JP2010180254A - アミノ糖含有製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 製剤中のビタミンＢ１類を安定化するとともに、コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグリカンを含む固形製剤の崩壊性を改善する。
【解決手段】 アミノ糖類（グルコサミンなど）をビタミンＢ１類を含有する製剤に含有させることにより、ビタミンＢ１類を安定化させる。アミノ糖類の使用量は、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対して０．１重量部以上である。アミノ糖類を配合すると、グリコサミノグリカン類（ヒアルロン酸、コンドロイチン又はそれらの塩）を含む固形製剤の崩壊性を改善できる。アミノ糖類の使用量は、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．１重量部以上である。この固形製剤は、ｐＨが変動しても、グルコサミノグリカンのゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改善できる。
【選択図】なし

Description

本発明は、ビタミンＢ１類が安定化された製剤、特にビタミンＢ１類が安定化されているとともに崩壊性が改善された製剤（特に固形製剤）に関する。

ビタミンＢ１を含有した医薬製剤が数多く市販されている。このビタミンＢ１は安定性に問題があり、熱、ｐＨ、光、水分などの環境要因や、製剤形態、製剤中の各種共存成分によっても保存中に含量が低下することから、製剤設計にあたってはその安定性を考慮する必要がある。

特に、ビタミンを高単位で配合する場合には、抗酸化剤などの安定化剤を配合することによって安定化する方法が知られている。しかしながら、安全性の観点からは好ましいとはいえない。また、二層錠や積層錠、コーティング技術といった製剤設計による改善をする場合には、製造工程を複雑にするというデメリットを伴う。

固形製剤においてビタミンＢ１を安定化させるため、特開平５−２７１０７２号公報（特許文献１）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類又はアスコルビン酸類とを含み、少なくとも一方の成分が被覆剤で被覆されたビタミン製剤が開示されている。特開２０００−２４７８７９号公報（特許文献２）には、トコフェロールのコハク酸エステル又はその塩と、ビタミンＢ１類と、特定の塩基性無機化合物とを含むビタミン製剤が開示されている。特開平９−２６８１２７号公報（特許文献３）には、ビタミンＢ１誘導体、デンプンおよびリン酸水素カルシウムを含有する固形製剤が開示されている。

液剤においてビタミンを安定化させるため、特開平５−２５５０６９号公報（特許文献４）には、必須ビタミン１３種のうち少なくとも一種を含むビタミン群に、ロイシン、イソロイシン、メチオニンおよびバリンから選択された少なくとも一種を含有させた静注用ビタミン製剤が開示されている。特開平６−１４５０５６号公報（特許文献５）には、ビタミンＢ２に対して特定量のビタミンＢ６を配合した、ビタミンＢ類を含有する液剤が開示されている。さらに、特開平９−１２４５８号公報（特許文献６）には、ビタミンＢ１含有液状製剤に、乳剤などの形態で脂肪を含有させる方法が提案されている。

一方、コンドロイチン硫酸ナトリウムは、関節炎などに効果があり、コンドロイチン硫酸ナトリウムを含有した多数の医薬品も市販されている。例えば、特表平９−５０３１９７号公報（特許文献７）には、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカンと、グルコサミンなどのアミノ糖とを含み、人や動物の結合組織の治療用組成物が開示されている。特開２０００−５３５６９号公報（特許文献８）には、関節障害の予防および治療に適した組成物として、Ｌ−カルニチン類とグルコサミノグリカンと賦形剤とを含有する組成物が開示されている。この文献には、Ｌ−カルニチン類とコンドロイチン硫酸とグルコサミンとを含む組成物も開示されている。さらに、特開２０００−１３９４０８号公報（特許文献９）には、グルコサミン又はその塩類と、有機酸、果汁や食塩などの呈味改善剤と、必要により糖類と賦形剤とを含む食品（錠菓など）が開示されている。

コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグリカンは、高分子多糖類の一種であり、水中でヒドロゲル塊を形成する。特にグルコサミノグリカンの濃度が高いと、ヒドロゲル塊が生成し易い。ヒドロゲル塊の形成は、特にｐＨの低い環境で促進されやすく、また形成されたヒドロゲル塊は、難溶性であるとともに、塊内部への水の浸入を遮断する。そのため、服用された製剤が消化管中で水分を含んでヒドロゲルを形成すると、固形製剤内部への水の浸透を妨害し、崩壊時間の遅延をもたらす結果となり、有効成分の放出を阻害する。従って、固形製剤の製剤設計にあたってはその崩壊特性を考慮する必要がある。

さらに、胃内の内部環境は、個人差・食事内容などの外的又は内的要因により大きく変動し、健常人の胃内ｐＨは１．２〜６．８の範囲で変動することが知られている。そこで、いかなる内部環境下においても、コンドロイチン硫酸ナトリウムのゲル化を抑制し、かつ崩壊を促進するよう配慮することも必要である。

特開平５−２７１０７２号公報 特開２０００−２４７８７９号公報 特開平９−２６８１２７号公報 特開平５−２５５０６９号公報 特開平６−１４５０５６号公報 特開平９−１２４５８号公報 特表平９−５０３１９７号公報 特開２０００−５３５６９号公報 特開２０００−１３９４０８号公報

従って、本発明の目的は、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる製剤およびビタミンＢ１類の安定化方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグリカン類を含む固形製剤であってもヒドロゲル塊の形成を抑制できる固形製剤および固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は、ｐＨが変動しても、グルコサミノグリカン類のゲル形成を抑制できるとともに、固形製剤の崩壊性を改善できる方法を提供することにある。

本発明者は、前記課題を達成するため鋭意検討した結果、グルコサミンなどのアミノ糖類を用いると、ビタミンＢ１類を製剤中で安定化でき、長期間に亘りビタミンＢ１類が残存するとともに、コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出するのに有効であることを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対して０．１重量部以上の割合でアミノ糖類（グルコサミンなど）を含む。また、本発明の製剤は、ビタミンＢ１類とアミノ糖類とを含有する製剤であって、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である。このような本発明の製剤は、液剤であってもよいが、アミノ糖類により崩壊性を改善できるため、ゲルが生成しやすいグリコサミノグリカン類を含む場合には、固形製剤に有利に適用される。すなわち、本発明の製剤は、さらに、グリコサミノグリカン類（ヒアルロン酸、コンドロイチンおよびそれらの塩など）を含む固形製剤であってもよい。

本発明には、ビタミンＢ１類を含有する製剤にアミノ糖類を配合させ、ビタミンＢ１類を安定化する方法も含まれる。さらに、本発明は、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。

すなわち、本発明は以下を提供する。
項１．ビタミンＢ１類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含有する製剤。
項２．ビタミンＢ１類とアミノ糖類とを含有する製剤であって、ビタミンＢ１類の含有量が全体に対して０．００１〜３０重量％である製剤。
項３．アミノ糖類がグルコサミンである項１又は２記載の製剤。
項４．さらに、グリコサミノグリカン類を含む固形製剤である項１又は２記載の製剤。
項５．グリコサミノグリカン類が、ヒアルロン酸、コンドロイチンおよびそれらの塩から選択された少なくとも一種である項４記載の製剤。
項６．グリコサミノグリカン類１重量部に対して、アミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含む項４記載の製剤。
項７．ビタミンＢ１類を含有する製剤にアミノ糖類を配合し、ビタミンＢ１類を安定化する方法。
項８．グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤にアミノ糖類を配合させ、固形製剤の崩壊性を改善する方法。

本発明では、アミノ糖類によりビタミンＢ１類を有効に安定化できる。また、コンドロイチン硫酸などのグルコサミノグリカンを含む固形製剤であっても、ヒドロゲル塊の形成を抑制でき、崩壊性を改善できる。特に、ｐＨによる崩壊依存性が小さく、ｐＨが変動しても、固形製剤の崩壊性を有効に改善できる。

