ITMI20060026A1 - Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale
La S-adenosilmetionina (SAMe) è un donatore fisiologico di metili pr in ogni organismo vivente ed impiegato nelle reazioni di transmetilazione enzimatica.
Tale sostanza riveste quindi un ruolo di notevole importanza biologica e viene essenzialmente utilizzato in clinica come antidepressivo.
E’ tuttavia nota la difficoltà di utilizzare la S-adenosilmetionina come farmaco e/ dietetico in quanto essa risulta essere estremamente instabile a temperature superiori a 0°C o in presenza di umidità.
Pertanto, formulazioni a base di S-adenosilmetionina, se non formulate secondo particolari procedure e con specifici accorgimenti, riflettono la suddetta instabilità del principio attivo con evidenti ripercussioni negative sulla conservazione e l immagazzinamento del prodotto, anche per limitati periodi di tempo.
I brevetti statunitensi US3954726 ed US4057672 descrivono sali di S-adenosilmetionina relativamente stabili, ovvero fino a 25°C e 45°C, rispettivamente. Il brevetto statunitense US4465672 descrive inoltre sali stabili di S-adenosilmetionina con 5 moli di un acido solfonico con pK inferiore a 2.5.
In questo ultimo brevetto statunitense, il processo di preparazione del prodotto comprende la preparazione di una soluzione acquosa concentrata di un sale grezzo di SAMe, la purificazione di tale soluzione e la sua eluizione con una soluzione acquosa diluita dell’acido solfonico prescelto, la titolazione dell’eluato risultante, la sua concentrazione e liofilizzazione o spraizzazione. L’utilizzazione di un ambiente acquoso, in ragione dell’elevata instabilità del SAMe, e dei suoi derivati, rende evidenti i limiti di tale processo, che pur riuscendo a contenere l’umidità residua risulta tuttavia inadeguato in ragione delle caratteristiche del principio attivo.
Fino ad oggi non sono noti metodi per stabilizzare o conservare i sali di S-adenosilmetionina in formulazioni solide orali, in particolare compresse. L’unico concetto noto è la necessità di tenere sotto stretto controllo l’umidità e le impurezze e di proteggere le compresse per filmatura.
Pertanto, è ad oggi sentita la necessità di individuare un processo semplice ed economico che permetta di ottenere un prodotto a base di SAMe con ridotta igroscopicità e, di conseguenza, aumentata stabilità.
E’ stato sorprendentemente trovato che l’aggiunta di inositolo e/o suoi derivati, determina una migliorata stabilità e una ridotta igroscopicità del SAMe favorendo inoltre una sinergica azione calmante e antidepressiva. Pertanto, oggetto della presente invenzione sono composizioni farmaceutiche, dietetiche e/o nutraceutiche solide orali comprendenti SAMe, o suoi sali in associazione a inositolo e/o suoi derivati ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
Secondo la presente invenzione per “SAMe” s’intende indicare sia la miscela racemica che i singoli diastereoisomeri (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(RS)-(+)-SAMe)] e (SS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [(SS)-(+)-SAMe)], anche in miscele diverse da quella racemica.
In particolare, le composizioni secondo la presente invenzione contengono SAMe, o suoi sali, in una quantità compresa dal 10 al 90% in peso, preferibilmente tra 10 e 50 % in peso, rispetto al peso della composizione in associazione ad inositolo e/o suoi derivati in una quantità compresa tra 50 e 90% in peso, preferibilmente tra 30 e 85% in peso, rispetto al peso della composizione.
Preferibilmente, detto SAMe e/o suoi sali è S-adenosilmetionina paratoluensolfonato .
Preferibilmente, detto inositolo e/o suoi derivati è inositolo da solo, inositolo-6-fosfato oppure una miscela degli stessi.
In aggiunta, secondo un aspetto preferenziale, almeno uno degli eccipienti farmaceuticamente accettabili della presente invenzione corrisponde a magnesio ossido.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono opzionalmente comprendere almeno un ulteriore principio attivo, preferibilmente scelto tra estratto secco o olio essenziale di iperico e/o estratto secco o olio essenziale di melissa e/o altri estratto oli essenziali ad azione farmacologica tranquillante.
Le composizioni secondo la presente invenzione possono essere in forma di compressa, capsula, granulo e/o polvere. Preferibilmente, le composizioni della presente invenzione sono in forma di compressa, più preferibilmente compressa semplice, rivestita, filmata, a strati e/o gastroresistente.
