PT2393475E - Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de s-adenosilmetionina (same) - Google Patents

Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de s-adenosilmetionina (same) Download PDF

Info

Publication number
PT2393475E
PT2393475E PT107033557T PT10703355T PT2393475E PT 2393475 E PT2393475 E PT 2393475E PT 107033557 T PT107033557 T PT 107033557T PT 10703355 T PT10703355 T PT 10703355T PT 2393475 E PT2393475 E PT 2393475E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
same
composition according
lactobacillus
acid
orally
Prior art date
Application number
PT107033557T
Other languages
English (en)
Inventor
Alessandro Seneci
Original Assignee
Graal Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Graal Srl filed Critical Graal Srl
Publication of PT2393475E publication Critical patent/PT2393475E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

DESCRIÇÃO "Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de S-adenosilmetionina (SAME)" A S-adenosilmetionina (SAMe) é uma molécula fisiológica importante descoberta em 1952 que é formada no organismo a partir da combinação do aminoácido essencial metionina com trifosfato de adenosina (ATP), numa reacção altamente exigente no que se refere ao consumo de energia, controlada pela enzima sintetase de SAMe. A principal fonte natural de SAMe para seres humanos é através da ingestão de alimentos com elevado teor proteico do seu precursor metinonina. Calcula-se que uma pessoa sob dieta normoproteica ingere em média cerca de 1 grama de metionina a ser convertida em SAMe, por dia. A meia-vida da SAMe no fígado é muito curta (cerca de 5 minutos), o que demonstra a avidez do órgão para esta molécula.
Uma nutrição boa e equilibrada representa o factor chave para prover o organismo com a biodisponibilidade diária requerida de SAMe que pode ser assumida como sendo cerca de 500 mg e níveis plasmáticos entre 20 e 50 mg/ml (Bottiglieri T.:SAMe: from the bench to the beside-molecular basis of a pleiotropic molecule. Am. J. Clin. Nutr., 2002, 76:1151S- 1157S).
As condições de deficiência mais conhecidas são, por exemplo, representadas por senescência em que ocorre uma queda de SAMe que excede 50%, doenças neurológicas que envolvem a esfera emocional (síndromes de depressão em geral) e a esfera cognitiva (demência), perturbações hepáticas agudas e crónicas (esteatose alcoólica, hepatite aguda e crónica, cirrose alcoólica e pós-viral, colestase intra-hepática) e por doenças degenerativas da musculatura esquelética que se distinguem por perturbações da mobilidade (osteoartrose) (Grazi S., Costa M. : SAMe : The safe and natural way to combat depression and relieve the pain of osteoarthiritis. Prima Health, Rocklin, CA, 1999) . A suplementação com SAMe exógena segue a mesma via metabólica que a molécula natural derivada de metionina nutricional. A ideia de administrar SAMe exógena a pacientes foi prosseguida desde a descoberta da molécula na década de cinquenta, mas foi apenas na segunda metade da década de setenta que foi posta em prática com a introdução no mercado farmacêutico das primeiras preparações, administradas parentericamente (por via endovenosa e intramuscular), ou oralmente (comprimidos deglutíveis, quer gastroprotegidos quer gastrorresistentes) de sais de SAMe (tais como por exemplo tosilato, butanodissulfato ou fitato), estáveis à temperatura ambiente.
Em particular, as patentes dos Estados Unidos da América US3954726 e US4057672 descrevem sais relativamente estáveis de S-adenosilmetionina, i.e. até 25°C e 45°C, respectivamente. Além disso, a patente dos Estados Unidos da América US4465672 descreve sais estáveis de S-adenosilmetionina com 5 moles de um ácido sulfónico com pK inferior a 2,5.
Em resumo, a SAMe não salificada é muito instável a temperaturas acima de 02C. Juntamente com a termolabilidade, o segundo factor importante de degradação da molécula é representado pela sua higroscopicidade que pode ser ultrapassada preservando os sais termoestáveis de SAMe em invólucros de protecção especiais ou liofilizando o sal sob vácuo e colocando-o num frasco. A disponibilidade de preparações farmacêuticas estáveis à base de sais de SAMe permitiu a realização de vários ensaios clínicos em várias utilizações terapêuticas, tais como síndromes de depressão, demência, hepatopatias, osteoartrose, fibromialgia, com a observação de eficácia provada combinada com tolerância elevada para a molécula (Friedel HA, Goa KL, Benfield P.:SAMe : A review of its therapeutic potential in liver dysfunction and affective disorders in relation to its physiological role in cell metabolism. Drugs, 1989, 38:389-415) .
Depois de ser primeiro utilizada em Itália, a utilização de SAMe na indústria farmacêutica espalhou-se para outros paises tais como Espanha, Alemanha, Rússia e China nas décadas de 80 e 90.
Por fim, a partir de 1999, a SAMe salificada com tosilato ou butanodissulfonato, foi introduzida nos EUA como suplemento alimentar ainda na forma de comprimidos deglutiveis gastroprotegidos doseados a 200 e 400 mg de ingrediente activo.
