia, governata dall’enzima SAMe-sintetasi.
La principale fonte naturale di SAMe nell’uomo à ̈ l’assunzione di alimenti ad alto tenore proteico del suo precursore metionina. Si stima che in media un individuo con dieta normoproteica assuma pro die circa 1 grammo di metionina da convertire a SAMe.
L’emivita della SAMe nel fegato à ̈ molto breve (circa 5 minuti) a riprova dell’avidità dell’organo per questa molecola.
Un buona ed equilibrata nutrizione costituisce il fattore chiave per consentire all’organismo la necessaria biodisponibilità quotidiana di SAMe stimabile in circa 500 mg ed in livelli plasmatici tra 20 e 50 mg/ml (Bottiglieri T.:SAMe: from the bench to the beside-molecular basis of a pleiotropic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76:1151S-1157S).
Gli stati carenziali più noti sono rappresentati per esempio dalla senescenza in cui à ̈ descritto un calo di SAMe superiore al 50%, dalle affezioni neurologiche che coinvolgono la sfera affettiva (sindromi depressive in generale) e cognitiva (demenze), dai disordini epatici sia acuti che cronici (steatosi alcoolica, epatiti acute e croniche, cirrosi alcoolica e postvirale, colestasi intraepatica) e dalle malattie degenerative muscolo scheletriche contraddistinte da alterazioni della mobilità (osteoartrosi) (Grazi S., Costa M. :SAMe : The safe and naturalm way to combat depression and relieve the pain of osteoarthiritis. Prima Health, Rocklin, CA, 1999).
La supplementazione con SAMe esogena segue lo stesso percorso metabolico della molecola naturale derivata dalla metionina alimentare. L’idea della somministrazione di SAMe esogena a pazienti venne perseguita fin dalla scoperta della molecola negli anni cinquanta, ma divenne possibile soltanto a far data dalla seconda metà degli anni settanta quando furono introdotte nel mercato farmaceutico le prime preparazioni per via parenterale (endovena e intramuscolare) od orale (compresse deglutibili gastro-protette ovvero gastro-resistenti) di sali di SAMe (come per esempio il tosilato, butadiensulfonato o fitato), stabili a temperatura ambiente.
In particolare, i brevetti statunitensi US3954726 ed US4057672 descrivono sali di S-adenosilmetionina relativamente stabili, ovvero fino a 25°C e 45°C, rispettivamente. Il brevetto statunitense US4465672 descrive inoltre sali stabili di S-adenosilmetionina con 5 moli di un acido solfonico con pK inferiore a 2.5.
In sintesi la SAMe non salificata à ̈ molto instabile a temperature superiori a 0°C. Oltre alla termo labilità il secondo importante fattore di degradabilità della molecola à ̈ rappresentato dalla sua igroscopicità a cui può porre rimedio conservando i sali di SAMe termostabili in appositi involucri di protezione o liofilizzando il sale sottovuoto ed infialandolo.
La disponibilità di preparazioni farmaceutiche stabili a base di sali di SAMe ha permesso l’esecuzione di numerosi studi clinici in diversi impieghi terapeutici quali le sindromi depressive, le demenze, le epatopatie, l'osteoartrosi, la fibromialgia, con il riscontro di una comprovata efficacia clinica unita ad una elevata tollerabilità della molecola (Friedel HA, Goa KL, Benfield P.:SAMe : A review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38:389-416).
Negli anni '80-'90 l'impiego della SAMe in ambito farmaceutico si estese dall'Italia ad altre nazioni quali la Spagna, la Germania, la Russia, la Cina. Infine a decorrere dal 1999 la SAMe, salificata con il tosilato od il butandisulfonato, fu introdotta negli USA come integratore alimentare sempre nella forma delle compresse deglutibili gastroprotette dosate a 200 e 400 mg di attivo.
Mentre la somministrazione di SAMe esogena per via parenterale (ovvero endovenosa o intramuscolare) garantisce elevati livelli di biodisponibilità plasmatica (corrispondenti a circa il 90-100% della dose somministrata), l'assunzione di SAMe orale a mezzo di compresse deglutibili gastroprotette à ̈ stato descritto produrre solo modesti livelli plasmatici della molecola immodificata, ovvero < 5-10% della dose somministrata.
