ITFI20090073A1 - Acido alfa-lipoico a rilascio prolungato. - Google Patents
Acido alfa-lipoico a rilascio prolungato. Download PDFInfo
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Description
DOMANDA DI BREVETTO PER INVENZIONE INDUSTRIALE DAL TITOLO: Acido α-lipoico a rilascio prolungato
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione si riferisce al campo delle composizioni farmaceutiche, in particolare si riferisce a composizioni a rilascio modificato comprendenti acido alfa-lipoico ed opzionalmente altri ingredienti.
STATO DELL’ARTE
L’acido alfa-lipoico (LA), cofattore di numerosi enzimi deputati alla decarbossilazione ossidativa dell’acido piruvico e di altri chetoacidi, svolge un ruolo chiave nel metabolismo energetico. Sono inoltre note le sue proprietà antiossidanti ed il contributo alla normalizzazione dei livelli ematici di glucosio. Ne consegue che l'acido lipoico è particolarmente presente nei tessuti ricchi di mitocondri, cioè dove si concentrano le reazioni deputate alla produzione di energia.
Il nostro organismo è in grado di sintetizzare acido lipoico che pertanto non può essere definito come nutriente essenziale: è tuttavia nota la necessità di una corretta integrazione anche perché l’acido lipoico reperibile negli alimenti è spesso presente in forma complessata con lipolisina, difficilmente assorbibile.
L’integrazione con acido lipoico è dunque frequentemente consigliata, con dosaggi variabili in funzione dello stile di vita e delle problematiche metaboliche dell’individuo.
L’acido lipoico viene prontamente assorbito dal piccolo intestino e raggiunge il fegato attraverso la circolazione portale, distribuendosi poi ai vari tessuti dell’organismo mediante la circolazione sistemica.
L’acido alfa-lipoico attraversa facilmente la barriera emato-encefalica.
Dopo l’assunzione si distribuisce nei vari tessuti corporei a livello intracellulare, extracellulare e mitocondriale.
Dati di letteratura recente hanno evidenziato che i meccanismi biochimici principali responsabili dell’origine e del propagarsi delle complicanze del diabete, fra cui le neuropatie periferiche, sono imputabili all’iperglicemia e al conseguente incremento sia dello stress ossidativo sia della glicosilazione non enzimatica delle proteine, con formazione dei prodotti di glicosilazione avanzata (AGEs) non degradabili.
LA da solo od in combinazione con altri componenti, quali ad esempio carnosina, zinco e complessi vitaminici (come descritto in W02008015535) è noto essere utile nel trattamento di neuropatie diabetiche e neuropatie periferiche ed altre patologie neurologiche.
In particolare, la formulazione è composta da:
- acido lipoico ad attività antiossidante;
- carnosina ad attività antiglicante e antiossidante.
- zinco ad attività antiossidante e insulino-mimetica.
- complesso vitaminico B che svolge un’azione trofica sui tessuti nervosi.
E’ noto infatti che in pazienti affetti da diabete o da insuiino resistenza; un’integrazione di acido α-lipoico, oltre alla protezione antiossidante, è in grado di ridurre i livelli di glucosio nel sangue perché aumenta l’azione dell'insulina.
Sebbene siano noti in letteratura composti ipoglicemizzanti, insulino-mimetici, antiossidanti e antiglicanti, così come prodotti che uniscono all'acido alfa lipoico altri nutrienti vitaminici, antiossidanti e antiglicanti, queste composizioni hanno una cinetica di rilascio tale da offrire soltanto benefici immediati (immediate relief) oppure benefici a lungo termine ( long lasting recovery), mai i due benefici sono combinati assieme.
Sono note per LA varie formulazioni, per via endovenosa (IVLA), per via intramuscolare (IMLA) e due formulazioni per somministrazione orale: una a rilascio immediato ( quick release, QRLA), formulazione standard usata clinicamente per oltre 50 anni, ed una a rilascio ritardato ( retard o controlled release, CRLA).
E’ conoscenza consolidata che dosi orali di LA raggiungono il picco di concentrazione piasmatica molto velocemente, generalmente nell’arco di 15-45 minuti. Quindi l’emivita dell’acido lipoico, cioè il tempo richiesto per ridurre del 50% il quantitativo del farmaco nell’organismo è pari a soli 30 minuti circa. Gli effetti benefici ascrivibili all’acido alfa-lipoico sono limitati a causa del tempo relativamente breve in cui la concentrazione piasmatica si conserva a livelli idonei.