Enquanto a administração parentérica (i.e., endovenosa ou intramuscular) de SAMe exógena garante niveis elevados de biodisponibilidade no plasma (correspondente a cerca de 90-100% da dose administrada) , a toma oral de SAMe por meio de comprimidos gastroprotegidos deglutiveis produz apenas niveis baixos no plasma da molécula não modificada i.e., <5-10% da dose administrada.
Esta diferença de biodisponibilidade considerável deriva do elevado metabolismo pré-sistémico ao nivel hepático da SAMe tomada oralmente sob forma gastroprotegida (i.e. gastrorresistente, capaz de passar inalterada através do ambiente gástrico e dissolvendo-se apenas ao nivel intestinal, subordinado à veia porta).
De facto, é sabido que a toma oral de SAMe, radiomarcada no carbono do grupo metilo, conduz a um metabolismo hepático intenso, mensurável em cerca de 60% da radioactividade administrada (Giulidori P. et ai.-Metabolism of exogenous SAMe in humans and its significance in the therapeutic use of the drug. Proceedings of the Workshop "Methionine Metabolism: Molecular Mechanism and Clinical Implications" . Madrid, Espanha, Editores Jarpyo, 1998:159-163). O metabolismo pré-sistémico elevado no figado depende da absorção selectiva da SAMe a nivel entérico, devido à sua formulação gastroprotegida adequada para facilitar a sua transferência directa para o figado através do sistema venoso portal enterohepático dominante.
Os níveis de biodisponibilidade sistémica da molécula são drasticamente diminuídos pela avidez metabólica do fígado para SAMe.
Embora este metabolismo pré-sistémico da SAMe não seja prejudicial em sujeitos que sofrem de doenças hepáticas, pelo contrário ameaça fortemente sujeitos que tomam a molécula oralmente para obter benefício clínico relacionado com outras doenças mórbidas, em particular sujeitos que sofrem de síndromes de depressão ou de osteoartrite, caso em que é requerido tropismo molecular da SAMe extrahepática.
Foi demonstrado em sujeitos deprimidos que a pequena quantidade de SAMe no plasma que escapa a absorção hepática é ainda capaz de ultrapassar o obstáculo da barreira hematoencefálica e acumular em pequenas quantidades no líquido cefalorraquidiano. No caso dos pacientes que sofrem de osteoartrose, a SAMe é também capaz de se concentrar no fluido sinovial das articulações.
Assim, apesar de penalizada pelo efeito considerável de primeira passagem, a SAMe oral gastroprotegida alcança os sítios terapêuticos de eleição em quantidades muito pequenas.
Deste modo, existe uma necessidade de aumentar a biodisponibilidade sistémica da SAMe e/ou dos seus sais, quando administrada oralmente, de forma a torná-la mais adequada para tratar doenças extra-hepáticas, por exemplo, as que estão relacionadas com o sistema nervoso central ou com o sistema osteoarticular.
Agora, verificou-se surpreendentemente que é possível ultrapassar o obstáculo do metabolismo pré-sistémico hepático dos sais de SAMe, relacionado com as actuais formulações orais deglutíveis e gastrorresistentes, por meio da formulação em composições solúveis oralmente não gastrorresistentes específicas.
De preferência, as ditas composições solúveis oralmente são caracterizadas por terem uma palatibilidade elevada, o que garante a sua fácil administração oral.
Por meio de formulações solúveis oralmente, os sais de SAMe são administrados e absorvidos directamente na cavidade oral, gerando uma absorção muito mais rápida e uma biodisponibilidade consideravelmente maior, em relação ao método actual de administração por meio de comprimidos gastroressistentes, considerando a mesma dose de ingrediente activo.
Um efeito técnico semelhante é interpretável à luz do facto do sistema hemático oral drenar na veia cava superior evitando o sistema venoso portal responsável pelo efeito de primeira passagem conhecido, melhorando assim a biodisponibilidade sistémica.
Assim, a presente invenção refere-se a composições solúveis oralmente para utilização oral na forma de um comprimido solúvel oralmente que contém pelo menos um sal de SAMe combinado com excipientes fisiologicamente aceitáveis que compreendem óxido de magnésio leve.
As composições solúveis oralmente da invenção são de preferência caracterizadas pelo facto de terem uma palatibilidade elevada que garante a sua fácil administração oral. A dita palatibilidade elevada determina também no sujeito tratado (humano ou animal) um maior período de permanência da composição na cavidade oral e um menor impulso subsequente para deglutir, o que contribui para melhorar a taxa de absorção e a biodisponibilidade do ingrediente activo.
De acordo com a presente invenção, o termo "SAMe" é utilizado para indicar tanto a mistura racémica como os diastereómeros singulares (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)—(+)— SAMe)], mesmo em misturas diferentes da mistura racémica.
De acordo com a presente invenção, os sais de SAMe são seleccionados de preferência de entre tosilato (para-toluenossulfonato), butanodissulfonato, fitato ou uma mistura destes. 0 dito pelo menos um sal de SAMe está compreendido nas composições de acordo com a invenção numa quantidade que varia entre 5 e 70% em peso, de preferência entre 7 e 50% em peso, em relação ao peso da composição.