Questo significativo divario di biodisponibilità deriva dall'elevato metabolismo presistemico a livello epatico della SAMe ingerita per via orale in forma gastroprotetta (i.e. gastroresistente, in grado di passare indenne l’ambiente gastrico e di dissolversi solo a livello intestinale, tributario della vena porta )
E’ infatti noto che all'assunzione orale di SAMe, radiomarcata sul carbonio del gruppo metilico, consegue un intensivo metabolismo epatico stimabile in circa il 60% della radioattività somministrata (Giulidori P. et al.-Metabolism of exogenous SAMe in humans and its significance in the therapeutic use of the drug. Proceedings of the Workshop "Methionine Metabolism: Molecular Mechanisms and Clinical Implications". Madrid, Spain, Jarpyo Editores, 1998:159-163).
L’ elevato metabolismo presistemico nel fegato à ̈ dipendente dal selettivo assorbimento a livello enterico della SAMe, conseguente alla sua formulazione gastroprotetta atta a favorirne la diretta veicolazione al fegato tramite il dominante circolo venoso portale enteroepatico.
In conseguenza dell’avidità metabolica del fegato per la SAMe, si riducono drasticamente i livelli di biodisponibilità sistemica della molecola.
Se questo elevato metabolismo presistemico della SAMe ha un senso nel caso di soggetti affetti da malattie epatiche, viceversa penalizza fortemente i soggetti che assumono la molecola per via orale al fine di trarne giovamento clinico per altre affezioni morbose, in particolare ai pazienti con sindromi depressive oppure con osteoartrosi nei quali à ̈ richiesto un tropismo molecolare della SAMe extraepatico.
Nei soggetti depressi à ̈ stato dimostrato che la poca SAMe plasmatica sfuggita alla captazione epatica à ̈ comunque in grado di superare l'ostacolo della barriera ematoencefalica e di accumularsi in modeste quantità nel liquido cefalorachidiano. Nei pazienti osteoartrosici la SAMe à ̈ altresì in grado di concentrarsi nel liquido sinoviale delle articolazioni.
Quindi, seppure molto penalizzata dall'esteso primo passaggio epatico (“first pass effect†), la SAMe orale gastroprotetta riesce in quantità molto modeste a raggiungere i siti terapeutici di elezione.
E’ pertanto sentita la necessità di aumentare la biodisponibilità sistemica della SAMe e/o suoi sali, quando somministrata per via orale, onde renderla più idonea al trattamento di affezioni extraepatiche come, per esempio, quelle a carico del sistema nervoso centrale o dell’apparato osteoarticolare. Si à ̈ ora sorprendentemente trovato che à ̈ possibile superare l’ostacolo del metabolismo presistemico epatico dei sali di SAMe, connesso alle attuali formulazioni orali deglutibili e gastroresistenti, attraverso la formulazione in specifiche composizioni orosolubili e/o effervescenti, non gastroresistenti.
Preferibilmente dette composizioni orosolubili e/o effervescenti sono caratterizzate dall’avere una elevata palatabilità, che ne garantisce una agevole somministrazione orale.
Attraverso formulazioni orosolubili e/o effervescenti i sali di SAMe vengono somministrati ed assorbiti direttamente a livello del cavo orale, generando un assorbimento molto più veloce ed una biodisponibilità significativamente maggiore rispetto alla attuale modalità di somministrazione in compresse gastroresistenti, nel medesimo dosaggio di principio attivo.
Un simile effetto tecnico à ̈ interpretabile alla luce del fatto che il circolo ematico orale drena nella vena cava superiore aggirando il circolo venoso portale responsabile del noto effetto di primo passaggio nel fegato, portando alla migliorata biodisponibilità sistemica.
La presente invenzione si riferisce quindi a composizioni orosolubili e/o effervescenti per uso orale contenenti almeno un sale di SAMe in associazione ad eccipienti fisiologicamente accettabili.
Le composizioni orosolubili e/o effervescenti dell’invenzione sono preferibilmente caratterizzate dall’avere una elevata palatabilità che ne garantisce una agevole somministrazione orale.
Detta elevata palatabilità determina inoltre nel soggetto trattato (umano o animale) un maggior tempo di permanenza della composizione nella cavità orale, e un conseguente minor impulso alla deglutizione, che contribuisce a migliorare la velocità di assorbimento e la biodisponibilità del principio attivo.
Secondo la presente invenzione per “SAMe†si intende indicare sia la miscela racemica che i singoli diastereoisomeri (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], anche in miscele diverse da quella racemica.