Nella presente invenzione per compressa semplice si intende una compressa ottenuta per compressione diretta o per compressione dopo granulazione senza rivestimento; per compressa rivestita si intende un compressa ricoperta da sostanze non gastro-resistenti; per compressa filmata si intende una compressa rivestita ulteriormente ricoperta con vernici ad acqua le vernici possono essere ad azione gastroresistente. Per compressa a strati si intende una compressa a due o tre strati realizzata con apposita macchina comprimitrice.
Quindi, le composizioni secondo la presente invenzione possono essere filmate con vernici ad acqua preferibilmente selezionate tra gomma lacca (Shellac™) e/o suoi sali, acido metacrilico, acetoftalati di cellulosa, biossido di titanio, talco, trietilcitrato, PVP K30, riboflavina 6 fosfato, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa e/o loro miscele.
Per compressa gastroresistente secondo la presente invenzione si intende una compressa in grado di passare inalterata la barriera gastrica.
Detta filmatura con vernici, quando effettuata con sali di Shellac™, acetoftalati di cellulosa e/o altre coperture insolubili in ambiente acido può rendere le composizioni dell’invenzione resistenti al passaggio gastrico. La vernice secondo la presente invenzione può essere presente in una quantità che varia da 2.0 a 8.0 % in peso, rispetto alla composizione.
Durante la suddetta filmatura con vernici ad acqua può essere aggiunto un olio di melissa o di iberico in una quantità compresa tra lo 0.01 e lo 0.2 % in peso, calcolato sul peso totale della compressa.
Le composizioni secondo la presente invenzione risultano, circa otto volte meno igroscopiche rispetto alle composizioni ad oggi note a base di SAMe, come riportato nella sottostante Tabella 1.
Tabella 1
• a 40°C, -75Rh KF ( umidità secondo il metodo Karl Fiscer)
• T = tempo
Le composizioni secondo la presente invenzione sono preferibilmente intese al trattamento di stati depressivi e sindromi correlate al panico.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è un processo per la preparazione di compresse per uso orale comprendenti SAMe, o suoi sali, in associazione a inositolo e/o suoi derivati che comprende i seguenti passaggi:
a) miscelazione del SAMe, o suoi sali, con eccipienti farmaceuticamente accettabili;
b) precompressione e successiva granulazione della miscela ottenuta al passaggio a);
c) rivestimento del granulo ottenuto al passaggio b) con acidi grassi idrogenati;
d) miscelazione, precompressione e granulazione dell’inositolo e/o suoi derivati con eccipienti farmaceuticamente accettabili;
e) rivestimento del granulato ottenuto al passaggio d) con acidi grassi idrogenati;
f) miscelazione dei granulati ottenuti al passaggio c) e e) con eccipienti farmaceuticamente accettabili;
g) compressione della miscela ottenuta al passaggio f), opzionalmente addizionata di edulcoranti e/o aromatizzanti;
h) opzionale rivestimento della compressa ottenuta nel passaggio g) con acidi grassi idrogenati;
i) opzionale filmatura in fase acquosa della compressa ottenuta nel passaggio h).
Il processo secondo la presente invenzione viene eseguito in un ambiente in cui l’umidità relativa risulta inferiore al 25% e la temperatura è mantenuta tra 20 e 30°C, preferibilmente a circa 25°C.
La granulazione secondo la presente invenzione è preferibilmente eseguita attraverso un granulatore oscillante munito di lamiera inox forata con fori compresi tra 1 mm e 2 mm di diametro.
Il SAMe, o suoi sali, è utilizzato in una quantità che varia dal 10 al 90% in peso, rispetto al peso della composizione, preferibilmente da 10 a 50% in peso.
In particolare, gli eccipienti farmaceuticamente accettabili utilizzati nel processo dell’invenzione sono preferibilmente scelti tra ossido di magnesio, cellulosa microcristallina anidra, acidi grassi idrogenati, magnesio stearato, behenato di glicerolo e olio di palma idrogenato e olio di ricino idrogenato. Più in particolare, al passaggio a) il principio attivo viene preferibilmente miscelato con ossido di magnesio da circa 1.0 a circa 10.0 % in peso e/o cellulosa microcristallina da circa 1.0 a circa 20.0% in peso e/o acidi grassi idrogenati da circa 1.0 a circa 30% in peso e/o magnesio stearato da circa 0.5 a circa 5% in peso, calcolati rispetto al principio attivo.