本発明の製剤に含有されるビタミンＢ１類には、チアミン、チアミン誘導体およびそれらの塩類が含まれ、チアミン誘導体は、ジスルフィド型、アシル型などであってもよい。チアミン誘導体としては、例えば、ビスチアミン、チアミンジスルフィド（ＴＤＳ）、チアミンジセチル硫酸エステル塩、ベンフォチアミン（ＢＴＭＰ）、プロスルチアミン（ＴＰＤ）、フルスルチアミン（ＴＴＦＤ）、ビスベンチアミン（ＢＴＤＳ）、シコチアミン（ＣＣＴ）、オクトチアミン（ＴＡＴＤ）、アリチアミン、チアミンプロピルジスルフィド、チアミンテトラヒドロフルフリルジスルフィド（ＴＰＦＤ）、ジセチアミン（ＤＣＥＴ）、ビスブチアミン、ビスイブチアミン（ＤＢＴ）、チアミンモノホスフェートジスルフィド、チアミンピロリン酸、シコチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドなどが例示できる。チアミン塩類としては、生理学的に許容される塩、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、塩酸ジセチアミン、塩酸フルスルチアミンなどの塩酸塩、硝酸塩などが例示できる。これらのビタミンＢ１類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

これらのビタミンＢ１類のうち、安定性の点から、チアミン、チアミンジスルフィド、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、ビスベンチアミン、ジセチアミン、チアミンエチルジスルフィド、チアミンプロピルジスルフィドが好ましい。特に、安定性、吸収性の点から、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、チアミンが好ましい。

ビタミンＢ１類の配合量は、例えば、製剤（特に固形製剤）全体に対して０．００１〜３０重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％、さらに好ましくは０．１〜１０重量％程度の範囲から選択でき、通常、０．１〜５重量％程度である。液剤において、ビタミンＢ１類の含有量は、通常、全体に対して０．０００２〜０．０３Ｗ／Ｖ％程度が好ましい。

なお、ビタミンＢ１類は、他のビタミン類と組み合わせて使用してもよい。他のビタミン類としては、例えば、水溶性ビタミン類［ビタミンＢ２類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビンなどのリボフラビン類），ビタミンＢ６類（ビタミンＢ６、ピリドキシン、ピリドキサールなどのピリドキシン類、生理学的に許容しうる塩（塩酸ピリドキシンなどの塩酸塩、対応する酢酸塩、リン酸ピリドキサールなどのリン酸塩など））、ビタミンＢ１２類（ビタミンＢ１２、メコバラミン、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどのコバラミン類、又はこれらの生理学的に許容しうる塩(塩酸塩，酢酸ヒドロキソコバラミンなどの酢酸塩など)などのビタミンＢ類、ビタミンＣ類（アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなど）、ニコチン酸類（ニコチン酸、ニコチン酸アミドなど）、パントテン酸類（パンテノール、パントテン酸またはその塩など）、ビオチン、葉酸など］、脂溶性ビタミン類［ビタミンＡ類（酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、ビタミンＡ油など）、ビタミンＤ類（エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなど）、ビタミンＥ類（肝油、強肝油、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＫなど］などが例示できる。これらのビタミン類も単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。ビタミンＢ１類は、通常、水溶性ビタミン類（ビタミンＢ類など）、例えば、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類と組み合わせて使用できる。

本発明では、ビタミンＢ６類及び／又はビタミンＢ１２類を配合できる利点がある。すなわち、ビタミンＢ６類またはビタミンＢ１２類は、ビタミンＢ１類と共存すると安定性が低下することが知られている。そこで、各々の成分の接触を避けて二層錠にするなどの製剤上の工夫が必要であり、製造工程の複雑化を招く。本発明では、ビタミンＢ１類が安定化され、ビタミンＢ６類またはビタミンＢ１２類とのより安定な配合が可能になる。なお、前記ビタミンＢ６類のうちピリドキシンが好ましく、前記ビタミンＢ１２類のうちシアノコバラミンまたはヒドロキソコバラミンが好ましい。