De acordo com a invenção, os ditos intervalos de percentagem referem-se à quantidade total do sal de SAMe, ou à quantidade total dos sais de SAMe na mistura, contida na composição.
As composições solúveis oralmente da invenção são formuladas na forma de comprimidos solúveis oralmente. As composições da invenção podem também ser formuladas na forma de comprimido sublingual.
De acordo com a invenção, o termo "sublingual" refere-se a composições que devem ser colocadas especificamente sob a lingua, de modo a dissolverem-se e libertarem o ingrediente activo.
De acordo com a invenção, o termo "solúvel oralmente" refere-se a uma composição capaz de se dissolver e libertar imediatamente o ingrediente activo nela contido por contacto com a mucosa oral. Desta maneira, o ingrediente activo pode ser absorvido directamente na mucosa oral, evitando assim o sistema hepático.
De acordo com a invenção, o termo solúvel oralmente é, portanto, utilizado de preferência para indicar composições a serem introduzidas na cavidade oral.
Para se obter a forma solúvel oralmente, as composições da invenção são formuladas de preferência utilizando as classes seguintes de excipientes: diluentes, agentes agregantes ou ligantes, lubrificantes, fluidificante, desagregantes, solubilizantes, edulcorantes, agentes aromatizantes e/ou reguladores de pH.
Com maior preferência, as composições solúveis oralmente de acordo com a invenção são formuladas com óxido de magnésio leve, hidróxido de magnésio, ácido alginico, ácido esteárico, óleos vegetais hidrogenados (palma, oleico, behénico), manteiga de cacau, pasta de cacau, xilitol, maltitol, sorbitol, manitol, sucralose, acessulfame K, ciclamato, aspartame, sacarose, neohesperidina, fructose, dextrose, maltose, malte pulverizado, aspartato de sódio, maltodextrinas, inositol, inulina, quitosano, levedura de cerveja ou uma mistura destes.
Em particular, de modo a obter a forma solúvel oralmente, os ditos excipientes estão presentes nas composições da invenção numa quantidade que varia desde 20% a 95% em peso, em relação ao peso total da formulação. O termo "efervescente" por seu lado refere-se a composições capazes de desenvolver dióxido de carbono quando em contacto com a água e/ou o ambiente bucal, na presença de saliva e dividem-se em: • A: comprimidos solúveis oralmente ligeiramente efervescentes. Assim, capazes de desenvolver uma efervescência ligeira capaz de garantir uma palatibilidade elevada associada com um tempo de dissolução no período de 10 minutos. • B: comprimidos efervescentes clássicos. A serem dissolvidos em água e tomados em pequenos goles.
Para se obter a forma efervescente, as composições são formuladas de preferência utilizando ácidos di- e tri-carboxílicos ou uma sua mistura.
Com maior preferência, as composições efervescentes são formuladas com dihidrato e monohidrato de citrato de sódio, carbonato de sódio, dicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido adípico, fosfato de monossódio, ácido algínico, hidroxicarbonato de magnésio ou uma mistura destes.
Em particular, para obter a forma efervescente, os ditos excipientes estão presentes nas composições da invenção numa quantidade que varia desde 30% a 95% em peso, em relação ao peso total da formulação.
As composições podem portanto ser formuladas em forma solúvel oralmente ou numa forma combinada solúvel oralmente e efervescente. 0 termo "palatibilidade elevada" de acordo com a invenção refere-se a composições que têm um sabor particularmente agradável que podem ser facilmente administradas oralmente, independentemente do facto dos ingredientes activos nelas contidos poderem ter um sabor não agradável, amargo e/ou azedo.
Outros excipientes úteis de acordo com a invenção são seleccionados de entre citrato de sódio, cálcio, magnésio, potássio, fosfato de sódio, cálcio, magnésio, potássio, óxido de magnésio leve, hidróxido de magnésio, hidroxicarbonato de magnésio, carbonato de sódio, cloreto de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, ácido adípico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido algínico, ácido esteárico e seus sais, ácido oleico, 1-leucina, behenato de glicerol, hidroxipropilmetilcelulose, óleos vegetais hidrogenados (tal como por exemplo óleo de palma), manteiga de palma, manteiga de cacau, pasta de cacau, cacau em pó, xilitol, maltitol, sorbitol, manitol, sucralose, acessulfame K, ciclamato de sódio, aspartame, sacarose, eritritol, extracto cítrico, fructose, dextrose, maltose, malte pulverizado, aspartato de sódio, neohesperidina, maltodextrinas, inositol, inulina, levedura de cerveja, sílica gel, fibras vegetais (tal como por exemplo fibra de ervilhas), quitosano, agentes aromatizantes (óleos essenciais, pós e semelhantes) : menta (hortelã-pimenta, hortelã, menta), anetol badiana, baunilha, sálvia, fígado, glutamato de sódio, farinha de peixe, frango, toranja, pêssego, lima ou uma mistura destes.