I sali di SAMe secondo la presente invenzione sono preferibilmente scelti tra tosilato, butadiensolfonato, paratoluensolfonato, fitato o loro miscele. Detto almeno un sale di SAMe à ̈ compreso nelle composizioni secondo l’invenzione in una quantità che varia dal 5 al 70% in peso, preferibilmente dal 7 al 50 % in peso, rispetto al peso della composizione.
Secondo l’invenzione, detti intervalli percentuali sono riferiti alla quantità totale del sale di SAMe, oppure alla quantità totale dei sali di SAMe in miscela, contenuti nella composizione.
Le composizioni orosolubili e/o effervescenti dell’invenzione possono essere quindi formulate in forma di compressa, capsula e/o granulato, preferibilmente in forma di compressa orosolubile e/o effervescente. Le composizioni dell’invenzione possono inoltre essere formulate in forma di compressa sublinguale
Il termine “orosolubile†secondo l’invenzione si riferisce a composizioni in grado di dissolversi e rilasciare il principio attivo in esse contenuto in modo immediato quando a contatto con la mucosa orale. In questo modo il principio attivo può essere direttamente assorbito nella mucosa orale, evitando così il circolo epatico.
Per ottenere la forma orosolubile, le composizioni dell’invenzione vengono preferibilmente formulate utilizzando le seguenti classi di eccipienti: diluenti, aggreganti o leganti, lubrificanti, glidanti, disaggreganti , solubilizzanti, dolcificanti, aromatizzanti e/o regolatori del pH.
Più preferibilmente, le composizioni orosolubili secondo l’invenzione vengono formulate con magnesio ossido leggero, magnesio idrossido, acido alginico, acido stearico, oli vegetali idrogenati (palma, oleico, beenico ), burro di cacao, pasta di cacao, xilitolo, maltitolo, sorbitolo, mannitolo, sucralosio, acesulfame K, ciclamato, aspartame, saccarosio, neoesperidina, fruttosio, destrosio, maltosio, malto spray dried, aspartato di sodio, maltodestrine, inositolo, inulina,chiosano, lievito di birra o una loro miscela.
In particolare, per l’ottenimento della forma orosolubile detti eccipienti sono presenti nelle composizioni dell’invenzione in una quantità che varia dal 95% al 20% in peso, rispetto al peso totale della formulazione.
Il termine “effervescente†secondo l’invenzione à ̈ invece riferito a composizioni in grado di sviluppare anidride carbonica quando a contatto con acqua e/o con l’ambiente buccale, in presenza di saliva.
Per ottenere la forma effervescente, le composizioni dell’invenzione vengono preferibilmente formulate utilizzando acidi bi, tri-carbossilici o una loro miscela.
Più preferibilmente, le composizioni effervescenti secondo la l’invenzione vengono formulate con sodio citrato bi-idrato e mono idrato, carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio,acido citrico, acido tartarico, acido adipico, fosfato monosodico, acido alginico, magnesio idrossicarbonato o una loro miscela.
In particolare, per l’ottenimento della forma effervescente detti eccipienti sono presenti nelle composizioni dell’invenzione in una quantità che varia dal 30% al 95% in peso, rispetto al peso totale della formulazione.
Le composizioni dell’invenzione possono pertanto essere formulate in forma orosolubile, effervescente o una forma combinata orosolubile ed effervescente.
Il termine “elevata palatabilità†secondo l’invenzione si riferisce a composizioni di gusto particolarmente gradevole che possono essere facilmente somministrate per via orale nonostante i principi attivi in esse contenuti abbiamo sapore sgradevole, amaro e/o acido.