ビタミンＢ１類と他のビタミン類との割合（重量比）は、前者／後者＝１００／０〜２０／８０、好ましくは１００／０〜３０／７０、さらに好ましくは１００／０〜５０／５０程度の範囲から選択してもよい。

そして、アミノ糖類と組み合わせることにより、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる。アミノ糖類としては、シアル酸、ムラミン酸、グルコサミン類〔例えば、グルコサミンなど〕、これらの塩類〔例えば、グルコサミン塩類（塩酸塩、硫酸塩などの生理学的に許容できる塩、例えば、グルコサミン塩酸塩、グルコサミン硫酸塩、グルコサミンリン酸塩などの無機酸塩など）〕、さらには誘導体〔例えば、グルコサミン誘導体（Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−メチル−Ｌ−グルコサミンなど）〕などが例示できる。アミノ糖類は、Ｄ，Ｌ又はＤＬ体であってもよい。これらのアミノ糖類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。好ましいアミノ糖類は、グルコサミン又はその塩（グルコサミン塩酸塩など）である。

なお、代表的なアミノ糖であるグルコサミン又はその塩は、エビ、カニ、イカなどを酵素または加水分解処理して精製することにより得ることができ、市販品を利用することもできる。

グルコサミンなどのアミノ糖類の配合量は、製剤（特に固形製剤）全体に対して１〜９９．９重量％程度の広い範囲から選択でき、通常、５〜９９．９重量％（例えば、７．５〜９９．９重量％）、好ましくは１０〜９０重量％、更に好ましくは１０〜８０重量％程度である。通常、１０〜６０重量％程度である。液剤中のアミノ糖類の含有量は、例えば、０．００１〜１０Ｗ／Ｖ％、好ましくは０．０１〜１０Ｗ／Ｖ％、さらに好ましくは０．０１〜５Ｗ／Ｖ％程度である。

ビタミンＢ１類に対するアミノ糖類の割合は、ビタミンＢ１類の安定化に有効な量であればよく、例えば、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類０．１重量部以上（例えば、０．１〜１０００重量部）、好ましくは０．５重量部以上（例えば、１〜５００重量部）、さらに好ましくは１重量部以上（例えば、１〜１００重量部）、特に、２〜５０重量部程度の範囲から選択できる。

アミノ糖類は、ビタミンＢ１類に対して安定化剤として機能させることができ、アミノ糖類を配合することにより、ビタミンＢ１類を有効に安定化できる。そのため、本発明は、ビタミンＢ１類を含有する製剤にアミノ糖類を配合させ、ビタミンＢ１類を安定化する方法も包含する。

このように、アミノ糖類との組合せによりビタミンＢ１類を安定化できるため、本発明は、ビタミンＢ１類を活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）とする種々の製剤、例えば、液剤に適用することもできるが、グリコサミノグリカン類と組み合わせて用いる場合、通常、固形製剤の形態で使用される。すなわち、アミノ糖類は崩壊剤として機能し、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤の崩壊性を促進する。そのため、本発明は、ビタミンＢ１類の有無に拘わらず、アミノ糖類とグリコサミノグリカン類とを組み合わせた組成物（又は固形製剤や固形製剤用組成物）のみならず、グリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に、グルコサミンなどのアミノ糖類を配合することにより、固形製剤の崩壊性を改善する方法も包含する。

上記のように、本発明の固形製剤は、さらに、グリコサミノグリカン類（ムコ多糖又は酸性ムコ多糖）を含んでいてもよい。このグリコサミノグリカン類は、製剤の活性成分（生理活性成分又は薬理活性成分）として用いることができる。グリコサミノグリカン類は、アミノ糖類を含む一連の酸性多糖類であり、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン、ジャルロン酸、ヘパラン、ケラタン又はそれらの塩などが含まれる。グリコサミノグリカン類の塩としては、アルカリ金属塩（ヒアルロン酸ナトリウムなどのナトリウム塩など）、硫酸化グルコサミノグリカン（コンドロイチン硫酸Ａ（コンドロイチン４−硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｂ（デルマタン硫酸）、コンドロイチン硫酸Ｃ（コンドロイチン６−硫酸）などのコンドロイチン硫酸、ヘパリン、ヘパラン硫酸、ケラタン硫酸Ｉ、ケラタン硫酸IIなど）などが例示できる。なお、硫酸化グルコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンなどの金属塩、アンモニウム塩などの塩であってもよい。これらのグリコサミノグリカン類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。