Al passaggio c) il rivestimento con acidi grassi idrogenati, preferibilmente acidi grassi vegetali idrogenati fusi può essere eseguito tramite processi convenzionali e noti nel settore come, per esempio, attraverso il processo che comprende i seguenti passaggi:
- 1) rivestimento con grasso idrogenato fuso, eventualmente addizionato con tensioattivi miscibili nel liquido oleoso. L’aggiunta della massa fusa viene eseguita in modo costante con pompa peristaltica preferibilmente mediante nebulizzatore airless con portata compresa tra 50 e 2000 grimin, preferibilmente tra 200 e 1000 gr\min.
La temperatura della massa da rivestire è compresa tra 20° e 60 °C, preferibilmente tra 35° e 55 °C.
- 2) eventuale ulteriore rivestimento del granulato con sostanze in polvere pH-dipendenti utilizzando sempre il miscelatore selezionato in precedenza. Tali sostanze vengono aggiunte in quantità comprese tra 2% e il 10 % in peso, preferibilmente tra il 3% e il 5 %.
- 3) separazione, ad esempio su vibrovaglio, di eventuali aggregati formatisi durante il rivestimento.
Al passaggio d), Tinositolo e/o suoi derivati sono preferibilmente miscelati con behenato di glicerolo e/o olio di palma idrogenato e/o olio di ricino idrogenato e/o acido stearico contenuti da circa 2 a circa 30% in peso, calcolati rispetto aH’inositolo e/o suoi sali e/o derivati.
Opzionalmente, in detto passaggio d) del processo dell’invenzione può essere aggiunto alla miscela almeno un ulteriore principio attivo, preferibilmente scelto tra estratto secco di iperico ed estratto secco di melissa e/o loro miscele.
Al passaggio e) il rivestimento con acidi grassi idrogenati, preferibilmente acidi grassi vegetali idrogenati fusi può essere eseguito tramite processi convenzionali, noti nel settore come, per esempio, il processo che comprende i medesimi passaggi sopra elencati al passaggio c).
Secondo la presente invenzione, il rivestimento di cui al passaggio h) può essere effettuato con acidi grassi idrogenati, preferibilmente acidi grassi vegetali idrogenati fusi, in ima quantità compresa tra circa 0.5 e circa 2.5 % in peso, rispetto al peso della composizione.
Detto passaggio h) del processo secondo la presente invenzione consente di diminuire l’igroscopicità della compressa ottenuta al punto g) di circa due volte portando a notevoli vantaggi nell’eventuale successivo passaggio di filmatura in fase acquosa.
La filmatura in fase acquosa (passaggio i) può essere eseguita con una sostanza o vernice preferibilmente scelta tra gomma lacca e/o suoi sali (Shellac™), acido metacrilico, acetoftalati di cellulosa, biossido di titanio, talco, trietilcitrato, PVP K30, riboflavina 6 fosfato, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa e/o loro miscele.
In particolare, detta filmatura può essere eseguita con sostanze preferibilmente selezionate tra gomma lacca (Shellac™) e/o suoi Sali.
Nella vernice possono essere aggiunti olio di melissa e/o iperico in una quantità che varia dallo 0.01 al 0.2% in peso, rispetto al peso totale della compressa.
Ulteriore oggetto della presente invenzione è l’uso di SAMe, o suoi sali in associazione ad inositolo e/o suoi derivati per la preparazione di composizioni farmaceutiche, dietetiche e/o nutraceutiche per il trattamento di stati depressivi e/o sindromi correlate al panico.
Un ancora ulteriore oggetto della presente invenzione è un metodo per stabilizzare composizioni solide per uso orale a base di SAMe o suoi sali che comprende l’uso di inositolo e/o suoi derivati, nelle percentuali precedentemente indicate.
ESEMPI ESEMPIO 1
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/compressa
Composizione a base di SAMe solfato p-toluensolfonato/inositolo
p , g
1.1. Miscelazione
Si condiziona Γ ambiente di lavoro ad una temperatura di 25 °C e ad un valore di umidità relativa pari a circa 25% R.H.. Si trasferiscono quindi A, C, E ed il 50% di F, nelle quantità indicate sopra, nel miscelatore, lasciando sotto agitazione per 30 minuti circa. Al termine di tale operazione, si trasferisce la miscela risultante in recipienti asciutti, sempre controllando umidità e temperatura.