Concentrazioni piasmatiche di LA ritenute efficaci dal punto di vista terapeutico sono di 10-20 μg/mL (50-100 μΜ) e possono essere raggiunte per somministrazione di QRLA o IVLA mentre con CRLA si ottengono concentrazioni basse (1.79 μg/mL, ~8.7 μΜ) che vengono mantenute per 6 ore e che sono ritenute non efficaci dal punto di vista terapeutico.
Risulta pertanto evidente la necessità di fornire per LA, da solo od in combinazione con altri componenti, una formulazione modificata per somministrazione orale che produca concentrazioni piasmatiche efficaci che siano mantenute per tempi superiori all’emivita di LA.
DEFINIZIONI E ABBREVIAZIONI LA - acido α-lipoico
ORLA - LA a rilascio immediato
CRLA - LA a rilascio ritardato ( retarci)
PRLA - LA a rilascio prolungato
HPMC - idrossipropilmetilcellulosa
PVP - polivinilpirrolidone
Carbopol - polimeri dell’acido acrilico cross-linked con polialchenileteri o divinil glicol
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione risolve i problemi suddetti mediante una formulazione farmaceutica per somministrazione orale di LA comprendente la combinazione di ORLA e CRLA.
E’ stato sorprendentemente trovato che ORLA e CRLA combinati interagiscono in maniera sinergica in modo da rilasciare il principio attivo inizialmente rapidamente e di seguito mantenere un dosaggio efficace nel tempo, questa modalità di rilascio sarà di seguito riferita come rilascio prolungato ( Prolonged Release o PR).
La formulazione PR secondo la presente invenzione consente quindi di rendere ottimale la biodisponibilità di acido alfa-lipoico.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 mostra il profilo di dissoluzione in vitro e la curva di simulazione del profilo di assorbimento in vivo di LA formulato a rilascio prolungato secondo la presente invenzione come descritto nell’esempio 3.
La Figura 2 mostra una particolare realizzazione di compressa bistrato secondo l’invenzione.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione è una formulazione PR di LA per somministrazione orale comprendente la combinazione di QRLA e CRLA, Preferibilmente la formulazione contiene, rispetto al totale di LA, 10-50 % in peso di QRLA e 50-90% in peso di CRLA; preferibilmente contiene, rispetto al totale di LA, 30-35 % in peso di QRLA e 65-70 % in peso di CRLA; così ad esempio può contenere 150-250 mg QRLA e 350-450 mg CRLA per un totale di 600 mg di LA; più preferibilmente 200 mg QRLA e 400 mg CRLA.
Detta formulazione per somministrazione orale può essere in forma di compressa od in forma di capsula; preferibilmente in forma di compressa bistrato.
Per compressa bistrato s’intende una compressa comprendente 2 o più strati distinti o zone discrete di granulazione compresse insieme. In una forma di realizzazione preferita i singoli strati sono sovrapposti l’uno sull’altro, come mostrato in figura 2, ovvero con una configurazione in cui entrambe ie zone sono esposte. Altre forme di realizzazione possono prevedere una zona centrale contenente CRLA rivestita totalmente o parzialmente da una o più zone di QRLA, come ad esempio nel caso di compressa a tre strati in cui gli strati esterni esposti comprendono QRLA e quello interno CRLA oppure una compressa al cui centro è racchiusa una zona comprendente CRLA completamente rivestita da uno strato superficiale comprendente QRLA.
S’intendono incluse nella presente invenzione anche le seguenti forme reaiizzative: i due granulati QRLA e CRLA sono contenuti, in zone separate o no, all’interno di una stessa capsula; compresse o capsule separate contenenti singolarmente QRLA e CRLA inserite un blister in un unico prelievo oppure in prelievi adiacenti così da facilitarne l’assunzione contemporanea.
La formulazione PR preferibilmente comprende anche altri additivi e/o eccipienti adatti alle singole formulazioni QR e CR secondo quanto noto allo stato dell’arte.
Così ad esempio la formulazione CR prevede preferibilmente almeno un additivo ritardante quale ad esempio un polimero carbopol, HPMC, metilcellulosa, poliossido di etilene.
Preferibilmente la formulazione PR comprende eccipienti adatti alla formulazione sottoforma di compressa: emulsionanti, agenti di compressione, agenti di rivestimento etc. .