Ulteriori eccipienti utili secondo l’invenzione sono scelti tra citrato di sodio,calcio, magnesio, potassio, fosfato di sodio, calcio, magnesio, potassio, magnesio ossido leggero, magnesio idrossido, magnesio idrossicarbonato, carbonato di sodio, cloruro di sodio, carbonato di potassio, bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, acido adipico, acido citrico, acido tartarico, acido alginico, acido stearico e i suoi sali, acido oleico, l-leucina, glicerol beenato, idrossipropilmetilcellulosa, oli vegetali idrogenati (come per esempio olio di palma), burro di palma, burro di cacao, pasta di cacao, cacao in polvere, xilitolo, maltitolo, sorbitolo, mannitolo, sucralosio, acesulfame K, sodio ciclammato, aspartame, saccarosio, fruttosio, destrosio, maltosio, malto spraizzato, aspartato di sodio, neoesperidina, maltodestrine, inositolo, inulina, lievito di birra, gel di silice, fibre vegetali (come per esempio la fibra di pisello), chitosano , aromatizzanti (oli essenziali, polveri e simili): menta (piperita, crispa, dolce), anetolo della badiana, vaniglia, salvia, fegato, glutammato di sodio, farina di pesce, pollo, pompelmo, pesca, lime o loro miscele.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono inoltre contenere almeno un ulteriore principio attivo in combinazione a detto almeno un sale di SAMe, restando elevata la palatabilità delle composizioni. Detto ulteriore principio attivo à ̈ preferibilmente scelto tra vitamine, amminoacidi, glicosamminoglicani, flavolignani, ormoni, sostanze naturali di origine animale o vegetale, enzimi, polisaccaridi, probiotici o una loro miscela. In particolare, detto ulteriore principio attivo può essere preferibilmente scelto tra vitamine del gruppo B come, per esempio, vitamina B6, vitamina B12, vitamina B9 (acido folico),metilfolato, vitamina C; sali di magnesio; taurina, triptofano, glutatione ridotto, n-acetilcisteina, o tirosina; acido ialuronico, silimarina, silibina, l-teanina, melatonina, bromelina, iperico, acido lipoico, licopeni, bioflavonoidi, rutina, valeriana, glucosammina o condroitinsolfato, chitosano, acido ursodesossicolico; lactobacillus acidophilus,lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus; melissa, cannella, biancospino, passiflora, finocchio, aglio disidratato, cipolla, melaleuca, arancio dolce, camomilla, timo (in forma di oli essenziali, tinture madri, macerati gliceridi o polveri) o una loro miscela. Detto almeno un principio attivo addizionale à ̈ contenuto nella composizione dell’invenzione in una quantità che varia dal 0.05% al 70%, preferibilmente dallo 0.1 al 55%, rispetto al peso totale della composizione. Detta quantità varia a seconda delle caratteristiche del principio attivo addizionale scelto.
In particolare, in caso il principio attivo addizionale sia una delle suddette vitamine appartenenti al gruppo B il dosaggio secondo l’invenzione varia da 0,00001 al 3%, preferibilmente da 0,00005 al 1%, rispetto al peso totale della composizione.
La presente invenzione si riferisce inoltre a composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di SAMe in associazione ad eccipienti fisiologicamente accettabili per l’uso nel trattamento, umano o veterinario, di patologie neuropsichichiatriche, osteoarticolari o epatiche e/o per il trattamento dei disordini o disagi derivanti dalle suddette patologie, in particolari, patologie e/o disordini che coinvolgono la sfera affettiva (sindromi depressive in generale, stati d’ansia) e cognitiva (demenze), disordini epatici sia acuti che cronici (steatosi alcoolica, epatiti acute e croniche, cirrosi alcoolica e postvirale, colestasi intraepatica) e malattie degenerative muscolo scheletriche contraddistinte da alterazioni della mobilità (osteoartrosi).
Le suddette composizioni per l’uso nel trattamento, umano o veterinario, di patologie neuropsichichiatriche, osteoarticolari o epatiche e/o dei disordini o disagi derivati dalle suddette patologie possono inoltre contenere principi attivi addizionali. Detti principi attivi addizionali essendo preferibilmente selezionati tra vitamine, amminoacidi, glicosamminoglicani, flavolignani, ormoni, sostanze naturali di origine animale o vegetale, enzimi, polisaccaridi, probiotici.
Le composizioni della presente invenzione possono essere preparate mediante un processo comprendente i seguenti passaggi:
Schema A (per compresse o granulati orosolubili e/o effervescenti e capsule):
1) Pesata dei componenti attivi e degli eccipienti;
2) Miscelazione (miscelatore a coclea rotante);
3) Comprimitura;
4) Granulazione a secco delle compresse ottenute;
5) Comprimitura finale o utilizzo del granulato ottenuto nel passaggio 4) direttamente confezionato in bustine o in capsule.
Schema B (per compresse o granulati orosolubili e capsule):
1) Pesata componenti escluso ossido di magnesio leggero e almeno un sale di SAMe;
2) Granulazione mediante impasto umido con miscela umettante costituita da soluzione acquosa di un eccipiente legante;
3) Essiccazione su letto fluido fino ad ottenere un’umidità inferiore a circa 1%;
4) Calibrazione del granulato mediante granulatore oscillante munito di rete di acciaio inox forata (preferibilmente diametro con fori: 1,5 mm);
5) Miscelazione granulato almeno un sale di SAMe ossido di magnesio leggero aromatizzanti;
6) Comprimitura finale o utilizzo del granulato ottenuto nel passaggio 5) direttamente confezionato in bustine o in capsule.
