ES2588011T3 - Composiciones de S-adenosilmetionina orales - Google Patents

Composiciones de S-adenosilmetionina orales Download PDF

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ES2588011T3 ES06830011.0T ES06830011T ES2588011T3 ES 2588011 T3 ES2588011 T3 ES 2588011T3 ES 06830011 T ES06830011 T ES 06830011T ES 2588011 T3 ES2588011 T3 ES 2588011T3
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Abstract

Una composición farmacéutica oral dietética y/o nutracéutica que comprende para-toluensulfonato de Sadenosilmetionina en combinación con inositol y/o inositol-1-fosfato, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
mezclas.
En particular, dicho revestimiento con película puede realizarse con sustancias preferiblemente seleccionadas de goma laca (Shellac) y/o sus sales.
Es posible añadir al barniz aceite de bálsamo de limón y/o aceite de hierba de San Juan en una cantidad que varía 5 entre 0,01% y 0,2% en peso, con relación al peso total de la composición.
Otro objeto de la presente invención es el uso de para-toluensulfonato de S-adenosilmetionina o sus sales, en combinación con inositol y/o inositol-1-fosfato, para la preparación de composiciones farmacéuticas dietéticas y/o nutracéuticas para el tratamiento de estados depresivos y/o síndromes relacionados con el pánico.
Otro objeto de la presente invención es un método para estabilizar composiciones sólidas para un uso oral basadas 10 en para-toluensulfonato de S-adenosilmetionina o sus sales, que comprende utilizar inositol y/o inositol-1-fosfato en los porcentajes mencionados previamente.
Ejemplos Ejemplo 1: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
1000,00 mg
C. óxido de magnesio
50,00 mg
D. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
E. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
F. estearato de magnesio
10,00 mg
Peso total del núcleo
1445,00 mg
G. ácidos grasos vegetales hidrogenados
8,00 mg
H. Shellac hidrosoluble
30,00 mg
I. PVP K30
6,0 mg
L. dióxido de titanio
5,00 mg
M. talco
10,00 mg
N. citrato de trietilo
5,00 mg
O. riboflavina 6-fosfato
0,050 mg
Peso total del comprimido
1509,05 mg
15
1.1. Mezclado
El entorno de trabajo se acondicionó a una temperatura de 25 ºC y a un valor de humedad relativa de aproximadamente 25% de h.r. A esto le siguió trasladar A, C, E y 50% de F en las cantidades listadas anteriormente al mezclador y agitar la mezcla resultante durante aproximadamente 30 minutos. Tras completar esta operación, la
20 mezcla resultante se traslada a recipientes secos con un control constante de la humedad y la temperatura.
1.2. Precompresión
La mezcla después se precomprime en una máquina de formación de comprimidos rotatoria Ronchi AM equipada con 18 troqueles redondos de 25,0 mm. La dureza de los comprimidos producidos debe regularse de tal forma que se produzca después un producto granular con buenas propiedades reológicas.
25 1.3. Granulación Los comprimidos producidos durante la primera etapa del procesamiento se granulan en tamices de 500-1200 m,
imagen4
1.9. Revestimiento con película de los comprimidos
Se disuelven Shellac y PVP en un recipiente de un tamaño adecuado a 50 ºC para producir una disolución de potencia al 20% (en p/v) y se añade lentamente el citrato de trietilo con agitación constante.
En un recipiente de acero diferente, de nuevo equipado con un agitador, se dispersan el talco, el dióxido de titanio y
5 la riboflavina 6-fosfato en 4,0 l de agua desionizada. La suspensión resultante se vierte en la disolución de Shellac, el recipiente se enjuaga con aproximadamente 1,0 l de agua desionizada, y la mezcla resultante se diluye después con 4,0 l más de agua desionizada.
Durante la primera etapa de revestimiento, la temperatura de los núcleos se mantiene a 54 ºC durante aproximadamente 40 minutos, y después y a intervalos regulares se va disminuyendo hasta que se alcanza el valor
10 de 50 ºC en la etapa final.