As composições de acordo com a presente invenção podem também conter pelo menos um outro ingrediente activo, em combinação com o dito pelo menos um sal de SAMe, mantendo a palatibilidade elevada das composições. Esse outro ingrediente activo é seleccionado de preferência de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, substâncias naturais de origem animal ou vegetal, enzimas, polissacáridos, probióticos ou uma mistura destes.
Em particular, o dito outro ingrediente activo pode ser seleccionado de entre vitaminas do grupo B tais como por exemplo, vitamina B6, vitamina B12, vitamina B9 (ácido fólico), metilfolato, vitamina C; sais de magnésio; taurina, triptofano, glutationa reduzida, n-acetilcisteína, tirosina; ácido hialurónico, silimarina, silibina, 1-teanina, melatonina, bromelaína, hipericão, ácido lipóico, licopenos, bioflavonóides, rutina, valeriana, glucosamina, sulfato de condroitina, quitosano, ácido ursodesoxicólico, lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus; melissa, canela, pilriteiro, maracujá, funcho, alho seco, cebola, melaleuca, laranja doce, camomila, tomilho (na forma de óleos essenciais, tinturas-mãe, glicéridos macerados ou pós) , betaina, ácido aspártico, glutamina, fosfoserina, fosfatidilserina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, hidroximetilbutirato, lactoferrina, metilsulfonilmetano, homotaurina, ácido p-aminobenzóico (PABA), monacus purpureus ou uma mistura destes. 0 dito pelo menos um ingrediente activo adicional está contido na composição da invenção numa quantidade que varia de 0,05% a 70%, de preferência de 0,1 a 55%, em relação ao peso toral da composição. A dita quantidade varia dependendo das caracteristicas do ingrediente activo adicional seleccionado.
Em particular, no caso do ingrediente activo adicional ser uma das vitaminas do grupo B mencionadas acima, a dose de acordo com a invenção varia de 0,00001 a 3%, de preferência desde 0,00005 a 1%, em relação ao peso total da composição.
Como mencionado acima, a administração da composição de acordo com a presente invenção garante uma biodisponibilidade melhorada do fármaco, em relação às composições já disponíveis no mercado; de facto, a administração da invenção permite alcançar o pico no plasma do ião de SAMe (concentração máxima no plasma) num período de tempo compreendido entre 1 e 2 horas desde a toma, de preferência dentro de cerca de 1 hora e meia, em relação ao período de tempo de cerca de 5 horas observado no que se refere a um comprimido gastrorresistente deglutível disponível no mercado. 0 dito pico no plasma da invenção corresponde a um valor de concentração no plasma do ião de SAMe maior do que 40-50% em relação ao valor de base, de preferência equivalente a um valor maior do que 48% em relação ao valor de base, em vez do 1% observado num comprimido gastrorresistente deglutivel disponível no mercado. Assim, a presente invenção tem também o objectivo de proporcionar um método para obtenção do pico no plasma do ião de SAMe dentro de um período de tempo compreendido entre 1 e 2 horas desde a toma, de preferência dentro de um período de tempo de cerca de 1 hora e meia, caracterizado pela toma da composição de acordo com a invenção.
Em particular, o método da presente invenção determina uma concentração no plasma do ião de SAMe superior em 40-50% em relação ao valor de base, de preferência superior a um valor de cerca de 48% em relação ao valor de base. A presente invenção tem assim por objectivo proporcionar um método para aumentar a concentração no plasma do ião de SAMe caracterizado pela administração da composição da invenção.
Em particular, de acordo com o método da invenção, o valor da concentração no plasma do ião de SAMe aumenta em 30% a 40% num período de tempo compreendido de preferência entre 20 e 40 minutos após a administração da composição mencionada acima. Com maior preferência, o valor de concentração no plasma do ião de SAMe aumenta em cerca de 35% após cerca de 30 minutos desde a toma da composição da invenção.
De acordo com o método da invenção, o pico no plasma do ião de SAMe (concentração máxima no plasma) é alcançado num período de tempo compreendido entre 1 e 2 horas, enquanto a concentração no plasma aumenta já consideravelmente após um período de tempo compreendido entre 20 e 40 minutos desde a toma, garantindo assim a eficácia rápida.
Além disso, a presente invenção refere-se a composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de SAMe combinado com excipientes fisiologicamente aceitáveis que compreendem óxido de magnésio leve, utilizadas para tratar doenças neuropsiquiátricas, osteoarticulares ou hepáticas, humanas ou veterinárias e/ou para tratar perturbações ou desconfortos derivados das doenças mencionadas acima, em particular doenças e/ou perturbações relacionadas com a esfera emocional (sindromes de depressão em geral, ansiedade) e com a esfera cognitiva (demência), perturbações hepáticas agudas e crónicas (esteatose alcoólica, hepatite aguda e crónica, cirrose alcoólica e pós-viral, colestase intrahepática) e doenças da musculatura esquelética distinguidas por perturbações da mobilidade (osteoartrose).
As composições mencionadas acima para utilização no tratamento de doenças neuropsiquiátricas, osteoarticulares ou hepáticas, humanas ou veterinárias, e/ou perturbações ou desconfortos derivados das doenças mencionadas acima podem também conter ingredientes activos adicionais. Os ditos ingredientes adicionais sendo seleccionados de preferência de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, substâncias naturais de origem animal ou vegetal, enzimas, polissacáridos, probióticos.