1.2. Precompressione
Si procede alla precompressione della miscela mediante macchina rotativa Ronchi AM equipaggiata con 18 punzoni rotondi da 25,0 mm. La durezza delle compresse prodotte deve essere regolata in modo da produrre successivamente un granulato con buone caratteristiche reologiche.
1.3 Granulazione
Le compresse prodotte durante la prima fase di lavorazione vengono granulate su rete da 500-1200 μm sempre in ambiente ad umidità controllata.
1.4 Rivestimento
Il granulo ottenuto nel passaggio 1.3 viene coperto con un rivestimento di acidi grassi idrogenati vegetali fusi e si ottiene il granulato A.
1.5 Rivestimento dell’Inositolo
L’inositolo viene granulato per precompressione con il 50% di magnesio stearato restante dal passaggio 1.1 e viene poi rivestito con acidi grassi idrogenati vegetali fusi e si ottiene il granulato B.
1.6 Miscelazione
Si trasferiscono i granulati A e B nelle quantità indicate sopra, nel miscelatore aggiungendo cellulosa microcristallina e metà di magnesio stearato (F) e lasciando sotto agitazione per 30 minuti circa. Al termine di tale operazione, si trasferisce la miscela risultante in recipienti asciutti. 1.7 Compressione
Si procede alla compressione finale del granulato mediante macchina rotativa Ronchi AM dotata sempre di 18 punzoni oblunghi da 21,0 X 9,8 mm regolando il peso a 1445 mg/cpr e la forza di compressione ad almeno 20 KP. Le compresse prodotte presentano una durezza compresa tra 16 e 22 Kp. Friabilità: < 1,0%; tempo di disaggregazione: < 15 minuti (misurati secondo la metodica descritta in U.S.P. XXIV ed.)
Umidità secondo K.F. < 2,0%
Variazione di peso medio: 1372,7 - 1517,2 mg.
Resa standard di lavorazione(rapporto tra il peso dei nuclei prodotti nella fase 1.7 e il peso complessivo delle materie prime pesate inizialmente): 97%. Le prove di stabilità sulle compresse non rivestite sono state eseguite solo a 40 °C e 75 % R.H per sei mesi e per un singolo lotto in quanto non è un prodotto finito. I campioni sono stati conservati in blister alu/alu.
Tabella 2
Lotto 055-nuclei da 100 mg ione/compressa (composizione quali/quantitativa da esempio 1)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
I dati nella tabella 2 evidenziano l’ottima stabilità delle compresse.
1.8: Rivestimento della compressa
Le compresse risultanti dalle fasi di lavorazione precedenti sono state confettate in una bassina con una miscela di acidi grassi idrogenati (8,0 mg/compressa).
In un recipiente di vetro da 2,0 litri, si versa l’acido grasso idrogenato passaggio di fusione 70 °C e si porta la temperatura della miscela a circa 75°C ottenendo una massa fusa omogenea.
Dopo aver preriscaldato la bassina a circa 65°C, si introducono circa 250 Kg di compresse e si lasciano riscaldare fino a 60 °C. Si esegue quindi la protezione dei nuclei facendo colare sulle compresse in movimento la massa fusa preparata precedentemente. Si lasciano i nuclei così trattati sempre a 60°C per circa 3 minuti, fino a completa pulitura del cestello della bassina dallo strato ceroso.
1.9: Filmatura della compressa
Si solubilizza a 50 °C Shellac™ e il PVP in un recipiente di opportune dimensioni fino ad ottenere una soluzione al 20 % p/v e, sotto agitazione costante, si addiziona lentamente con il trietilcitrato.
In un altro recipiente di acciaio sempre munito di agitatore, si disperdono, in 4,0 1 di acqua deionizzata, il talco, il biossido di titanio e la riboflavina 6 fosfato. Si versa la sospensione risultante nella soluzione di Shellac™ lavando il recipiente con circa 1,0 1 di acqua deionizzata, diluendo successivamente con altri 4,01 di acqua deionizzata.
Nella prima fase del rivestimento, la temperatura dei nuclei viene mantenuta a 54°C per circa 40 minuti, successivamente, e a intervalli regolari, si abbassa fino a raggiungere il valore di 50°C nella fase finale. Dopo aver completato il rivestimento dei nuclei protetti, si lasciano asciugare per altri 10 minuti sempre a 50°C. Infine si attende che la temperatura si abbassi fino a 45-46°C così da poter iniziare lo svuotamento della bassina, avendo cura di conservare le compresse in apposite buste impermeabili alTumidità. Sulle compresse così prodotte non è stato osservato alcun incremento del contenuto acquoso percentuale. Su di esse inoltre si eseguono tutti i controlli previsti dalle specifiche di qualità.