好ましいグリコサミノグリカン類には、ヒアルロン酸又はその塩（ヒアルロン酸ナトリウムなど）、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩（コンドロイチン硫酸の金属塩など）が含まれる。特に、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩が好ましい。

コンドロイチン又はその塩は、動物の軟骨又はコラーゲンなどの天然物から得ることができ、市販品を利用することもできる。精製したコンドロイチンだけでなく、コンドロイチン又はその塩を含有する動物の軟骨粉末やエキス・抽出物として使用することもできる。塩類としては、塩酸塩、硫酸塩など生理学的に許容できる塩であればよい。精製したコンドロイチン又はコンドロイチン硫酸若しくはその塩は安全性及び吸収性の面からより好ましい。

コンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類の配合量は、固形製剤全体に対して０．５〜９０重量％程度の広い範囲から選択でき、例えば、グリコサミノグリカン類の配合量は、１〜９０重量％、好ましくは５〜８０重量％、更に好ましくは１０〜７０重量％程度、通常、１０〜６０重量％、更に好ましくは１０〜５０重量％程度である。

グリコサミノグリカン類（コンドロイチン硫酸など）に対するアミノ糖類（グルコサミンなど）の使用量は、固形製剤の崩壊性を損なわない量、特に崩壊性を改善できる有効量であれば特に制限されず、例えば、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．０１〜１００重量部程度の広い範囲から選択できる。アミノ糖類の使用量は、例えば、グリコサミノグリカン類１重量部に対して、０．１重量部以上（例えば、０．１〜５０重量部）、好ましくは０．２重量部以上（例えば、０．２〜３０重量部）、さらに好ましくは０．３重量部以上（特に、０．３〜１０重量部、通常０．５〜５重量部）程度である。

本発明の製剤は、必要により他の生理活性成分や薬理活性成分、例えば、関節や筋肉の鎮痛剤（アセトアミノフェン、イブプロフェン、サリチル酸誘導体、メフェナム酸などの鎮痛解熱剤や抗炎症剤、抗ヒスタミン剤など）、アミノエチルスルホン酸、γ−オリザノール、生薬成分（加工大蒜、ニンジン、ヨクイニンなど）、無機塩類（アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、乳酸カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウムなど）、カフェイン類（カフェイン、無水カフェインなど）、アミノ酸又はその塩（Ｌ−システイン、Ｌ−塩酸システインなど）、グルクロノラクトン、グルクロン酸、ミネラル類などを含有していてもよい。

さらに、本発明の製剤の剤形は特に制限されず、液剤（懸濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤など）や、固形製剤（粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、カプセル剤、錠剤など）であってもよく、固形製剤には、医薬製剤に限らず、製菓剤（キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤など）も包含される。なお、グリコサミノグリカン類を含有する液剤であってもビタミンＢ１類を安定化できるので、液剤はグリコサミノグリカン類を含有していてもよいが、アミノ糖類の崩壊性促進作用を利用するためには、グリコサミノグリカン類を含有する製剤は固形製剤であるのが好ましい。