Per un aspetto particolarmente preferito la compressa comprende inoltre quali ulteriori componenti carnosina, zinco e vitamine; una forma di realizzazione particolarmente preferita comprende oltre a QRLA e CRLA i seguenti ingredienti: L-carnosina, nicotinammide, vitamina B5 (ad esempio calcio pantotenato), tiamina cloridrato, riboflavina, piridossina cloridrato, acido folico, cianocobalamina, zinco in forma di sale farmaceuticamente accettabile (ad esempio zinco citrato, zinco gluconato).
Detti componenti ulteriori sono preferibilmente incorporati a QRLA e quindi qualora in forma di compressa detti componenti ulteriori sono compresi nello strato o zona discreta comprendente QRLA.
Le proporzioni in cui tali componenti ulteriori sono presenti nella compressa sono quelle note allo stato deH’arte per questo tipo di composizioni (vedi ad esempio W02008015535).
Sorprendentemente il PR produce una biodisponibilità ottimale di LA contemporaneamente al rispetto della cinetica di altri componenti opzionalmente presenti nella formulazione.
Dalla innovativa formulazione della presente invenzione si ottiene un beneficio maggiore rispetto alla semplice complementarietà dei singoli componenti, perchè è applicata una tecnologia di doppio rilascio (doublé release).
Il doublé release realizzato con una tecnologia applicata alla compressa bistrato consente di ottenere risultati sulla sintomatologia neuropatica sorprendentemente molto rapidi e di conservare il beneficio fino al momento della successiva somministrazione.
II prolonged release dell’acido lipoico (in particolare 200 mg quick release 400 mg retard) ne favorisce una migliore incorporazione nelle membrane cellulari, aumentandone la tollerabilità grazie alla riduzione degli effetti da iper-dosaggio. In sintesi, nella stessa compressa coesistono due diverse forme di rilascio modificato, ognuna progettata per ottimizzare l’effetto della singola dose di acido lipoico, contemporaneamente al rispetto della cinetica dei restanti componenti eventualmente presenti. Il vantaggio per l’utiiizzatore finale è il beneficio immediato ( immediate relief) dal dolore associato alla neuropatia periferica e, in particolare, la diabetica coniugato con il senso di benefici a lungo termine ( long lasting recovery).
Per un secondo aspetto l’invenzione riguarda un metodo di preparazione di compresse bistrato comprendenti in uno strato QRLA, ed opzionalmente altri componenti ulteriori come indicati sopra, e nell’altro strato CRLA; detto processo comprendente i seguenti passaggi:
I preparazione di un granulato comprendente QRLA, ed eventualmente e preferibilmente comprendente altri componenti come sopra descritto, ed eccipienti noti allo scopo;
II preparazione di un granulato comprendente CRLA ed altri eccipienti noti allo scopo;
III preparazione di compresse bistrato comprendenti i due granulati ottenuti dai passaggi (7) e {II) mediante compressione del granulato comprendente CRLA sul granulato comprendente QRLA, ed opzionalmente altri componenti ulteriori, precedentemente compresso o viceversa compressione del granulato comprendente QRLA, ed opzionalmente altri componenti ulteriori, su un granulato comprendente CRLA precedentemente compresso.
L’operazione {III) può essere ripetuta per produrre compresse di più di due strati. In una forma di realizzazione preferita le compresse consistono di due strati.
Il passaggio (/) è preferibilmente condotto attraverso le seguenti fasi:
(a) introduzione in una bassina di acido alfa-lipoico ed eventualmente degli altri ingredienti;
(b) preparazione in un recipiente separato di una soluzione di agente emulsionante, preferibilmente PVP, in un solvente opportuno, preferibilmente etanolo;
(c) granulazione in bassina spruzzando la soluzione ottenuta dalla fase (b); (d) setacciamento, essiccamento e ancora setacciamento;
(e) miscelazione in bassina del granulato ottenuto dalla fase (d) con almeno un eccipiente di compressione, preferibilmente con magnesio stearato e croscaramellose; detta miscelazione awiene preferibilmente alla velocità massima del paniere per circa 20-40 minuti.