ESEMPIO 2
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/COMPRESSA
Composizione a base di SAMe solfato ptoluensolfonato/inositolo/inositolo-6-fosfato
Le quantità si riferiscono alla preparazione di un lotto standard industriale di 250,00 kg di compresse.
Le compresse sono state preparate secondo le modalità descritte nell’Esempio 1 utilizzando i componenti e le quantità indicate sopra.
ESEMPIO 3
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/COMPRESSA
Composizione a base di SAMe solfato P-
toluensolfonato/inositolo/inositolo-6-fosfato
Le quantità si riferiscono alla preparazione di un lotto standard industriale di 250,00 kg di compresse.
Le compresse sono state preparate secondo le modalità descritte nell’Esempio 1 utilizzando i componenti e le quantità indicate sopra.
Tabella 3
Lotto 056-nuclei da 100 mg ione SAMe/compressa
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
I dati nella tabella 3 evidenziano l’ottima stabilità delle compresse.
ESEMPIO 4
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/compressa
Composizione a base di SAMe solfato p-toluensolfonato/inositolo
Le quantità si riferiscono alla preparazione di un lotto standard industriale di 250,00 kg di compresse.
Le compresse sono state preparate secondo le modalità descritte nell’Esempio 1 utilizzando i componenti e le quantità indicate sopra.
ESEMPIO 5
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/compressa estratto di iperico Composizione a base di SAMe solfato p-toluensolfonato/inositolo/estratto di iperico
, g Le quantità si riferiscono alla preparazione di un lotto standard industriale di 250,00 kg di compresse.
Le compresse sono state preparate secondo le modalità descritte nell’Esempio 1 utilizzando i componenti e le quantità indicate sopra.
Tabella 4
Lotto 057 nuclei da 100 mg ione
temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;
<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa). I dati nella tabella 4 evidenziano l’ottima stabilità delle compresse.
ESEMPIO 6
COMPRESSE DA 100 mg ione SAMe/compressa estratto di iperico inositolo-6-fosfato
Composizione a base di SAMe solfato ptoluensolfonato/inositolo/inositolo-6-fosfato/estratto di iperico
Le quantità si riferiscono alla preparazione di un lotto standard industriale di 250,00 kg di compresse.
Le compresse sono state preparate secondo le modalità descritte nell 'Esempio 1 utilizzando i componenti e le quantità indicate sopra.
Tabella 5
Lotto 058 nuclei da 100 mg ione/compressa (ES 5)
1 Temperatura (°C)/tempo (mesi); 2 adenosina;
<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensol fonato (mg/cpr).
I dati nella tabella 5 evidenziano l’ottima stabilità delle compresse
PARTE SPERIMENTALE
Prove di stabilità sul prodotto finito
Le stabilità sia a 40°C 75 % R.H.(STRESS TEST) sia a temperatura ambiente a lungo termine (SHELF LIFE) delle composizioni degli esempi 1,2, 3 ,4, 5, 6 ottenibili mediante il processo dell’invenzione, sono state valutate dalle variazioni dell’aspetto (essenzialmente variazione di colore), del titolo (mg/compressa) in SAMe solfato p-toluensolfonato e degli altri principi attivi, dall’ incremento delle impurezze di degradazione e dell’umidità (K. F.); la presenza degli eventuali prodotti di degradazione, sostanzialmente identificabili in adenosina e metiltioadenosina, espresse come percentuale rispetto ai mg di SAMe solfato p-toluensolfonato per compressa, è stata inoltre controllata mediante HPLC.
STRESS TEST
Le compresse sono state confezionate in flaconi di vetro tappati e ghierati in modo da riprodurre le condizioni di confezionamento finale (in genere, blister di alluminio/alluminio).
I campioni così preparati, sono stati conservati per sei mesi in stufa (Kottermann), termostatata ad una temperatura di 40 2°Ce 75% R.H.. Sono stati utilizzati nove campioni provenienti da tre lotti diversi per le compresse da 100 mg (Es. 1,2, 3, 4, 5, 6) dove ciascun campione, per ciascun lotto, è stato campionato dopo 0, 1 , 3 e 6 mesi.