As composições da presente invenção podem ser preparadas por meio de um processo que compreende os passos seguintes:
Esquema A (para comprimidos ou grânulos e cápsulas solúveis oralmente): 1) Pesagem dos componentes activos e excipientes; 2) Mistura (misturadora com parafuso rotativo); 3) Compressão; 4) Granulação seca dos comprimidos obtidos; 5) Compressão final ou utilização dos grânulos obtidos no passo 4 embalados directamente em saquetas ou cápsulas.
Esquema B (para comprimidos ou grânulos e cápsulas solúveis oralmente): 1) Pesagem dos componentes excepto óxido de magnésio leve e pelo menos um sal de SAMe; 2) Granulação por meio de uma pasta com uma mistura humectante formada por uma solução aquosa de um excipiente ligante; 3) Secagem num leito fluidizado até ser obtida uma humidade abaixo de cerca de 1%; 4) Ajustamento do tamanho dos grânulos por meio de um granulador oscilante provido de uma grelha de aço inoxidável perfurada (de preferência com furos de 1,5 mm de diâmetro); 5) Mistura dos grânulos + pelo menos um sal de SAMe + óxido de magnésio leve + agentes aromatizantes; 6) Compressão final ou utilização dos grânulos obtidos no passo 5 embalados directamente em saquetas ou cápsulas.
Esquema C (para comprimidos ou grânulos e cápsulas solúveis oralmente): 1) Pesagem de todos os componentes; 2) Granulação por mistura com gorduras vegetais recicladas; 3) Refrigeração e granulação da mistura; 4) Ajustamento do tamanho dos grânulos por meio de um granulador oscilante provido de uma malha de aço inoxidável perfurada (de preferência com furos de 1,5 mm de diâmetro); 5) Compressão final ou utilização dos grânulos obtidos no passo 4 embalados directamente em saquetas ou cápsulas. 0 processo da presente invenção é realizado de preferência mantendo a temperatura entre cerca de 202C e 302C, com maior preferência a cerca de 252C, com uma humidade relativa que não exceda de preferência 28%.
De acordo com o processo mencionado acima, o produto acabado tem uma humidade relativa inferior, de preferência, a 3%, com maior preferência inferior a 1,5%.
Os exemplos que se seguem representam uma descrição detalhada das composições da invenção sem limitarem de maneira alguma o seu teor.
EXEMPLOS
Exemplo 1
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 19 mm e com um peso de cerca de 1,50 g.
Exemplo 2
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para- toluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2,2 g.
Exemplo 3
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para- toluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2,4 g.
Exemplo 4
Comprimido solúvel oralmente efervescente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2,2 g.
Exemplo 5
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe (utilização veterinária)
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2,5 g.
Exemplo 6
Comprimido solúvel oralmente à base de butanodissulfonato de SAMe (utilização veterinária)
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2,25 g.
Exemplo 7
Comprimido solúvel oralmente à base de fitato de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 19 mm e com um peso de cerca de 1,5 g.
Exemplo 8
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 22 mm e com um peso de cerca de 2 g.
Exemplo 9
Comprimido solúvel oralmente efervescente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe e de butanodissulfonato de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 19 mm e com um peso de cerca de 1,2 g.
Exemplo 10 (não de acordo com a invenção)
Comprimido solúvel oralmente à base de butanodissulfonato de SAMe
São preparados de preferência comprimidos solúveis oralmente com um diâmetro de 19 mm e com um peso de cerca de 1,6 g.
Exemplo 11
Comprimido solúvel oralmente à base de tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe (sublingual)
São preparados de preferência comprimidos sublinguais com um peso de cerca de 0,24 g.
Exemplo 12
Grânulos efervescentes à base de tosilato_(para- toluenossulfonato) de SAMe
São preparadas de preferência saquetas com um peso de cerca de 1,2 g.
Exemplo 13
Comprimido solúvel oralmente ligeiramente efervescente, à base de tosilato (paratoluenossulfonato) de SAMe
São preparados de preferência comprimidos com um diâmetro de 19 mm e com um peso de cerca de 1,2 g.
PARTE EXPERIMENTAL
Utilizando a formulação no comprimido solúvel oralmente que contém o Tosilato (para-toluenossulfonato) de SAMe do exemplo 2 (Quietosan ♦), realizou-se um ensaio comparativo para avaliar a sua biodisponibilidade em comparação com uma composição formulada em comprimidos gastrorresistentes deglutiveis disponível no mercado (Samir® ).
Para esse fim, seis sujeitos voluntários de ambos os sexos, saudáveis, tomaram em jejum, de uma maneira aleatória e com um padrão cruzado (i.e., um padrão de acordo com o qual todos os pacientes tomam ambos os tratamentos um após o outro), 119,76 mg do ião de SAMe formulado de acordo com a invenção (fórmula do exemplo 2) e 200 mg do ião de SAMe no comprimido gastrorresistente deglutível disponível no mercado (Samir®).