l passaggio (//) è preferibilmente condotto attraverso le seguenti fasi:
(f) introduzione in bassina di acido alfa-lipoico ed almeno un agente ritardante; (g) granulazione spruzzando un solvente o una miscela di solventi adatti, preferibilmente acetone, etanolo, acetone/etanolo 1:1;
(h) setacciamento, essiccamento e ancora setacciamento;
(i) miscelazione in bassina del granulato ottenuto dalla fase (d) con almeno un eccipiente di compressione, preferibilmente con magnesio stearato; detta miscelazione avviene preferibilmente alla velocità massima del paniere per circa 20-40 minuti.
l passaggio (III) è preferibilmente condotto attraverso le seguenti fasi:
(j) preparazione di compresse bistrato, preferibilmente in comprimitrice bistrato, dosando opportune quantità di granulati ottenuti dalle fasi (e) e (i); (k) preparazione, in un recipiente separato, di una soluzione di un agente di rivestimento; preferibilmente detta soluzione comprende
HPMC: 4.75%
Magnesio stearato: 0.25%
Etanolo: 90.00%
Acqua: 5.00%
(I) rivestimento delle compresse ottenute dalla fase (j) con l’agente di rivestimento ottenuto dalla fase (k); preferibilmente detto rivestimento avviene impostando i seguenti parametri operativi:
Ugello: foro da 1.5 mm
Pressione di nebulizzazione: 2 bar
Rotazione pompa: 40 rpm
Rotazione paniere: 12 rpm
Temperatura nuclei: 40°C
Temperatura aria in ingresso: 80°C
Dette granulazioni, fasi (c) e (g), avvengono preferibilmente impostando i seguenti parametri operativi:
Ugello: foro da 1 .5 mm
Pressione di spruzzo: 3 bar
Velocità del paniere: 16 rpm
Detti setacciamenti, fasi (d) e (h), vengono preferibilmente effettuati con una rete da 1000 μΜ.
Secondo la presente invenzione agenti emulsionanti preferiti sono: polivinilpirrodone.
Secondo la presente invenzione agenti di compressione preferiti sono: magnesio stearato, croscaramellose.
Secondo la presente invenzione agenti di rivestimento preferiti sono: idrossipropilmetilcellulosa (HPMC).
La presente invenzione potrà essere meglio compresa alla luce dei seguenti esempi realizzativi.
PARTE SPERIMENTALE ESEMPI0 1
Granulazione dello strato a rilascio immediato
• Introdurre in bassina automatica i seguenti componenti nelle quantità di seguito indicate:
L-Carnosina 66.000 g
Nicotinamide 4.320 g
Calcio pantotenato 1.563 g
Tiamina cloridrato 377 g
Riboflavina 384 g
Piridossina cloridrato 584 g
Acido folico 48 g
Cianocobalamina 0,1% 240 g
Zinco citrato diidrato 9.585 g
Acido lipoico 80.000 g
• In un contenitore in acciaio inox munito di agitatore pneumatico, introdurre 28.000 g di Etanolo, quindi aggiungere 7.000 g di PVP in piccole porzioni sotto agitazione e lasciar girare per circa 30 minuti.
· Procedere con la granulazione in bassina, spruzzando la soluzione di PVP ed Etanolo precedentemente preparata mediante una pompa a membrana, impostando i seguenti parametri operativi:
Ugello: foro da 1 .5 mm
Pressione di spruzzo: 3 bar
Velocità del paniere: 16 rpm
• Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 pm ed essiccare in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere. Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
· Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere gli eccipienti di compressione (2.000 g di Magnesio stearato e 12.000 g di Croscaramellose) e miscelare per circa 30 minuti alla velocità massima del paniere.
• Analizzare il granulato ottenuto al fine di determinare il contenuto in Acido lipoico e verificare che il rilascio in vitro in condizioni controllate sia equivalente al 100% alla 1<a>ora di dissoluzione.
ESEMPIO 2
Granulazione dello strato ritardo
· Introdurre in bassina automatica le polveri di Acido lipoico e HMPC K100 nelle quantità di seguito indicate e miscelarle tra loro:
Acido lipoico 16.000 g
HPMC K100 5.320 g
• Procedere con la granulazione, spruzzando 17.000 g di Acetone mediante una pompa a membrana, impostando i seguenti parametri operativi:
Ugello: foro da 1.5 mm
Pressione di spruzzo: 3 bar
Velocità del paniere: 16 rpm
Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 pm ed essiccare i granuli ottenuti in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere. Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere 320 g di Magnesio stearato quale eccipiente di compressione e miscelare per circa 30 minuti alla velocità massima del paniere.