Le tabelle seguenti ( 6 - 23 ) riportano i risultati relativi allo stress test. Tabella 6
Lotto 059A-com presse da 100 mg ione/cpr(ES 1)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 7
Lotto 060-compresse da 100 mg ione/cpr (ES 1)
'Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa)
Tabella 8
Lotto 061-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 1)
temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 9
Loto 062-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 2)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 10
Loto 063compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 2]
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 11
Lotto 064-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 2)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 12
Lotto 065 compresse da 100 mg ione/cpr (ES 3)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 13
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 14
Lotto 067-compresse da 100 mg ione/cpr (ES 3)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 15
Lotto 068-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 4)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 16
Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 17
Lotto 070-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 4)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 18
Lotto 071 -compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 5)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 19
Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 20
Lotto 073-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 5)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 2
Lotto 074-compresse da 100 mg ione/cpr (ES 6)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 22
Lotto 075compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 6<'>
( )
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 23
Lotto 076-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 6)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Dai dati di stabilità a 40°C e 75% R.H. (stress test) è possibile osservare che tutti i lotti esaminati dopo sei mesi avevano subito una degradazione pari a circa il 5 % sia in SAMe che negli altri principi attivi.
SHELF LIFE
Le compresse sono state confezionate in flaconi di vetro tappati e ghierati in modo da riprodurre le condizioni di confezionamento finale (in genere, blister di alluminio/alluminio).
I campioni sono stati selezionati secondo le stesse modalità e quantità descritte per lo stress test e conservati in ambiente termostatato ad una temperatura di 25 ± 2°C ed umidità pari a 60% R.H.
Sono stati utilizzati nove campioni provenienti da tre lotti diversi per le compresse da 100 mg (Es. 1,2, 3, 4, 5, 6) dove ciascun campione, per ciascun lotto, è stato campionato dopo 0, 3, 6, 12 mesi.
Le tabelle seguenti ( 24- 41 ) riportano i risultati relativi allo shelf life. Tabella 24
Lotto 077A-compresse da 100 mg ione/cpr(ES. 1) _
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 25
Loto 078-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 1)
'Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa)
Tabella 26
Loto 079-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 0
'Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 27
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 29
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 30
L tt 083 d 100 i / (ES 3)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 31
Lotto 084compresse da 100 mg ione/cpr (ES 3)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 32
Lotto 085-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 3)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 33
Lotto 086-compresse da 100 mg ione/cpr (ES 4)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 34
L oto 087compresse da 100 mg ione/cpr (ES 4)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 35
Loto 088-compresse da 100 mg ione/cpr (ES.<L>)
( )
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<J>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 36
Lotto 089-compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 5)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 37
Loto 090compresse da 100 mg ione/cpr (ES. 5)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 38
Loto 091 -compresse da 100 mg ione/cpr (ES 5)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 39
L tt 092 d 100 i / (ES 6)
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 40
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Tabella 41
<1>Temperatura (°C)/tempo (mesi);<2>adenosina;<3>metiltioadenosina;<4>SAMe solfato p-toluensolfonato (mg/compressa);
Dai dati di stabilità a 25°C e 60% R.H. (shelf life) è possibile osservare che tutti i lotti esaminati dopo dodici mesi avevano subito una degradazione molto bassa in SAM
Claims (30)
- RIVENDICAZIONI 1. Composizione farmaceutica, dietetica e/o nutraceutica orale comprendente SAMe o suoi sali in associazione ad inositolo e/o suoi derivati ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto SAMe è S-adenosilmetionina parato luensolfonato.
- 3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto inositolo e/o derivati è inositolo da solo, inositolo-6-fosfato o una miscela degli stessi.
- 4. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui il SAMe è contenuto in una quantità che varia da circa 10 a circa 90% in peso, rispetto al peso della composizione.
- 5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui il SAMe è contenuto in una quantità che varia da circa 10 a 50% in peso, rispetto al peso della composizione.
- 6. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui Γ inositolo e/o suoi derivati è compreso in una quantità che varia da circa 50 a circa 90% in peso, rispetto al peso delle composizione.
- 7. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l’inositolo e/o suoi derivati è compreso in una quantità che varia da circa 30 a circa 85 % in peso, rispetto al peso delle composizione
- 8. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti, comprendente almeno un ulteriore principio attivo, preferibilmente selezionato tra estratto secco di iperico ed estratto secco di melissa o loro miscele.