Os resultados obtidos foram normalizados para tomar em conta a diferença de concentração das duas formas farmacêuticas. A biodisponibilidade no plasma, expressa como AUC, da formulação de comprimidos solúveis oralmente do tosilato de SAMe de acordo com a invenção foi consideravelmente mais elevada, em média desde cerca de 150% a cerca de 200% mais elevada, em relação à da formulação gastrorresistente deglutível. O tempo do pico de concentração foi de cerca de uma hora, uma hora e meia (a biodisponibilidade no plasma começou a aumentar imediatamente após a toma) para o comprimido solúvel oralmente da invenção e de cerca de 5 horas para o comprimido gastrorresistente deglutível (Figura 1).
Além disso, como mostrado na Figura 1, a concentração no plasma após uma hora - uma hora e meia depois da toma do comprimido solúvel oralmente da invenção, era cerca de 40% superior ao valor de base, enquanto a biodisponibilidade no plasma após uma hora - uma hora e meia depois da toma do comprimido gastrorresistente deglutível é cerca de 1% superior em relação à linha de base
Adicionalmente, considerando a concentração no plasma do tosilato de SAMe após 12 horas desde a toma do comprimido da invenção, como mostrado na Figura 2, esta é cerca de 30% mais elevada do que o valor de base, enquanto a concentração no plasma do tosilato de SAMe após 12 horas desde a toma do comprimido gastrorresistente deglutível é cerca de 11% mais elevada em relação à linha de base.
Analogamente, foi realizado um ensaio com dois voluntários saudáveis em relação à composição solúvel oralmente e efervescente do exemplo 2 da presente invenção que mostrou um comportamento farmacocinético intermédio entre os comprimidos em forma solúvel oralmente da invenção e os gastrorresistentes deglutíveis disponíveis no mercado. A composição solúvel oralmente e efervescente revelou uma AUC cerca de 30-40% superior em relação à forma gastrorresistente deglutível e um tempo de cerca de 1-2 horas.
Assim, a vantagem que deriva das composições baseadas em pelo menos um sal de SAMe em forma solúvel oralmente e/ou efervescente com elevada palatibilidade, de acordo com a presente invenção, é observável a partir dos resultados indicados acima.
Lisboa, 2015-06-11

Claims (11)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica, dietética ou nutracêutica que contém pelo menos um sal de S-adenosilmetionina combinado com excipientes fisiologicamente aceitáveis, em que a dita composição está na forma de um comprimido solúvel oralmente e os ditos excipientes fisiologicamente aceitáveis compreendem óxido de magnésio leve.
  2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o dito pelo menos um sal de S-adenosilmetionina é seleccionado de entre tosilato (para-toluenossulfonato), butanodissulfonato, fitato ou uma mistura destes.
  3. 3. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que o dito pelo menos um sal de S-adenosilmetionina está contido numa quantidade que varia desde 5 a 70% em peso, em relação ao peso total da formulação.
  4. 4. Composição de acordo com a reivindicação 3, em que o dito pelo menos um sal de S-adenosilmetionina está contido numa quantidade que varia desde 7 a 50% em peso, em relação ao peso total da formulação.
  5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores que compreende pelo menos mais um ingrediente activo.
  6. 6. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o dito pelo menos outro ingrediente activo é seleccionado de entre vitaminas, aminoácidos, glicosaminoglicanos, flavolignanos, hormonas, substâncias naturais de origem animal ou vegetal, enzimas, polissacáridos, probióticos ou uma mistura destes.
  7. 7. Composição de acordo com a reivindicação 5, em que o dito outro ingrediente activo é seleccionado de entre vitaminas do grupo B, metilfolato, vitamina C, sais de magnésio, taurina, triptofano, glutationa reduzida, n-acetilcisteina, tirosina; ácido hialurónico, silimarina, silibina, melatonina, 1-teanina, bromelaina, hipericão, ácido lipóico, licopenos, bioflavonóides, rutina, valeriana, glucosamina, sulfato de condroítina, quitosano, ácido ursodesoxicólico; lactobacillus acidophilus, lactobacillus vulgaris, bifidum bacterium brevi, bifidum infantis, bifidum bacterium lactis, bifidum bacterium longum, lactobacillus bulgaricus, lactobacillus casei, lactobacillus plantarum, lactobacillus rhamnosus, melissa, canela, pilriteiro, maracujá, funcho, alho seco, cebola, melaleuca, laranja doce, camomila, tomilho, betaína, fosfoserina, fosfatidilserina, ácido aspártico, glutamina, colina, coenzima Q10, dimetilglicina, hidroxietilbutirato, lactoferrina, metilsulfonilmetano, homotaurina, ácido p- aminobenzóico (PABA), monacus purpureus ou uma mistura destes.
  8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, que tem uma palatibilidade elevada.
  9. 9. Composição de acordo com a reivindicações 1 a 8 para utilização no tratamento de doenças neuropsiquiátricas, osteoarticulares ou hepáticas.