Schema C (per compresse o granulati orosolubili e capsule):
1) Pesata componenti di tutti i componenti;
2) Granulazione mediante impasto con grassi vegetali fusi;
3) Refrigerazione e granulazione dell’impasto;
4) Calibrazione del granulato mediante granulatore oscillante munito di rete di acciaio inox forata (preferibilmente diametro con fori: 1,5 mm);
5) Comprimitura finale o utilizzo del granulato ottenuto nel passaggio 4) direttamente confezionato in bustine o in capsule.
Il processo della presente invenzione viene preferibilmente effettuato mantenendo la temperatura tra circa 20°C e 30°C, più preferibilmente a circa 25°C, con umidità relativa preferibilmente non superiore al 28%.
Secondo il suddetto processo il prodotto finito possiede una umidità relativa preferibilmente inferiore al 3%, più preferibilmente inferiore all’ 1,5%.
Gli esempi che seguono descrivono in dettaglio le composizioni dell’invenzione senza limitarne in alcun modo il contenuto.
ESEMPI
Esempio 1
Compressa orosolubile a base SAMe paratoluensolfonato
SAMe paratoluensolfonato 200 mg (pari a 100 mg di ione SAMe) (13.33%) Acido Folico 0.15 mg (0.010 %)
Vitamina B12 0.001 mg (6.6*10<-5>%) Magnesio ossido leggero 40 mg (2.67 %)
Acido stearico 90 mg ( 6 %)
Glicerol beenato 7 mg (0.47 %)
Magnesio stearato 10 mg (0.66 %)
Aroma di menta 3,53 mg (0.24%)
Miscela di aromi: 0.3 mg (0.020 %)
(Tiglio, Passiflora e Biancospino)
Gel di silice 4,53 mg (0.3 %)
Xilitolo 350 mg (23.33 %)
Mannitolo 793 mg (52.86 %)
Sucralosio 1,45 mg (0.1 %)
Neosperidina 0,16 mg (0.010 %)
TOT peso della compressa 1500,12 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 19 mm e peso circa 1.50 g
Esempio 2
Compressa orosolubile a base di SAMe paratoluensolfonato
SAMe paratoluensolfonato 233 mg (pari a 119,762 mg di ione SAMe) (10.53 %)
Magnesio ossido leggero 44 mg (2 %)
Acido stearico 80 mg (3.6 %)
Glicerol beenato 7 mg (0.3 %)
Magnesio stearato 10 mg (0.45 %)
Aroma di menta 3,53 mg (0.16 %)
Melissa olio essenziale 0,1 mg (0.007 %)
Anetolo 0,056 mg (0.005 %)
Gel di silice 4,53 mg (0.2 %)
Inositolo 908 mg (41.08 %)
Mannitolo 470,21 mg (21.25 %)
Xilitolo 450 mg (20.34 %)
Sucralosio 1,6 mg (0.07 %)
Neosperidina 0,18 mg (0.008 %)
TOT peso compressa 2212.21 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2.2 g
Esempio 3
Compressa orosolubile a base di SAMe paratoluensolfonato
SAMe paratoluensolfonato 420 mg (pari a 200 mg di ione SAMe) (17.87 %)
Magnesio ossido leggero 150 mg (6.38 %)
Acido stearico 160 mg (6.8 %)
Glicerol beenato 13 mg (0.55 %)
Magnesio stearato 20 mg (0.85 %)
Xilitolo 859.57 mg (36.57 %)
Mannitolo 700 mg (29.78 %)
Sucralosio 4.5 mg (0.19 %)
Neoesperidina 0.3 mg (0.01 %)
Aroma Arancio 14.63 mg (0.62 %)
Gel di silice 8 mg ( 0.34 %)
TOT peso compressa 2350.00 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2.4 g
Esempio 4
Compressa orosolubile effervescente a base di SAMe tosilato
SAMe tosilato 233 mg (pari a 119,762 mg di ione SAMe) (10.30 %)
Magnesio ossido leggero 20,5 mg (0.9 %)
L-leucina 24 mg (1.06 %)
Glicerol beeenato 4 mg (0.18 %)
Magnesio stearato 1 mg (0.04 %)
Aroma pompelmo polvere 50 mg (2.21 %)
Inositolo 800 mg (35.36 %)