Analizzare il granulato ottenuto al fine di determinare il contenuto in Acido lipoico.
ESEMPIO 3
• Utilizzando una comprimitrice bistrato munita di punzoni ovali 18x8 mm procedere con la produzione di compresse bistrato dosandoun quantità di granuli dell’esempio 1 equivalenti a 200 mg/compressa di acido lipoico a rilascio immediato nel l° strato e granuli dell’esempio 2 equivalenti a 400 mg/compressa di acido lipoico a rilascio prolungato nel ΙΓ strato, per ottenere una compressa avente i seguenti pesi medi:
Peso medio del I strato: 460 mg/compressa
Peso medio del ΙI strato: 540 mg/compressa
Peso medio totale: 1000 mg/compressa
• Introdurre Etanolo in apposito miscelatore in acciaio inox, quindi aggiungere HPMC 6 cps e miscelare per circa 10 minuti. A parte, in apposito omogeneizzatore, miscelare Acqua con Magnesio stearato. Aggiungere questa miscela di Acqua e Magnesio stearato alla miscela di Etanolo e HPMC 6 cps, introdurre ulteriore Acqua e lasciar agitare per circa 3 ore. Preparare la membrana sopra descritta nelle seguenti percentuali ed utilizzare il quantitativo necessario affinché le compresse, dopo la fase di filmatura, crescano di 20 mg/compressa:
HPMC 6 cps: 4.75%
Magnesio stearato: 0.25%
Etanolo: 90.00%
Acqua: 5.00%
• Introdurre le compresse in una bassina automatica avente capacità di 25 litri per la fase di rivestimento con la soluzione di HPMC 6 cps e Magnesio stearato in Etanolo/Acqua precedentemente preparata, impostando i seguenti parametri:
Ugello: foro da 1 .5 mm
Pressione di nebulizzazione: 2 bar
Rotazione pompa: 40 rpm
Rotazione paniere: 12 rpm
Temperatura nuclei: 40°C
Temperatura aria in ingresso: 80°C
Le compresse filmate sono sottoposte a controlli di laboratorio per verificare contenuto in Acido lipoico e profilo dissoluzione.
Profilo di rilascio in vitro ottenuto (vedi anche Figura 1):
1<a>ora 31%
4<a>ora 40%
8<a>ora 80%
24<a>ora 100%
Profilo di rilascio in vivo è stato ottenuto mediante simulazione (mostrato in figura 1).
ESEMPIO 4
Granulazione dello strato ritardo
• Introdurre in un miscelatore bin da laboratorio le polveri di Acido lipoico e Carbopol 974 PH nelle quantità di seguito indicate e miscelarle tra loro:
Acido lipoico 16.00 g
Carbopol 974 PH 450 g
Procedere con la granulazione in bassina, spruzzando 1.200 g di Acetone mediante una pompa a membrana, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 2.
• Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 μm ed essiccare in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere.
Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
• Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere 30 g di Magnesio stearato quale eccipiente di compressione e miscelare per circa 30 minuti ad una velocità massima del paniere.
• Analizzare il granulato ottenuto al fine di determinare il contenuto in Acido lipoico.
ESEMPIO 5
• Utilizzando una comprimitrice rotativa idonea per la produzione di compresse bistrato, munita di punzoni ovali 18x8 mm, procedere con la produzione di compresse bistrato dosando 200 mg/compressa di acido lipoico a rilascio immediato dell’esempio 1 nel l° strato e 400 mg/compressa di acido lipoico ritardo dell’esempio 4 nel II° strato per ottenere una compressa avente i seguenti pesi medi:
Peso medio del I strato: 460 mg/compressa
Peso medio del II° strato: 513 mg/compressa
Peso medio totale: 973 mg/compressa
• Utilizzare il quantitativo necessario della membrana dell’esempio 3 affinché le compresse, dopo la fase di filmatura, crescano di 20 mg/compressa.
· Introdurre le compresse in bassina automatica avente capacità di 5 litri per la fase di rivestimento con la soluzione di HPMC 6 cps e Magnesio stearato in Etanolo/Acqua precedentemente preparata, impostando i seguenti parametri operativi:
Ugello: foro da 0.7 mm
Pressione di nebulizzazione: 1 bar
Rotazione pompa: 8 rpm
Rotazione paniere: 8 rpm
Temperatura nuclei: 40°C
Temperatura aria in ingresso: 80°C
· Analizzare le compresse filmate controllando contenuto in Acido lipoico e profilo di rilascio.
