DE10149652A1 - Mittel zur peroralen Verabreichung von Natriumbenzoat, seine Herstellung und Verwendung - Google Patents

Abstract

Die perorale Anwendung von Natriumbenzoat zur Reduktion der Glycinkonzentration im menschlichen Körper wird wegen des bitteren Geschmackes von vielen Patienten, besonders von Säuglingen und Kleinkindern, abgelehnt. DOLLAR A Durch die erfindungsgemäßen Verfahren werden durch Einarbeitung von Zusatzstoffen und den Auftrag eines Filmüberzugs feinpartikuläre Erzeugnisses erhalten, die große Mengen Natriumbenzoat enthalten und von den Patienten als geschmacksneutral wahrgenommen werden. Die Träger setzen den Wirkstoff Natriumbenzoat kontrolliert und vollständig im Gastrointestinaltrakt frei. Die erfindungsgemäßen Mittel sind chemisch und physikalisch stabil. DOLLAR A Die erfindungsgemäßen Erzeugnisses können in Einzel- und Mehrdosenbehältnissen abgefüllt werden. Die perorale Verabreichung des Wirkstoffs kann komfortabel und sicher durchgeführt werden.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein geschmacksneutrales, festes Mittel zur peroralen Verabreichung von Natriumbenzoat. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verfahren zur Herstellung des vorgenannten Mittels sowie die Verwendung als Arzneimittel.
• Natriumbenzoat wird nach dem gegenwärtigen Stand des medizinischen Wissens bei verschiedenen Fehlfunktionen des Stickstoff-Stoffwechsels beim Menschen wie zum Beispiel der Non-ketotischen Hyperglycinämie [Hamosh 1998] und der Hyperammonämie [Green 1983] therapeutisch verwendet. Natriumbenzoat verbindet sich im Blut mit der Aminosäure Glycin zu Hippursäure, die renal eliminiert werden kann. Zur Behandlung erhalten die Patienten bisher auf eine ärztliche Verordnung hin den pulverförmigen Wirkstoff zur peroralen Anwendung. Häufig wird der Stoff vor der Anwendung in Wasser oder in Säften aufgelöst. Als Konservierungsmittel wird Natriumbenzoat in verschiedenen pharmazeutischen Produkten und Lebensmitteln eingesetzt.
• Natriumbenzoat hat einen unangenehmen, bitteren Geschmack. Auch in wässriger Lösung oder vermischt mit Nahrungsmitteln ist der Geschmack noch deutlich wahrnehmbar. Die Erkrankungen aus dem Bereich des Stickstoff-Stoffwechsels werden zumeist autosomal-rezessiv vererbt. Sie betreffen schon Säuglinge, Kleinkinder und Kinder. Übliche Arzneistoffträger zu peroralen Verabreichung wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln sind wegen ihrer Größe für Säuglinge und Kleinkinder ungeeignet. Die orale Verabreichung von Arzneimitteln bereitet bei Säuglingen und Kleinkindern im Allgemeinen Probleme. Kinder verweigern beispielsweise die Einnahme wegen der unbekannten Geschmacksempfindung oder wegen der Reizwirkung fester Partikel im Rachenraum. Größere Arzneiträger können nach Verschlucken längere Zeit in der Speiseröhre verbleiben und gesundheitliche Schäden verursachen. Eine sichere Dosierung des Arzneistoffes Natriumbenzoat ist durch die ungenügende Akzeptanz seitens der Kinder selten gegeben.
• Aus der WO-US 01/03698, der EP 0 101 418, der EP 0 273 890, der EP 0 378 137, der EP 0 409 254 und der DE-US 42 00 821 sind pharmazeutische Mittel zur peroralen Anwendung mit einer Geschmacksmaskierung der Inhaltsstoffen beschrieben. In diesen Patentschriften wird die Geschmacksmaskierung durch Überzüge aus einem oder mehreren polymeren Filmbildnern erreicht. Durch den Filmüberzug kann gleichzeitig eine Kontrolle der Wirkstofffreisetzung erreicht werden. Ein Mittel mit dem Wirkstoff Natriumbenzoat ist bisher nicht beschrieben. Die beschriebene Dispergierung partikulärer Stoffe in öligen Flüssigkeiten ist zur Verabreichung bei Säuglingen und Kindern aufgrund der Geschmacksempfindung der öligen Phase ungeeignet. Die perorale Einnahme grosser Partikel wie zum Beispiel Tabletten und Kapseln ist für Säuglinge und Kleinkinder nicht empfehlenswert.