本発明の製剤は、安定性などを損なわない限り、製剤の形態に応じて、慣用の担体成分を添加して、慣用の方法により調製できる。固形製剤において、担体成分又は添加剤としては、例えば、賦形剤（Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、キシリトールなどの糖アルコール、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖などの糖類、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、リン酸水素カルシウム、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、デキストリン、βーシクロデキストリン、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、タルク、カオリンなど）；崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプンなど）；結合剤（メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アクリル酸系高分子、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、アルファー化デンプン、カンテン、トラガント、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなど）；滑沢剤（ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ミツロウ、サラシミツロウなど）；抗酸化剤（ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、トコフェロール、クエン酸など）；コーティング剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸コポリマー、ポリビニルアセタートジエチルアミノアセテート、セラックなど）；着色剤（ウコン抽出液、リボフラビン、酸化チタン、カロチン液など）；矯味剤（アスパルテーム、アスコルビン酸、ステビア、メントール、カンゾウ粗エキス、単シロップなど）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなど）；可塑剤（クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、トリアセチン、セタノールなど）；甘味剤（ショ糖、マンニトール、アスパルテームなどの天然又は合成甘味剤）；着香剤（メントールなど）；吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが挙げられる。

液剤では、担体成分として、通常、水又は含アルコール水が使用でき、慣用の成分を用いて製剤化できる。液剤の添加成分としては、例えば、ｐＨ調整剤（クエン酸、リンゴ酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウムなど）、清涼化剤（ｌ−メントール、ハッカ水など）、前記界面活性剤、懸濁化剤（カオリン、カルメロースナトリウム、キサンタンガム、メチルセルロース、トラガントなど）、消泡剤（ジメチルポリシロキサン、シリコン消泡剤など）、粘稠剤（キサンタンガム、トラガント、メチルセルロース、デキストリンなど）、溶解補助剤（エタノール、ショ糖脂肪酸エステル、マクロゴールなど）、前記抗酸化剤、着色剤、甘味剤、着香剤などが例示できる。

本発明の製剤は、当該技術分野における慣用の方法をそのまま又は適宜応用して得ることができる。例えば、錠剤であれば、粉末状の活性成分と製薬上許容される担体成分（賦形剤など）とを混合して圧縮成形することにより調製でき、キャンディー（飴）などの製菓錠剤は型に注入する方法で調製してもよい。さらに、固形製剤のうち顆粒剤などの粉粒剤は、種々の造粒法（押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）により調製してもよく、錠剤は、上記造粒法、打錠法（湿式打錠法、直接打錠法）などを適当に組み合わせて調製できる。さらに、カプセル剤は、慣用の方法により、カプセル（軟質又は硬質カプセル）内に粉粒剤（粉剤、顆粒剤など）を充填することにより調製できる。本発明の固形製剤の好ましい剤形は、錠剤（例えば、口中咀嚼型の錠剤）である。錠剤には、糖衣コーティングを施し、糖衣錠としてもよい。さらに、錠剤は単層錠であってもよく、二層錠などの積層錠であってもよい。

液剤は、各成分を担体成分である水性媒体（精製水、エタノール含有精製水など）に溶解又は分散させ、必要により濾過又は滅菌処理し、所定の容器に充填し、滅菌処理することにより調製できる。

本発明では、グルコサミンなどのアミノ糖類によりビタミンＢ１類を安定化できる。そのため、本発明は、種々のビタミンＢ１類を含有する製剤に適用できる。さらに、アミノ糖類によりコンドロイチン硫酸などのグリコサミノグリカン類によるゲルの生成を著しく抑制でき、崩壊性を改善できる。そのため、本発明はグリコサミノグリカン類を含有する固形製剤に有利に適用される。なお、本発明の固形製剤は、ｐＨの変動に影響されることなく、消化管での崩壊を促進し、有効成分を安定的に放出するのに有効である。例えば、ｐＨが約１〜１０（例えば、約１〜７）程度の範囲で変動しても固形製剤は効率よく崩壊する。特に低いｐＨ域（例えば、１〜４程度）での崩壊性を大きく改善できる。そのため、胃内ｐＨが１．２〜６．８の範囲で変動しても、医薬品として使用するのに適している。