- 9. Composizione secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui almeno uno degli eccipienti farmaceuticamente accettabili è magnesio ossido.
- 10. Composizione secondo le rivendicazioni precedenti, in forma di compressa, capsule, granulo o polvere.
- 11. Composizione secondo la rivendicazione 9, in forma di compressa, preferibilmente compressa semplice, rivestita, filmata, a strati e/o gastroresistente.
- 12. Composizione secondo la rivendicazione 9 caratterizzata dal fatto di essere in forma di compressa gastroresistente.
- 13. Processo per la preparazione di una compressa secondo le rivendicazioni 1-11 comprendente i seguenti passaggi: a) miscelazione del SAMe, o suoi sali, con eccipienti farmaceuticamente accettabili; b) precompressione e successiva granulazione della miscela ottenuta al passaggio a); c) rivestimento del granulo ottenuto al passaggio b) con acidi grassi idrogenati; d) miscelazione, precompressione e granulazione dell’inositolo e/o suoi derivati con eccipienti farmaceuticamente accettabili; e) rivestimento del granulato ottenuto al passaggio d) con acidi grassi idrogenati; f) miscelazione dei granulati ottenuti al passaggio c) e e) con eccipienti farmaceuticamente accettabili; g) compressione della miscela ottenuta al passaggio f), opzionalmente addizionata di edulcoranti e/o aromatizzanti; h) opzionale rivestimento della compressa ottenuta nel passaggio g) con acidi grassi idrogenati; i) opzionale filmatura in fase acquosa della compressa ottenuta nel passaggio h).
- 14. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui il SAMe è S-adenosilmetionina paratoluensolfonato .
- 15. Processo secondo la rivendicazione 13 in cui detto l’inositolo e/o suoi derivati è inositolo da solo, inositolo-6-fosfato o una miscela degli stessi.
- 16. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui l’umidità relativa è inferiore a circa 25% e la temperatura è mantenuta tra circa 20°C e 30°C, in particolare a circa 25°C.
- 17. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui al passaggio d) può essere aggiunto alla miscela almeno un ulteriore principio attivo preferibilmente scelto tra estratto secco di iperico ed estratto secco di melissa e/o loro miscele.
- 18. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui il rivestimento di cui al passaggio h) viene effettuato con acidi grassi idrogenati in una quantità compresa tra lo 0.5 e il 2.5 % in peso, rispetto al peso della composizione.
- 19. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui la filmatura in fase acquosa di cui al passaggio i) viene effettuata con una vernice preferibilmente scelta tra gomma lacca e/o suoi sali (Shellac™), acido metacrilico, acetoftalati di cellulosa, biossido di titanio, talco, tri etil citrato, PVP K30, riboflavina 6 fosfato, idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa e/o loro miscele
- 20. Processo secondo la rivendicazione 19 in cui la vernice è contenuta in un intervallo compreso tra circa 2.0 e circa 8.0 % in peso, rispetto alla composizione.
- 21. Processo secondo la rivendicazione 13, in cui al passaggio i) può essere opzionalmente aggiunto un olio di melissa e/o iperico in una quantità che varia da circa 0.01 a circa 0.2% in peso, rispetto al totale della composizione.
- 22. Composizioni farmaceutiche, dietetiche e/o nutraceutiche ottenibili attraverso il processo secondo le rivendicazioni 13-21.
- 23. Uso di SAMe, o suoi sali, in associazione ad inositolo e/o suoi derivati per la preparazione di una composizione per il trattamento di stati depressivi e sindromi da panico.
- 24. Uso secondo la rivendicazione 23, in cui detto SAMe è S-adenosilmetionina paratoluensolfonato.
- 25. Uso secondo la rivendicazione 23, in cui detto inositolo e/o suoi derivati è inositolo da solo, inositolo-6-fosfato o una miscela degli stessi.
- 26. Metodo per stabilizzare una composizione farmaceutica, dietetica e/o nutraceutica solida a base di SAMe o suoi sali comprendente Γ utilizzo di inositolo e/o suoi derivati.
- 27. Metodo secondo la rivendicazione 26, in cui il SAMe o suoi sali è contenuto in una quantità compresa tra circa 10 e circa 90% in peso, calcolato sul peso della composizione.