Sucralosio 10 mg (0.44 %)
Bicarbonato di sodio anidro 400 mg (17.68 %)
Acido citrico 250 mg (11.05 %)
Acido adipico 250 mg (11.05 %)
Carbonato di sodio 200 mg (8.85 %)
Gel di silice 20 mg (0.88 %)
TOT peso compressa 2262.50 mg
Si fanno compresse effervescenti preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2.2 g
Esempio 5
Compressa orosolubile a base di SAMe paratoluensolfonato (uso veterinario)
SAMe paratoluensolfonato 233 mg (pari a 119,762 mg di ione SAMe) (9.19 %)
Magnesio ossido leggero 38.5 mg (1.52 %)
Glicerol behenato 7 mg (0.27 %)
Acido stearico 80 mg (3.15 %)
Arma fegato 2 mg (0.08 %)
Aroma lievito 1 mg ( 0.04 %)
Gel di silice 20 mg (0.79 %)
Fegato secco 500 mg (19.72 %)
Lievito secco 1200 mg ( 47.32 %)
Glucosammina solfato 250 mg (9.87 %)
Glutammato monosodico 50 mg (1.97 %)
Cloruro di sodio 20 mg (0.79 %)
Xilitolo 134 mg (5.28 %)
Neoesperidina 0.2 mg (0.01 %)
TOT peso compressa 2535.70 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2.5.
Esempio 6
Compressa orosolubile a base di SAMe butadiensolfonato (uso veterinario) SAMe butadiensolfonato 233 mg (pari a 119,762 mg di ione SAMe) (10.19 %)
Magnesio ossido leggero 38.5 mg (1.68 %) Glicerol behenato 7 mg (0.31 %)
Acido stearico 80 mg (3.5 %)
Arma fegato 2 mg (0.09 %)
Aroma lievito 1 mg (0.04 %)
Gel di silice 20 mg (0.87 %)
Fegato secco 500 mg (21.88 %) Lievito secco 1200 mg (52.5 %) Glutammato monosodico 50 mg (2.19 %)
Cloruro di sodio 20 mg (0.88 %)
Xilitolo 134 mg (5.86 %) Neoesperidina 0.2 mg (0.01 %)
TOT peso compresse 2285.70 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2.25 g
Esempio 7
Compressa orosolubile a base di SAMe fitato
SAMe fitato 215 mg (pari a 113.10 mg di ione SAMe) (14.41 %) Silimarina 100 mg (6.7 %)
Glutatione ridotto 25 mg (1.68 %)
Acido ursodeossicolico 150 mg (10.05 %)
Magnesio ossido leggero 42 mg (2.82 %)
Olio di palma 25 mg (1.68 %) Maltodestrina 200 mg (13.52 %) Mannitolo 700 mg (46.94 %) Magnesio stearato 15 mg (1 %)
Destrosio 5 mg (0.33 %)
Malto spraizzato 2,5 mg (0.17 %)
Miscela di aromi 6 mg (0.4 %)
(timo, menta, crispa, vaniglia)
Gel di silice 4 mg (0.20 %)
Sucralosio 2 mg (0.10 %)
TOT peso compressa 1491.50 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 19 mm e peso circa 1.5 g
Esempio 8
Compressa orosolubile a base di SAMe tosilato
SAMe Tosilato 243 mg (pari a 121.5 mg di ione SAMe) (11.61 %)
Valeriana 150 mg (7.17 %)
Iperico 7 mg (0.33 %)
Triptofano 100 mg (4.78 %)
Magnesio ossido leggero 33 mg (1.58 %)
Glicerol beenato 85 mg (4.06 %)
Magnesio stearato 11 mg (0.52 %)
Xilitolo 500 mg (23.90 %)
Mannitolo 950 mg (45.40 %)
Gel di silice 3,7 mg (0.18 %)
Acesulfame K 1,2 mg (0.05 %)
Ciclamato 0,9 mg (0.04 %)
Miscela di aromi: 4,5 mg (0.21 %)
(menta piperita, finocchio e cannella)
Gel di silice 3.5 mg (0.17 %)
TOT peso compressa 2092.80 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 22 mm e peso circa 2 g
Esempio 9
Compressa orosolubile effervescente a base di SAMe tosilato e SAMe paratoluensolfonato
SAMe tosilato 90 mg (pari a 45 mg di ione SAMe) (7.37 %)
SAMe paratoluensolfonato 90 mg (pari a 45 mg di ione SAMe) (7.37 %)
N-acetilcisteina 50 mg (4.09 %)
Vitamina C 60 mg (4.91 %)