  10. 10. Composição de acordo com a reivindicação 9, para utilização no tratamento de síndromes de depressão, ansiedade, demência, esteatose alcoólica, hepatite aguda, hepatite crónica, cirrose alcoólica, cirrose pós-viral, colestase intra-hepática e doenças degenerativas da musculatura esquelética com perturbações da mobilidade.
  11. 11. Composição de acordo com as reivindicações 9 e 10 para utilização no tratamento humano ou veterinário. Lisboa, 2015-06-11
PT107033557T 2009-02-09 2010-01-11 Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de s-adenosilmetionina (same) PT2393475E (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2009A000162A IT1393331B1 (it) 2009-02-09 2009-02-09 Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same)
US21955309P 2009-06-23 2009-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2393475E true PT2393475E (pt) 2015-07-17

Family

ID=40995758

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT107033557T PT2393475E (pt) 2009-02-09 2010-01-11 Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de s-adenosilmetionina (same)

Country Status (13)

Country Link
US (1) US10149821B2 (pt)
EP (1) EP2393475B1 (pt)
AU (1) AU2010212042A1 (pt)
BR (1) BRPI1008213A2 (pt)
CA (1) CA2752009C (pt)
DK (1) DK2393475T3 (pt)
ES (1) ES2539310T3 (pt)
IL (1) IL213817A0 (pt)
IT (1) IT1393331B1 (pt)
PL (1) PL2393475T3 (pt)
PT (1) PT2393475E (pt)
RU (1) RU2524645C2 (pt)
WO (1) WO2010089674A1 (pt)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2963239B1 (fr) * 2010-08-02 2013-03-08 Vetalis Formes galeniques effervescentes solides pour animaux
KR101645619B1 (ko) * 2011-08-12 2016-08-05 미쯔비시 가스 케미칼 컴파니, 인코포레이티드 보존안정성이 우수한 s-아데노실-l-메티오닌 함유 조성물
US8877259B2 (en) 2012-02-09 2014-11-04 Mary Kay Inc. Cosmetic formulation
CN104418928B (zh) * 2013-08-27 2017-03-29 上海医药工业研究院 一种1,4‑丁二磺酸腺苷蛋氨酸的制备方法
US9351921B1 (en) * 2013-09-10 2016-05-31 Spa De Soleil, Inc. Microdermabrasion cream
AT14825U1 (de) * 2014-11-10 2016-07-15 Eduard Rappold Kombinationspräparat enthaltend Ademetionin und Vitamin B12 zur Behandlung und Prävention der Alzheimer-Krankheit Typ I (LOAD)
ES2586632B1 (es) * 2015-01-29 2017-09-05 Wug Functional Gums, S.L Composición para elaborar chicles
US9446100B2 (en) 2015-02-13 2016-09-20 Eastern Vision Limited Dietary supplements and formulations
CN104983026A (zh) * 2015-07-21 2015-10-21 上海海洋大学 山楂泡腾片及其制备方法
CA3208235A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Nutramax Laboratories, Inc. Compositions comprising magnolia, phellodendron, theanine and/or whey protein
RU2611411C1 (ru) * 2016-01-11 2017-02-21 Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" Диспергируемая в воде таблетка ацетилцистеина и способ ее изготовления
ITUA20163269A1 (it) 2016-05-09 2017-11-09 Graal S R L Composizione ad assorbimento orobuccale per la neuro-protezione
IT201600080839A1 (it) * 2016-08-01 2018-02-01 Esserre Pharma Srl Composizione a base di S-Adenosil-L-Metionina e Melatonina per il trattamento dei disturbi del comportamento alimentare
WO2019084540A1 (en) * 2017-10-27 2019-05-02 Zeta Biolongevity, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING AND PREVENTING PROTEINURY AND ENDOTHELIAL EROSION
IT201900015192A1 (it) 2019-08-29 2021-03-01 Graal S R L Formulazioni edibili a base di principi attivi e arginina
CN111172043B (zh) * 2020-01-14 2021-03-05 北京工商大学 一种提高紫红曲霉中红曲色素合成的发酵方法
IT202000006127A1 (it) * 2020-03-23 2021-09-23 Fmc S R L Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione
CN111297963B (zh) * 2020-04-10 2021-11-26 广东轻工职业技术学院 一种解酒护肝提取物、组合物及制备方法与应用
IT202000008482A1 (it) * 2020-04-21 2021-10-21 Montefarmaco Otc S P A Composizione orale contente s-adenosil metionina (same) e almeno un probiotico e suo uso
RU2749833C1 (ru) * 2020-08-11 2021-06-17 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет технологий и управления имени К.Г. Разумовского (ПКУ)" Способ производства диетического витаминизированного шоколада
IT202000030914A1 (it) * 2020-12-15 2022-06-15 Mario Antonio Basile Composizione farmaceutica solida di ademetionina e cannabidiolo e procedimento per ottenerla
WO2024149826A1 (en) * 2023-01-12 2024-07-18 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale New pharmaceutical methionine formulation
WO2023228167A2 (en) * 2023-09-04 2023-11-30 Carlo De Angelis Solid food or pharmaceutical formulation, methods for obtaining and drying it and its uses in pharmaceutical, nutraceutical or veterinary products

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4057672A (en) 1973-05-29 1977-11-08 The Goodyear Tire & Rubber Company Compounded polyvinyl chloride
IE39517B1 (en) * 1973-06-27 1978-10-25 Bioresearch Sas Double salts of s-adenosyl-l-methhionine
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
IT1137640B (it) 1981-08-24 1986-09-10 Bioresearch Srl Sali stabili della s-adenosilmetionina,processo per la loro preparazione e composizioni terapeutiche che li comprendono come principio attivo
WO1997038679A2 (en) * 1996-04-16 1997-10-23 Novartis Consumer Health S.A. Fast disintegrating oral dosage form
MX2007004495A (es) * 2004-10-15 2007-05-10 Pfizer Prod Inc Composiciones y procedimientos para la administracion intranasal, bucal, sublingual y pulmonar de vareniclina.