Tras haber completado el revestimiento de los núcleos protegidos se deja que se sequen durante 10 minutos más mientras se mantienen a 50 ºC. Por último, se deja que la temperatura caiga hasta 45-46 ºC, en cuyo momento puede comenzar el vaciado del mezclador de tambor, teniendo cuidado de que los comprimidos se mantengan en cubiertas adecuadas impermeables a la humedad. En los comprimidos producidos de este modo no se observa un
15 aumento en el porcentaje de contenido en humedad. Además, se realizaron todas las comprobaciones estipuladas en las especificaciones de calidad en los comprimidos.
Ejemplo 2: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/inositol-1-fosfato
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
600,00 mg
C. inositol-1-fosfato
400,00 mg
C. óxido de magnesio
50,00 mg
D. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
E. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
F. estearato de magnesio
10,00 mg
Peso total del núcleo
1445,00 mg
G. ácidos grasos hidrogenados
8,00 mg
H. Shellac hidrosoluble
30,00 mg
I. PVP K30
6,0 mg
L. dióxido de titanio
5,00 mg
M. talco
10,00 mg
N. citrato de trietilo
5,00 mg
O. riboflavina 6-fosfato
0,050 mg
Peso total del comprimido
1509,05 mg
20 Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las cantidades listados anteriormente.
Ejemplo 3: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/inositol-1-fosfato
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
600,00 mg
C. inositol-1-fosfato
400,00 mg
D. óxido de magnesio
50,00 mg
E. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
F. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
G. estearato de magnesio
10,00 mg
H. manitol
100,00 mg
I. ácidos grasos hidrogenados
200,00 mg
I. aromatizantes
0,01 mg
L. edulcorantes
0,01 mg
Peso total del núcleo
1745,02 mg
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las cantidades listados anteriormente. Tabla 3: Lote 056 -núcleos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Lote (T/t)1
Humedad en % (K. Fischer) AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4
056 (20/0)
1,00 0,35 0,46 104,11
056A (40/1)
1,02 0,66 1,82 103,56
056B (40/3)
1,04 0,85 2,45 100,23
056C (40/6)
1,32 1,34 3,43 95,56
1 Temperatura (ºC)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 p-toluensulfonato de sulfato de SAMe (mg/comprimido).
10 Los datos en la tabla 3 demuestran que los comprimidos tienen una estabilidad óptima.
Ejemplo 4: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
1000,00 mg
C. óxido de magnesio
50,00 mg
D. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
E. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
F. estearato de magnesio
10,00 mg
G. manitol
100,00 mg
H. ácidos grasos hidrogenados
200,00 mg
I. aromatizantes
0,01 mg
L. edulcorantes
0,01 mg
Peso total del núcleo
1745,02 mg
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las cantidades listados anteriormente.
Ejemplo 5: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido + extracto de hierba de San Juan
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/extracto de hierba de San Juan
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
1000,00 mg
C. extracto de hierba de San Juan
100,00 mg
D. óxido de magnesio
50,00 mg
E. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
F. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
G. estearato de magnesio
10,00 mg
H. manitol
100,00 mg
I. ácidos grasos hidrogenados
200,00 mg
L. aromatizantes
0,01 mg
M. edulcorantes
0,01 mg
Peso total del núcleo
1845,02 mg
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las 10 cantidades listados anteriormente.
Tabla 4: Lote 057 -núcleos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido
Lote (T/t)1
Humedad en % (K. Fischer) AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4 mg/comprimido Hipericina mg
057 (20/0)
1,22 0,33 0,12 112,11 3,06
057A (40/1)
1,12 0,54 0,45 102,23 2,94
057B (40/3)
1,13 0,77 1,66 98,89 2,86
057C (40/6)
1,07 1,45 2,99 95,44 2,77
1 Temperatura (ºC)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 p-toluensulfonato de sulfato de SAMe (mg/comprimido). Los datos en la tabla 4 demuestran que los comprimidos tienen una estabilidad óptima. 15
Ejemplo 6: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido + extracto de hierba de San Juan +inositol-1-fosfato
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/inositol-1-fosfato/extracto de hierba de San Juan
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
600,00 mg
C. inositol-1-fosfato
400,00 mg
D. extracto de hierba de San Juan
100,00 mg
E. óxido de magnesio
50,00 mg
F. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
100,00 mg
G. celulosa microcristalina anhidra
70,00 mg
H. estearato de magnesio
10,00 mg
I. manitol
100,00 mg
L. ácidos grasos hidrogenados
200,00 mg
M. aromatizantes
0,01 mg
N. edulcorantes
0,01 mg
Peso total del núcleo
1845,02 mg
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las cantidades listados anteriormente. Tabla 5: Lote 058 -núcleos que contienen 100 mg de ion/comprimido (ejemplo 5)
Lote (T/t)1
Humedad en % (K. Fischer) AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4 mg/comprimido Hipericina mg Inositol-1fosfato
058 (20/0)
1,31 0,35 0,62 108,14 2,99 399,5
058A (40/1)
1,18 0,64 0,85 100,23 2,7 398,6
058B (40/3)
1,23 0,87 2,36 95,89 2,66 397,6
058C (40/6)
1,24 1,99 3,79 93,54 2,70 395,5
10 1 Temperatura (ºC)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 p-toluensulfonato de sulfato de SAMe (mg/comprimido).