Profilo di rilascio ottenuto:
1<a>ora 30%
4<a>ora 45%
8<a>ora 83%
24<a>ora 100%
ESEMPIO 6
Granulazione dello strato ritardo
• Introdurre in un miscelatore bin da laboratorio le polveri di Acido lipoico e Poliossido di etilene nelle quantità di seguito indicate e miscelarle tra loro: Acido lipoico 1 .600 g
Poliossido di etilene 390 g
• Procedere con la granulazione in bassina, spruzzando 900 g di Acetone/Etanolo 1 :1 mediante una pompa a membrana, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 2.
• Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 pm ed essiccare in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere. Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
• Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere 30 g di Magnesio stearato quale eccipiente di compressione e miscelare per circa 30 minuti ad una velocità massima del paniere.
• Analizzare il granulato ottenuto al fine di determinare il contenuto in Acido lipoico.
ESEMPIO 7
• Utilizzando una comprimitrice idonea per compresse a doppio strato , munita di punzoni ovali 18x8 mm procedere con la produzione di compresse bistrato dosando 200 mg/compressa di acido lipoico a rilascio immediato dell’esempio 1 nel I strato e 400 mg/compressa di acido lipoico ritardo dell’esempio 6 nel ΙI strato per ottenere una compressa avente i seguenti pesi medi:
Peso medio del I strato: 460 mg/compressa
Peso medio del II strato: 500 mg/compressa
Peso medio totale: 960 mg/compressa
• Utilizzare il quantitativo necessario della membrana dell’esempio 3 affinché le compresse, dopo la fase di filmatura, crescano di 20 mg/compressa. • Introdurre le compresse in bassina automatica avente capacità di 5 litri per la fase di rivestimento con la soluzione di HPMC 6 cps e Magnesio stearato in Etanolo/Acqua precedentemente preparata, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 5.
• Analizzare le compresse filmate controllando contenuto in Acido lipoico e profilo di rilascio.
Profilo di rilascio in vitro ottenuto:
1<a>ora 35%
4<a>ora 47%
8<a>ora 72%
24<a>ora 100%
ESEMPIO 8
Granulazione dello strato ritardo
• Introdurre in un miscelatore bin da laboratorio le polveri di Acido lipoico, Methocel K100 e Poliossido di etilene nelle quantità di seguito indicate e miscelarle tra loro:
Acido lipoico 1.600 g
Methocel K100 210 g
Poliossido di etilene 250 g
• Procedere con la granulazione in bassina, spruzzando 800 g di Etanolo mediante una pompa a membrana, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 2.
• Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 pm ed essiccare in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere. Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
• Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere 31 g di Magnesio stearato quale eccipiente di compressione e miscelare per circa 30 minuti ad una velocità massima del paniere.
• Analizzare il granulato ottenuto al fine di determinare il contenuto in Acido lipoico.
ESEMPIO 9
• Utilizzando una comprimitrice bistrato munita di punzoni ovali 18x8 mm procedere con la produzione di compresse bistrato dosando 200 mg/compressa di acido lipoico a rilascio immediato dell’esempio 1 nel I strato e 400 mg/compressa di acido lipoico ritardo dell’esempio 8 nel ll° strato per ottenere una compressa avente i seguenti pesi medi:
Peso medio del P strato: 460 mg/compressa
Peso medio del ll° strato: 500 mg/compressa
Peso medio totale: 960 mg/compressa
• Utilizzare il quantitativo necessario della membrana dell’esempio 3 affinché le compresse, dopo la fase di filmatura, crescano di 20 mg/compressa. • Introdurre le compresse in bassina automatica avente capacità di 5 litri per la fase di rivestimento con la soluzione di HPMC 6 cps e Magnesio stearato in Etanolo/Acqua precedentemente preparata, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 5.
• Analizzare le compresse filmate controllando contenuto in Acido lipoico e profilo di rilascio.