• Aus der DE 199 18 435 A1 sind polymere Überzugsmaterialien zur Geschmacksmaskierung von oralen Arzneiformen beschrieben, welche aus radikalisch polymerisierten Estern der Acryl- und Methacrylsäure sowie weiteren Methacrylat-Derivaten bestehen, die funktionelle tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen. Mit diesen Überzugsmaterialien kann eine Geschmacksmaskierung von partikulären Arzneiträgern erreicht werden. Ein Verfahren zur Geschmacksmaskierung oder zur Verzögerung der Freisetzung von Natriumbenzoat ist in der Erfindung nicht beschrieben.
• Festes Natriumbenzoat unterliegt der Sublimation und ist hygroskopisch. Es liegt in feinen Kristallnadeln vor, die sich mit den bisher beschriebenen Verfahren nicht direkt mikroverkapseln lassen. Verschiedene Granulationsverfahren zur Aufarbeitung eines Stoffes vor dem Mikroverkapseln mit einem Polymerfilm, darunter auch die Schmelzextrusion, sind seit längerem bekannt [Voigt 2000]. Für den Wirkstoff Natriumbenzoat ist ein entsprechendes Granulationsverfahren bisher nicht beschrieben worden.
• Aus der US 407 708 sind feste Natriumbenzoat-Koffein-Mischungen bekannt. In gelöster Form werden diese Mischungen, die auch im deutschen und im amerikanischen Arzneibuch beschrieben sind, wegen der analeptischen Wirkung des Koffeins in der Pädiatrie als Injektionslösungen eingesetzt. Natriumbenzoat dient dabei zur Löslichkeitsverbesserung des Wirkstoffs Koffein. Eine Geschmacksmaskierung des Natriumbenzoats ist nicht gegeben. Die Gabe von Koffein, das in dem beschriebenen Mittel enthalten ist, kann bei Säuglingen und Kleinkindern zum Tode führen.
• Der vorliegenden Erfindung liegt die komplexe Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Mittel zur Verfügung zu stellen, durch die Salze der Benzoesäure mit einer hohen Dosierungsgenauigkeit, geschmacksmaskiert Erwachsenen, Jugendlichen und insbesondere Kindern und Säuglingen appliziert werden können. Die Mittel sollen einfach zu schlucken und physiologisch unbedenklich sein. Sie sollen außerdem den Wirkstoff kontrolliert freisetzen und eine gute Lagerstabilität aufweisen. Eine weitere Aufgabe der Erfindung bestand darin, ein einfaches Verfahren zur Herstellung dieser Mittel bereitzustellen, durch das der schwierig zu verarbeitende Wirkstoff Natriumbenzoat mit hoher Dosierungsgenauigkeit sowie guter chemischer und physikalischer Stabilität verarbeitet werden kann.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Mittel zur peroralen Verabreichung von Salzen der Benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Einnahme innerhalb von 2 Minuten nur geringe Mengen der Salze der Benzoesäure im menschlichen Mundraum freisetzen. Bei dem erfindungsgemäßen Mittel handelt es sich um eine feste, partikuläre Form der Salze der Benzoesäure mit einer kontrollierten Wirkstofffreisetzung. Die partikulären Formen sind dadurch gekennzeichnet, dass sie mittlere Durchmesser zwischen 100 und 2000 µm, gemessen mit lichtmikroskopischen Verfahren oder einer Laserbeugungsmethode, aufweisen. Die erfindungsgemäßen Mittel sind speichelresistent und werden vom Menschen als geschmacksneutral wahrgenommen. Als speichelresistent im Sinne der vorliegenden Erfindung wird ein pharmazeutisches Mittel bezeichnet, dass bei der Prüfung zur Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen des Europäischen Arzneibuchs unter Verwendung der Drehkörbchen-Apparatur bei 100 U/min innerhalb von 2 Minuten weniger als 25% des Wirkstoffs in einem Liter Phosphat-Puffer mit dem pH-Wert von 6,8 und der Temperatur von 37°C freisetzt.
• In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel ein Granulat aus Natriumbenzoat und einer Hilfsstoffmatrix, das mit einer Schicht aus einem basischen Polymethacrylat-Copolymer und weiteren Zusatzstoffen überzogen ist. Im menschlichen Speichel setzen die resultierenden Mikrokapseln mit einem Durchmesser unter 1 mm erst nach mehreren Minuten größere Mengen des Wirkstoffs Natriumbenzoat frei, so dass der schlechte Geschmack des Natriumbenzoats bei der Einnahme sensorisch nicht wahrnehmbar ist. Im Milieu des Magens und des Darmes wird der Wirkstoff dagegen schnell und vollständig freigesetzt.