Bioflavonoidi 150 mg (12.29 %)
Magnesio ossido leggero 29 mg (2.37 %)
Bicarbonato di potassio 400 mg (32.77 %)
Acido tartarico 230 mg (18.85 %)
Acido citrico 50 mg (4.1 %)
Leucina 40 mg (3.28 %)
Glicerol beenato 6 mg (0.49 %)
Magnesio stearato 7 mg (0.57 %)
Aspartato di sodio 3,5 mg (0.28 %)
Maltitolo 5 mg (0.42 %)
Miscela di aromi: 5 mg (0.42 %)
(menta dolce, salvia
Gel di silice 5 mg (0.42 %)
TOT peso compressa 1220.50 mg
Si fanno compresse effervescenti preferibilmente di diametro 19 mm e peso circa 1.2 g
Esempio 10
Compressa orosolubile a base di SAMe butadiensolfonato
SAMe butadiensolfonato 243 mg (pari a 127.8 mg di ione SAMe) (14.38 %)
Lactobacillus acidophilus (150 mld) 10 mg (0.59 %)
Bifidum bacterium longum (100 mld) 20 mg (1.18 %)
Sodio citrato 100 mg (5.91 %)
Acido stearico 85 mg (5.22 %)
Amido di mais 50 mg (2.95 %) Magnesio stearato 14 mg (0.93 %)
Gel di silice 4,3 mg (0.25 %)
Inulina 400 mg (23.65 %) Mannitolo 300 mg (17.74 %) Saccarosio 300 mg (17.74 %) Glicina 151 mg (8.99 %) Miscela di aromi: 3 mg (0.18 %)
(melissa, passiflora e biancospino)
Gel di silice 4 mg (0.23 %) Acesulfame K 1 mg (0.06 %)
TOT peso compressa 1691.30 mg
Si fanno compresse orosolubili preferibilmente di diametro 19 mm e peso circa 1.6 g
Esempio 11
Compressa orosolubile a base di SAMe paratoluensolfonato (sublinguale) SAMe paratoluensolfonato mg (pari a 30.84 mg di ione SAMe) (24.83 %)
Melatonina 1 mg (0.42 %)
Magnesio ossido leggero 4,8 mg (1.99 %)
Glicerol beenato 19 mg (7.86 %)
Magnesio stearato 2,5 mg (1.03 %)
Xilitolo 95 mg (39.32 %) Idrossipropilcellulosa 55 mg (22.77 %)
Sucralosio 0,5 mg (0.21 %)
Miscela di aromi: 1,8 mg (0.74 %)
(olio arancio dolce e cannella)
Gel di silice 2 mg (0.83 %)
TOT peso compressa 241.60 mg
Si fanno compresse sublinguali preferibilmente di circa peso 0.24 g Esempio 12
Granulato effervescente a base di SAMe paratoluensolfonato
SAMe Paratoluensolfonato mg (pari a 80 mg di ione SAMe) (13.20 %)
Glucosammina 100 mg (8.25 %)
Condroitinsolfato 100 mg (8.25 %)
Acido ialuronico 5 mg (0.41 %)
Magnesio ossido leggero 29 mg (2.2 %)
Bicarbonato di potassio 400 mg (33.00 %)
Acido tartarico 230 mg (18.98 %)
Acido citrico 150 mg (12.37 %)
Magnesio stearato 4 mg (0.33 %)
Aspartame 4 mg (0.33 %)
Xilitolo 20 mg (1.76 %)
Miscela di aromi: 5 mg (0.41 %)
(passiflora, biancospino e camomilla)
Gel di silice 5 mg (0.41 %)
TOT peso 1212,00 mg
Si fanno buste preferibilmente di circa 1.2 g
PARTE SPERIMENTALE
Utilizzando la formulazione in compressa orosolubile contenente SAMe paratoluensolfonato dell’esempio 2 à ̈ stato condotto uno studio comparativo per valutarne la biodisponibilità paragonata ad una composizione formulata in compresse deglutibili gastroresistenti attualmente presente sul mercato (Samir®).
A tale scopo sei soggetti di ambo i sessi, volontari sani, hanno assunto a digiuno e con modalità randomizzata e disegno crossover (ovvero modello secondo il quale tutti i pazienti assumono entrambi i trattamenti uno dopo l’altro) 200 mg di ione SAMe formulato secondo l’invenzione (formula esempio 2) e 200 mg di ione SAMe nella compressa deglutibile gastroresisitente del commercio (Samir®).