本発明の製剤は、経口投与に適しており、一日当たり１又は複数回投与できる。成人一日当たりの製剤の投与量は、例えば、遊離のビタミンＢ１類として１〜３００ｍｇ、好ましくは５〜１５０ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇ、特に５〜３０ｍｇ程度である。ビタミンＢ６を配合する場合、成人一日当たりのビタミンＢ６類の投与量は、遊離のビタミンＢ６類に換算して、例えば、１〜３００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇである。また、成人一日当たりのビタミンＢ１２類の投与量は、遊離のビタミンＢ１２類に換算して、例えば、１０〜３０００μg、好ましくは５０〜１５００μg程度である。

グルコサミンなどのアミノ糖類の投与量（遊離のアミノ糖に換算して）は、例えば、成人１日当たり５０〜３０００ｍｇ、好ましくは１００〜２５００ｍｇ、さらに好ましくは３００〜２０００ｍｇ、特に５００〜１５００ｍｇ程度である。

さらに、コンドロイチンなどのグリコサミノグリカン類の投与量（遊離のグリコサミノグリカン類として）は、例えば、成人１日当たり０．０１〜５ｇ、好ましくは０．０５〜２ｇ、さらに好ましくは０．１〜１．７ｇ程度である。

本発明の製剤は、医薬製剤（例えば、ビタミンＢ１類、コンドロイチン類の活性を利用して、関節痛、関節炎などの関節障害の予防及び治療、筋肉痛の治療などに有効な医薬製剤）として使用できるとともに、製菓錠剤や健康補助食品などとしても利用できる。

以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

実施例１
硝酸チアミン、塩酸グルコサミンと結晶セルロースを均一になるまで混合した混合粉に、精製水に溶解したヒドロキシプロピルセルロースを添加し、攪拌造粒する。乾燥し整粒された造粒粉に、Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、コンドロイチン硫酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウムを混合し、均一になるまで攪拌する。混合物を、ロータリー型打錠機にて打錠し、円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。以下に、錠剤の処方を示す。

［錠剤処方］（なお、「部」は「重量部」を示す。以下、同じ）
硝酸チアミン １．２５部
Ｌ−アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物 ８．３部
コンドロイチン硫酸ナトリウム ３３．３部
塩酸グルコサミン ４１．７部
ヒドロキシプロピルセルロース １．６２部
結晶セルロース ５．３３部
ステアリン酸マグネシウム １．５部
クロスカルメロースナトリウム ６．０部
軽質無水ケイ酸 １．０部
合計 １００部

実施例２
日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方を用い、顆粒剤（１包＝１５００ｍｇ）を製造した。
配合比（部）
塩酸チアミン ０．６部
コンドロイチン硫酸ナトリウム １７．８部
塩酸グルコサミン ２２．２部
酪酸リボフラビン ０．３部
塩酸ピリドキシン ０．３部
ヒドロキシプロピルセルロース ２．４部
結晶セルロース ２４．４部
マンニトール ３１．８部
メントール ０．２部
合計 １００部

実施例３（ビタミンＢ１、ビタミンＢ６及びビタミンＢ１２含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２８０ｍｇ）を製造した。
配合比（部）
塩酸フルスルチアミン ４．０部
コンドロイチン硫酸ナトリウム ２３．８部
塩酸グルコサミン ３５．７部
塩酸ピリドキシン ４．０部
ヒドロキソコバラミン ０．０６部
ヒドロキシプロピルセルロース ０．７部
結晶セルロース ３１．２４部
ステアリン酸マグネシウム ０．５部
合計 １００部

実施例４（ビタミンＢ１及びビタミンＥ含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝２７０ｍｇ）を製造した。
配合比（部）
硝酸チアミン １．２部
コンドロイチン硫酸ナトリウム ２０．６部
塩酸グルコサミン ２０．６部
酢酸ｄ−α−トコフェロール ０．５部
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０部
結晶セルロース ２８．８部
マンニトール ２４．７部
香料 ０．１部
ステアリン酸マグネシウム ０．５部
合計 １００部