Los datos en la tabla 5 demuestran que los comprimidos tienen una estabilidad óptima.
Ejemplo 7: Comprimidos que contienen 100 mg de ion SAMe/comprimido + melatonina + inositol
Composición basada en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe/inositol/melatonina
A. p-toluensulfonato de sulfato de SAMe
215,00 mg
B. inositol
600,00 mg
C. melatonina
400,00 mg
D. óxido de magnesio
100,00 mg
E. behenato de glicerilo (Compritol-e-ato)
50,00 mg
F. celulosa microcristalina anhidra
100,00 mg
G. estearato de magnesio
70,00 mg
H. xilitol
10,00 mg
I. ácidos grasos hidrogenados
100,00 mg
L. aromatizantes
200,00 mg
M. edulcorantes
0,01 mg
Peso total del núcleo
1845,02 mg
Las cantidades se refieren a la preparación de un lote industrial convencional de 250,00 kg de comprimidos.
Los comprimidos se prepararon según el procedimiento descrito en el ejemplo 1 empleando los componentes y las cantidades listados anteriormente.
5 Sección experimental
Ensayos de estabilidad sobre el producto terminado
Se determinó la estabilidad a 40 ºC y 75% de h.r. (ensayo de estrés) y la estabilidad a largo plazo a temperatura ambiente (caducidad) de las composiciones de los ejemplos 1, 2, 3, 4, 5, 6, que pueden obtenerse mediante el proceso según la invención, basándose en las variaciones en el aspecto (principalmente variaciones en el color), el
10 contenido (mg/comprimido) en p-toluensulfonato de sulfato de SAMe y otros componentes activos, el aumento en las impurezas de degradación y la humedad (K.F.); también se controló mediante HPLC la presencia de cualquier producto de la degradación sustancialmente identificable en la adenosina y la metiltioadenosina, expresado como porcentaje, con relación a los mg de p-toluensulfonato de sulfato de SAMe por comprimido.
Ensayo de estrés
15 Los comprimidos se envasaron en viales de vidrio cerrados y sellados para reproducir las condiciones de envasado
final (en general, envases de blíster alu/alu). Las muestras preparadas de esta manera se mantuvieron durante seis meses en una estufa (Kottermann), termostatizada a una temperatura de 40  2 ºC y 75% de h.r.
Se emplearon nueve muestras procedentes de tres lotes diferentes para los comprimidos de 100 mg (ejemplo 1, 2, 20 3, 4, 5, 6), en las que cada muestra en cada lote fue muestreada después de 0, 1, 3 y 6 meses. Los resultados del ensayo de estrés se muestran en las siguientes tablas (6-23). Tabla 6: Lote 059A -comprimidos que contienen 100 mg de ion/comprimido (ejemplo 1)
Lote (T/t)1
Humedad en % (K. Fischer) AD2 (%) MTAD3 (%) SAMe4
059 (20/0)
1,38 0,31 0,41 112,42
059A (40/1)
1,26 1,14 1,75 111,19
059B (40/3)
1,54 1,95 2,18 109,12
059C (40/6)
1,46 2,01 2,61 105,67
1 Temperatura (ºC)/tiempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 p-toluensulfonato de sulfato de SAMe (mg/comprimido).
25
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