- 28. Metodo secondo la rivendicazione 27, in cui il SAMe o suoi sali è contenuto in una quantità compresa tra circa 10 e circa 50% in peso calcolato sul peso della composizione.
- 29. Metodo secondo la rivendicazione 26 in cui l’inositolo e/o suoi derivati è contenuto in una quantità che varia da circa 50 a circa 90% in peso, rispetto al peso della composizione.
- 30. Metodo secondo la rivendicazione 29 in cui l’inositolo e/o suoi derivati è contenuto in una quantità che varia da circa 50 a circa 85% in peso, rispetto al peso della composizione.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI20060026A1 (it) * | 2006-01-10 | 2007-07-11 | Truffini & Regge Farmaceutici Srl | Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
MX2011003277A (es) * | 2008-10-14 | 2012-09-21 | Salubrious Pharmaceuticals LLC | Proceso para el tratamiento de la artritis reumatoide, temblores/enfermedad de parkinson, esclerosis multiple y cancer de tipo no viral. |
EP2193787A1 (en) | 2008-12-02 | 2010-06-09 | Giorgio Stramentinoli | Formulations for systemic buccal delivery comprising s-adenosylmethionine, their preparation and use |
IT1393331B1 (it) * | 2009-02-09 | 2012-04-20 | Graal S R L | Composizioni orosolubili e/o effervescenti contenenti almeno un sale di s-adenosilmetionina (same) |
IT201700074957A1 (it) | 2017-07-04 | 2019-01-04 | Gnosis Spa | Sale di (ss)-adenosil metionina con inositolo esafosfato e procedimento per ottenerlo |
IT202000006127A1 (it) | 2020-03-23 | 2021-09-23 | Fmc S R L | Formulazione farmaceutica, dietetica e/o alimentare a base ademetionina e processo di realizzazione di detta formulazione |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2824869A (en) | 1954-08-04 | 1958-02-25 | Bristol Lab Inc | Salt of streptomycin and phytic acid |
US3019167A (en) * | 1959-05-01 | 1962-01-30 | Innerfield Irving | Method of administering streptokinase systemically |
US4028183A (en) * | 1973-06-27 | 1977-06-07 | Bioresearch Limited | Process of preparing double salts of S-adenosyl-L-methionine |
US4284630A (en) * | 1978-03-22 | 1981-08-18 | Yu Ruey J | Stabilized water-in-oil emulsions |
AU2470299A (en) * | 1998-01-27 | 1999-08-09 | Nutramax Laboratories, Inc. | Combinations of tyrosine, methylating agents, phospholipids, fatty acids, and st. john's wort for the treatment of mental disturbances |
US6417196B1 (en) * | 1998-06-05 | 2002-07-09 | Warner-Lambert Company | Stabilization of quinapril using magnesium oxide |
US6274168B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-08-14 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Phenytoin sodium pharmaceutical compositions |
IL134240A0 (en) | 2000-01-27 | 2001-04-30 | Senyorina Ltd | Inositol derivatives and their pharmaceutical use |
US20040043013A1 (en) * | 2000-12-28 | 2004-03-04 | Mccleary Edward Larry | Metabolic uncoupling therapy |
US20030078231A1 (en) | 2001-06-22 | 2003-04-24 | Wilburn Michael D. | Orthomolecular sulpho-adenosylmethionine derivatives with antioxidant properties |
ATE363486T1 (de) | 2001-07-27 | 2007-06-15 | Neptune Technologies & Bioress | Flavonoide und mehrfach ungesättigte fettsäuren enthaltende natürliche phospholipide maritimen ursprungs sowie deren anwendungen |
ITMI20012462A1 (it) | 2001-11-22 | 2003-05-22 | Gnosis Srl | Processo per la preparazione di compresse comprendenti s-adenosilmetionina |
US7387796B2 (en) | 2002-01-30 | 2008-06-17 | Hebert Rolland F | Stable compositions of S-adenosyl-l-methionine with dextran |
ITRM20050344A1 (it) | 2005-06-30 | 2007-01-01 | Luca Maria De | Sali o complessi di sostanze metil-donatrici con acido fitico o suoi derivati e relativo metodo di sintesi. |
ITMI20060026A1 (it) * | 2006-01-10 | 2007-07-11 | Truffini & Regge Farmaceutici Srl | Composizioni per uso rale a base di s-adenosilmetionina e processo per il loro ottenimento |
-
2006
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- 2006-03-17 US US11/276,900 patent/US7838030B2/en active Active
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