• In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel ein Granulat aus Natriumbenzoat und einer Hilfsstoffmatrix, das mit einer magensaftresistenten Schicht aus einem sauren Polymethacrylat-Copolymer und weiteren Zusatzstoffen überzogen ist. Die magensaftresistenten Arzneiträger setzen in der Prüfung auf Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen des Europäischen Arzneibuchs unter Verwendung der Drehkörbchen-Apparatur bei 100 U/min innerhalb von 2 Stunden weniger als 25% des Wirkstoffs in einem Liter Salzsäure mit dem pH-Wert von 1,0 und der Temperatur von 37°C frei.
• In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Mittel ein Granulat aus Natriumbenzoat und einer Hilfsstoffmatrix, das mit einem umhüllenden Polymerfilm zur verzögerten Wirkstofffreisetzung und weiteren Zusatzstoffen überzogen ist. Ein die Magenpassage verzögernder Stoff kann den partikulären Trägern zugesetzt werden. Die Freisetzung des Wirkstoffs Natriumbenzoat hält bei Verwendung der Drehkörbchen-Apparatur (100 U/min) und einem Liter Phosphat-Puffer (pH-Wert 6,8, Temperatur 37°C) über mindestens vier Stunden an.
• Die erfindungsgemäßen partikulären Arzneiträger können in Mehrdosenbehältnissen oder in Einzeldosenbehältnissen abgefüllt vorliegen. Einzeldosen an Natriumbenzoat werden durch das Abfüllen in Kapseln oder Beutel erhalten. Die Kapseln werden in einer Durchdrückpackung oder einem anderen geeigneten Behältnis verpackt. Die Eigenschaften der partikulären Arzneiträger ändern sich durch die Abfüllung nicht. Die Freisetzung von Natriumbenzoat aus den Arzneiträgern kann jedoch durch die Kapselhülle modifiziert werden.
• Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Mittel. Handelsübliches Natriumbenzoat liegt in feinen, spitzen Kristallnadeln vor, die sich nur bedingt mit Polymerschichten zur Kontrolle der Wirkstofffreisetzung überziehen lassen. Die Hygroskopizität von Natriumbenzoat und seine Neigung zur Sublimation erschweren die Herstellung partikulärer Träger mit Hilfe herkömmlicher Nassgranulationsverfahren. Mit der Extrusion von Natriumbenzoat, das in einer Matrix aus Hilfsstoffen, die nach erfolgter Aufnahme im menschlichen Körper kein Glycin bilden, eingebettet ist, wurden dagegen überraschend homogene und stabile Granulatpartikel erhalten. Das resultierende Granulat erwies sich auch beim Überziehen mit speichelresistenten sowie magensaftresistenten und freisetzungsverzögernden Polymerschichten mit Hilfe von Wirbelschichtverfahren überraschend stabil, robust und homogen.
• Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel. Die Natriumbenzoat enthaltenen Mittei werden zur Absenkung des Glycin-Spiegels im Blut und in anderen Kompartimenten des menschlichen Körpers verwendet, wie es bei der Therapie der Nonketotischen Hyperglycinämie, der Hyperammonämie und anderen Harnstoffzyklus-Defekten sowie bei der Akutbehandlung von Leberfunktionsstörungen angezeigt ist. Die erfindungsgemäßen Mittel können im Rahmen einer therapeutischen Maßnahme zusammen mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Mittel sind zur Verwendung bei Menschen aller Alters- und Entwicklungsstufen, insbesondere auch bei pädiatrischen und geriatrischen Patienten, geeignet.
• Aus Mehrdosenbehältnissen werden die Natriumbenzoat enthaltenen, partikulären Träger mit einem geeigneten Dosierungsinstrument, z. B. einem Messlöffel, entnommen. Aus Beuteln oder Sachets werden sie ausgefüllt. Die Partikel werden direkt oder nach Mischung mit Nahrungsmitteln peroral eingenommen. Liegen die partikulären Träger in Kapseln abgefüllt vor, können die Kapseln direkt peroral eingenommen werden. Bei Patienten mit Schluckbeschwerden sowie bei Säuglingen und Kleinkindern werden die Kapseln geöffnet und der Inhalt ausgefüllt. Die Einnahme der überzogenen Granulatpartikel kann nüchtern oder nach Mischung mit festen oder flüssigen Nahrungsmitteln erfolgen.
Herstellungsbeispiel 1 oral zu verabreichende, speichelresistente Natriumbenzoat-Mikrokapseln im Mehrdosenbehältnis