US20060127506A1 (en) * 2004-12-10 2006-06-15 Hebert Rolland F Compositions of S-adenosyl-L-methionine
US20060198885A1 (en) * 2005-02-22 2006-09-07 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. Oral pharmaceutical composition
ITRM20050344A1 (it) * 2005-06-30 2007-01-01 Luca Maria De Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi.
ITMI20060026A1 (it) * 2006-01-10 2007-07-11 Truffini & Regge Farmaceutici Srl Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
RU2313349C2 (ru) * 2006-01-16 2007-12-27 Михаил Аркадьевич Шурдов Способ лечения онкологических заболеваний
ITMI20060629A1 (it) * 2006-03-31 2007-10-01 Daniele Giovannone Composizioni solide orali a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento
US8597640B2 (en) * 2007-10-31 2013-12-03 University Of Massachusetts Lowell Over-the-counter vitamin/nutriceutical formulation that provides neuroprotection and maintains or improves cognitive performance in alzheimer's disease and normal aging
EP2189154A1 (en) * 2008-11-25 2010-05-26 Gnosis S.p.A. Effervescent tablets and mouth-soluble granulates of S-adenosyl methionine and process for the preparation thereof
EP2193787A1 (en) * 2008-12-02 2010-06-09 Giorgio Stramentinoli Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL213817A0 (en) 2011-07-31
PL2393475T3 (pl) 2015-08-31
RU2011137151A (ru) 2013-03-20
CA2752009C (en) 2016-09-27
CA2752009A1 (en) 2010-08-12
EP2393475A1 (en) 2011-12-14
US20110300081A1 (en) 2011-12-08
AU2010212042A2 (en) 2011-08-18
ITMI20090162A1 (it) 2010-08-10
AU2010212042A1 (en) 2011-07-21
EP2393475B1 (en) 2015-03-11
RU2524645C2 (ru) 2014-07-27
US10149821B2 (en) 2018-12-11
DK2393475T3 (en) 2015-06-15
WO2010089674A1 (en) 2010-08-12
ES2539310T3 (es) 2015-06-29
BRPI1008213A2 (pt) 2016-03-15
IT1393331B1 (it) 2012-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2393475E (pt) Composições solúveis oralmente que contêm pelo menos um sal de s-adenosilmetionina (same)
ES2345067T3 (es) Metodo para usar extracto de guayaba y composicion que incluye extracto de guayaba.
CN107847513B (zh) 包含烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的用于预防及治疗肥胖或糖耐量减低的组合物
ES2736183T3 (es) Composición de absorción oro-bucal para neuro-protector
JP6154025B2 (ja) Ｇｉ管障害を治療するための方法
WO2010106936A1 (ja) 口腔内崩壊錠
JP5032310B2 (ja) 疲労回復のための医薬
WO2012001977A1 (ja) 崩壊性組成物及び易崩壊性圧縮成型物
JP2004242509A (ja) コエンザイムｑ１０およびアミノ酸類を含有する食品
US11213505B2 (en) Product based on iron bis-glycinate chelate and alginic acid and/or water-soluble salts thereof, formulations thereof, and pharmaceutical uses thereof
JP6513702B2 (ja) 超速崩壊錠剤及びその製造方法
ES2757856T3 (es) Comprimidos orodispersables obtenidos mediante moldeo por compresión
ES2457718B1 (es) Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina
TW200824676A (en) Cardiovascular drug
JP5054966B2 (ja) 固形製剤
JP2020203874A (ja) ロキソプロフェン又はその塩とカノコソウとを含有する経口用医薬組成物
WO2021038486A1 (en) Formulations comprising arginine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an acid active ingredient with a pka of 1 -5
WO2022014601A1 (ja) フィルムコーティング錠剤
JP6910103B2 (ja) 経口剤
RU2627611C2 (ru) Противотуберкулезная фармацевтическая композиция, содержащая тиоацетазон
AU2015101120A4 (en) Formulation for oral administration
JP2011068614A (ja) ビタミン製剤
BR112017026214B1 (pt) Produto a base quelato de bis-glicinato de ferro e de ácido algínico, formas farmacêuticas orais e uso
JP2014139254A (ja) アミノ糖含有製剤
TW200816989A (en) Cardiovascular drug