実施例５（ビタミンＢ１及びヒアルロン酸含有製剤）
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝５００ｍｇ）を製造した。
配合比（部）
塩酸チアミン ０．８部
ヒアルロン酸 １５部
塩酸グルコサミン ３０部
ヒドロキシプロピルセルロース ３部
結晶セルロース １７．３部
乳糖 ３３．５部
ステアリン酸マグネシウム ０．５部
合計 １００部

実施例６
日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の錠剤処方を用い、錠剤（１錠＝３５０ｍｇ）を製造した。
配合比（部）
硝酸チアミン ０．１部
コンドロイチン硫酸ナトリウム １９．０部
硫酸グルコサミン ９．５部
ヒドロキシプロピルセルロース ２．０部
マンニトール ６８．９部
ステアリン酸マグネシウム ０．５部
合計 １００部

試験例１
コンドロイチン硫酸ナトリウム５０重量部（生化学工業（株）製）、塩酸グルコサミン５０重量部（焼津水産（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例１と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。

一方、比較例として、塩酸グルコサミン５０重量部に代えて、結晶セルロース５０重量部（旭化成（株）製）又は乳糖５０重量部（ＤＭＶ(株）製）を用いる以外は、上記と同様にして比較例１（結晶セルロース）及び比較例２（乳糖）の錠剤を得た。

崩壊性試験法（一般試験法 日本薬局方第１３改正）に準じて、得られた錠剤の試験液に対する崩壊性を試験した。なお、服用された固形製剤は、胃内で速やかに崩壊して薬物を溶出することができるように、試験液中で溶解あるいは、小さい粒子状態にまで分散する必要がある。

試験液としては、健常人の胃内ｐＨを想定して、塩化ナトリウムと塩酸で調整したｐＨ＝１．２試験液（日本薬局方崩壊試験法の第１液に相当）、酢酸緩衝液で調整したｐＨ＝４．５試験液、リン酸２水素カリウムと水酸化ナトリウムで調整したｐＨ＝６．８試験液（日本薬局方崩壊試験法の第２液に相当）を用意した。

各錠剤と各試験液をガラスの試験器に入れ、試験液の温度を３７℃±２℃に保ったままで、１分間に２９〜３２往復、振幅５３〜５７ｍｍで滑らかに上下運動させた。そして、錠剤の残留物を試験器内に認められなくなるまでの時間を計測した。

いずれの錠剤とも、ｐＨの低下によって崩壊時間が長くなる傾向にあったが、グルコサミンを含有した実施例１では、いずれのｐＨにおいても崩壊性が高い。比較例１及び２では、特に低いｐＨでの崩壊時間が遅く、コンドロイチン硫酸ナトリウムのヒドロゲル塊の形成を抑制できない。結果を表１に示す。

試験例２
硝酸チアミン３重量部（武田薬品工業（株）製）、塩酸グルコサミン１００重量部（焼津水産（株）製）、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部（太平化学産業（株）製）を均一に混合して、錠剤成分の混合物を調製した。混合物を、ロータリー型打錠機にて、実施例２と同様の円形錠剤（直径８．５ｍｍ、重量２７０ｍｇ、硬度５ｋｇ（デジタル硬度計で計測））を得た。

実施例２と比較例２の錠剤をガラス瓶にいれ、５０℃、遮光下で２週間保存した。その後、錠剤中の硝酸チアミンの残存量を常法に従い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法にて測定したところ、実施例２では残存率（錠剤中の硝酸チアミン残存量／錠剤中の初期硝酸チアミン量）が９９．８％であったのに対して、比較例３では９５．３％であった。

また、実施例２の錠剤をガラス瓶にいれ、４０℃、遮光下で１ヶ月、３ヶ月、６ヶ月保存し、同様に硝酸チアミンの残存率を測定したところ、１及び３ヶ月後では１００％残存、６ヶ月後においても９９．９％の高い残存率であった。従って、グルコサミンは、硝酸チアミンの長期間の安定化に有効であることが示された。

Claims (1)

1. ビタミンＢ１類を含有する製剤であって、ビタミンＢ１類１重量部に対してアミノ糖類を０．１重量部以上の割合で含有する製剤。