• Natriumbenzoat wird mit 25% Polyethylenglykol 4000 vermischt. Die Mischung wird in einen Zweischneckenextruder (Leistritz Micro 27 GL) gegeben und unter Verwendung eines Temperaturgradienten bis zum Düsenbereich (fünfmal 70°C, einmal 40°C, einmal 20°C) durch Lochscheiben von 1 mm Durchmesser extrudiert. Die homogenen Extrudate werden auf unter 1 mm zerkleinert. Das Granulat wird in eine Wirbelschichtanlage (Aeromatic ST2EX) mit Wurster-Einsatz gegeben und mit einer Polymerlösung, bestehend aus basischen Polymethacrylat- Copolymer (Eudragit E), Siliciumdioxid als Trennmittel und dem Lösungsmittel Ethanol 96% im Bottom-Spray-Verfahren besprüht. Die Luftregulationsbedingungen werden so eingestellt, dass die Granulatpartikel nicht verkleben. Der Polymerauftrag beträgt 5%. Natriumbenzoat ist zu 70% in dem hergestellten Arzneiträger enthalten. Die resultierenden Mikrokapseln setzen den Wirkstoff Natriumbenzoat nach der Drehkörbchen-Methode des Europäischen Arzneibuchs im künstlichen Magensaft innerhalb von 5 Minuten, in künstlichem Darmsaft innerhalb von 15 Minuten vollständig frei. Der partikuläre Arzneiträger wird in geeignete Mehrdosenbehälter abgefüllt.
Herstellungsbeispiel 2 oral zu verabreichende, magensaftresistente Natriumbenzoat-Mikrokapseln im Mehrdosenbehältnis
• Wie im Herstellungsbeispiel 1 wird ein überzogenes Granulat mit einem Kern aus Natriumbenzoat und Polyethylenglykol hergestellt. Der Überzug wird jedoch mit einem sauren Polymethacrylat-Copolymer (Eudragit L), dem Weichmacher Triethylcitrat, dem Trennmittel Siliciumdioxid und einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol und Isopropanol hergestellt. Der Polymerauftrag beträgt etwa 10%. Natriumbenzoat ist zu 65% in dem hergestellten Arzneiträger enthalten. Die resultierenden Mikrokapseln setzen den Wirkstoff Natriumbenzoat im künstlichen Magensaft nach der Drehkörbchen-Methode des Europäischen Arzneibuchs innerhalb von zwei Stunden zu weniger als 25%, in künstlichem Darmsaft dagegen innerhalb von 15 Minuten nahezu vollständig frei. Die resultierenden Mikrokapseln werden in geeignete Mehrdosenbehälter abgefüllt.
Herstellungsbeispiel 3 oral zu verabreichende Natriumbenzoat- Mikrokapseln mit verzögerter Wirkstofffreisetzung im Mehrdosenbehältnis
• Wie im Herstellungsbeispiel 1 wird ein überzogenes Granulat mit einem Kern aus Natriumbenzoat und Polyethylenglykol hergestellt. Der Überzug wird jedoch aus dem Filmbildner Ethylcellulose, dem Weichmacher Triethylcitrat, dem Trennmittel Siliciumdioxid und dem Lösungsmittel Ethanol 96% gebildet. Die aufgetragene Polymerschicht bewirkt eine Verzögerung der Freisetzung des Natriumbenzoats. Die Schichtdicke wird so eingestellt, dass eine vollständige Freisetzung des Natriumbenzoats im künstlichen Darmsaft (Phosphat-Puffer pH 6,8, Temperatur 37°C) der Drehkörbchen-Apparatur des Europäischen Arzneibuchs (100 U/min) zwischen 4 und 8 Stunden erfolgt. Der Polymerauftrag beträgt etwa 20%. Natriumbenzoat ist zu 55% in dem hergestellten Arzneiträger enthalten. Die resultierenden Mikrokapseln werden in geeignete Mehrdosenbehälter abgefüllt, in denen sie über einen langen Zeitraum haltbar sind.
Herstellungsbeispiel 4 Beutel mit oral zu verabreichenden Natriumbenzoat-Mikrokapseln
• Einzeldosen der nach den Herstellungsbeispielen 1, 2 oder 3 gewonnenen partikulären Arzneiträger werden in Vierrand- oder Dreirandsiegelbeutel eingefüllt. Die Beutel werden kurz vor der Anwendung geöffnet, um die vorgesehene Einzeldosis an Mikrokapseln einnehmen zu können.
Herstellungsbeispiel 5 oral zu verabreichende Kapseln mit Natriumbenzoat-Mikrokapseln
• Einzeldosen der nach den Herstellungsbeispielen 1, 2 oder 3 gewonnenen partikulären Arzneiträger werden in gelatinefreie Kapselhüllen aus Hydroxypropylmethylcellulose gefüllt. Die den Arzneiträger enthaltenen Kapseln können bei Bedarf wieder geöffnet werden, um gegebenenfalls nur das überzogene Granulat einnehmen zu können. Die Kapseln werden in einem Weithalsgefäß aus Glas oder in einer Durchdrückpackung aus Polyvinylchlorid und Aluminium verpackt.