La biodisponibilità plasmatica, espressa come AUC, della formulazione in compresse orosolubili di sali di SAMe secondo l’invenzione à ̈ risultata significativamente superiore, in media da circa il 50% a circa il 70% in più, rispetto a quella deglutibile gastroresistente.
Il tempo al picco di concentrazione à ̈ risultato di circa 30 minuti-1 ora per la compressa orosolubile dell’invenzione e di circa 2-4 ore per quella deglutibile gastroresistente.
Analogamente, à ̈ stato eseguito uno studio su due volontari sani rispetto alla composizione orosolubile ed effervescente dell’esempio 2 della presente invenzione che ha esibito un comportamento farmacocinetico intermedio tra la forma in compresse solo orosolubili dell’invenzione e quella deglutibile gastroresistente del commercio.
La composizione orosolubile ed effervescente ha mostrato una AUC di circa 30-40% in più rispetto alla forma deglutibile gastroresistente ed in termini di tempo intorno a 1-2ore.
Dai dati sopra riportati à ̈ dunque evidente il vantaggio derivante dalle composizioni a base di almeno un sale di SAMe in forma orosolubile e/o effervescente ad elevata palatabilità secondo la presente invenzione.

Claims (14)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica, dietetica e/o nutraceutica orosolubile e/o effervescente contenente almeno un sale di S-adenosilmetionina in associazione ad eccipienti fisiologicamente accettabili.
  2. 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto almeno un sale di S-adenosilmetionina à ̈ selezionato tra paratoluensolfonato, butadiensolfonato, fitato, tosilato o una loro miscela.
  3. 3. Composizione secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui detto almeno un sale di S-adenosilmetionina à ̈ contenuto in una quantità che varia dal 5 al 70% in peso, rispetto al peso totale della formulazione.
  4. 4. Composizione secondo la rivendicazione 3, in cui detto almeno un sale di S-adenosilmetionina à ̈ contenuto in una quantità che varia dal 7 al 50% in peso, rispetto al peso totale della formulazione.
  5. 5. Composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti comprendente almeno un ulteriore principio attivo.
  6. 6. Composizione secondo la rivendicazione 5, in cui detto almeno un ulteriore principio attivo à ̈ selezionato tra vitamine, amminoacidi, glicosamminoglicani, flavolignani, ormoni, sostanze naturali di origine animale o vegetale, enzimi, polisaccaridi, probiotici o una loro miscela.
  7. 7. Composizione secondo la rivendicazione 6, in cui detto ulteriore principio attivo à ̈ scelto tra vitamine del gruppo B, metilfolato, vitamina C, sali di magnesio, taurina, triptofano, glutatione ridotto, nacetilcisteina, tirosina; acido ialuronico, silimarina, silibina, melatonina, l-teanina, bromelina, iperico, acido lipoico, licopeni, bioflavonoidi, rutina, valeriana, glucosammina o condroitinsolfato, chitosano, acido ursodesossicolico; lactobacillus acidophilus,lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus, melissa, cannella, biancospino, passiflora, finocchio, aglio disidratato, cipolla, melaleuca, arancio dolce, camomilla, timo o una loro miscela.
  8. 8. Composizione secondo una qualsiasi della rivendicazioni precedenti in forma di compressa, capsula o granulato.
  9. 9. Composizione secondo la rivendicazione 8 in forma di compressa orosolubile e/o effervescente
  10. 10. Composizione secondo la rivendicazione 8 in forma di granulato orosolubile e/o effervescente.
  11. 11. Composizione secondo le rivendicazioni da 1 a 10, caratterizzata dal fatto di avere elevata palatabilità.
  12. 12. Composizione secondo le rivendicazioni da 1 a 11 per il trattamento di patologie neuropsichiatriche, osteoarticolari o epatiche.
  13. 13. Composizione secondo la rivendicazione 12, per il trattamento di sindromi depressive, ansia, demenze, steatosi alcoolica, epatite acuta, epatite cronica, cirrosi alcoolica, cirrosi postvirale, colestasi intraepatica e malattie degenerative muscolo-scheletriche con alterazioni della mobilità.
  14. 14. Composizione secondo le rivendicazioni 12 e 13 per il trattamento umano o veterinario. î„Š
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