Profilo di rilascio in vitro ottenuto:
1<a>ora 29%
4<a>ora 43%
8<a>ora 77%
24<a>ora 98%
ESEMPI0 10
Granulazione dello strato ritardo
• Introdurre in un miscelatore bin da laboratorio le polveri di Acido lipoico, Methocel K100 e Carbopol 974 PH nelle quantità di seguito indicate e miscelarle tra loro:
Acido lipoico 1.600 g
Methocel K100 200 g
Carbopol 974 PH 240 g
• Procedere con la granulazione in bassina, spruzzando 1200 g di Acetone/Etanolo 2:1 mediante una pompa a membrana, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 2.
• Al termine della granulazione setacciare il prodotto con rete da 1000 pm ed essiccare in bassina per circa 15 minuti ad una velocità minima del paniere. Dopo la fase di essiccamento, setacciare nuovamente il prodotto con rete da 1000 pm.
• Introdurre il granulato precedentemente setacciato in bassina, aggiungere 31 g di Magnesio stearato quale eccipiente di compressione e miscelare per circa 30 minuti ad una velocità massima del paniere.
• Analizzare il granulato ottenuto ai fine di determinare il contenuto in Acido lipoico.
ESEMPIO 11
• Utilizzando una comprimitrice bistrato munita di punzoni ovali 18x8 mm procedere con la produzione di compresse bistrato dosando 200 mg/compressa di acido lipoico a rilascio immediato dell’esempio 1 nel Γ strato e 400 mg/compressa di acido lipoico ritardo dell’esempio 10 nel ll° strato per ottenere una compressa avente i seguenti pesi medi:
Peso medio del I° strato: 460 mg/compressa
Peso medio del II° strato: 510 mg/compressa
Peso medio totale: 970 mg/compressa
• Utilizzare il quantitativo necessario della membrana dell’esempio 3 affinché le compresse, dopo la fase di filmatura, crescano di 20 mg/compressa.
• Introdurre le compresse in bassina automatica avente capacità di 5 litri per la fase di rivestimento con la soluzione di HPMC 6 cps e Magnesio stearato in Etanolo/Acqua precedentemente preparata, impostando gli stessi parametri operativi dell’esempio 5.
• Analizzare le compresse filmate controllando contenuto in Acido lipoico e profilo di rilascio.
Profilo di rilascio in vitro ottenuto:
1<a>ora 30%
4<a>ora 40%
8<a>ora 75%
24<a>ora 100%
Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Formulazione farmaceutica per somministrazione orale di acido alfa-lipoico (LA) comprendente la combinazione di LA a rilascio immediato (QRLA) e LA a rilascio ritardato (CRLA).
- 2. Formulazione secondo la rivendicazione 1 contenente, rispetto al totale di LA, 10-50 % in peso di QRLA e 50-90 % in peso di CRLA.
- 3. Formulazione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-2 in forma di compressa o di capsula.
- 4. Formulazione secondo la rivendicazione 3 in forma di compressa bistrato.
- 5. Formulazione secondo una qualunque delle rivendicazioni 1-4 comprendente inoltre quali componenti ulteriori carnosina, zinco e vitamine.
- 6. Formulazione secondo la rivendicazione 5 in cui detti componenti ulteriori sono: L-carnosina, nicotinammide, vitamina B5, tiamina cloridrato, riboflavina, piridossina cloridrato, acido folico, cianocobalamina e zinco in forma di sale farmaceuticamente accettabile.
- 7. Formulazione secondo una qualunque delle rivendicazioni 5-6 in cui detti componenti ulteriori sono incorporati a QRLA.
- 8. Metodo per la preparazione di compresse secondo le rivendicazioni 4-7, detto processo comprendente i seguenti passaggi: I preparazione di un granulato comprendente QRLA, ed eventualmente e preferibilmente comprendente altri componenti come definiti nelle rivendicazioni 5-6, ed eccipienti noti allo scopo; II preparazione di un granulato comprendente CRLA ed altri eccipienti noti allo scopo; III. preparazione di compresse bistrato comprendenti i due granulati ottenuti dai passaggi ( I) e (II) mediante compressione del granulato comprendente CRLA sul granulato comprendente QRLA, ed opzionalmente altri componenti ulteriori, precedentemente compresso o viceversa compressione del granulato comprendente QRLA, ed opzionalmente altri componenti ulteriori, su un granulato comprendente CRLA precedentemente compresso.
- 9. Uso di LA per la fabbricazione di composizioni farmaceutiche come descritte nelle rivendicazioni da 1 a 7 per il trattamento di neuropatie diabetiche e neuropatie periferiche ed altre patologie neurologiche.
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2010
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