Claims (10)

1. Pharmazeutische Mittel zur peroralen Verabreichung von Salzen der Benzoesäure, dadurch gekennzeichnet, dass sie nach der Einnahme nur geringe Mengen der Salze der Benzoesäure im menschlichen Mundraum freisetzen.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um feste partikuläre Formen mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung handelt.

3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die festen partikulären Formen einen mittleren Teilchendurchmesser von 100 bis 2000 µm aufweisen.

4. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Erzeugnis speichelresistent ist.

5. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Erzeugnis magensaftresistent ist.

6. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das feste Erzeugnis eine Wirkstofffreisetzung über einen Zeitraum von wenigstens vier Stunden aufrechterhält.

7. Mittel nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz der Benzoesäure Natriumbenzoat ist.

8. Verfahren zur Herstellung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) ein Granulat aus Natriumbenzoat und einer Hilfsstoffmatrix herstellt,

b) dieses Granulat mit einem die Natriumbenzoat-Freisetzung kontrollierenden Film überzieht,

c) feinpartikuläre, geschmacksneutrale und haltbare Träger für den Wirkstoff Natriumbenzoat erhält.

9. Verwendung des Mitteis nach den Ansprüchen 1 bis 7 oder erhältlich nach Anspruch 8 zur Absenkung des Glycin-Spiegels im Blut und in verschiedenen Kompartimenten des menschlichen Körpers mit Ausnahme des renalen Ausscheidungssystems.

10. Verwendung des Mittels nach den Ansprüchen 1 bis 7 oder erhältlich nach Anspruch 8 im Rahmen einer therapeutischen Maßnahme zur gleichzeitigen Verabreichung mindestens eines weiteren pharmakologisch wirksamen Stoffes.