KR100884685B1

KR100884685B1 - 신속 방출 활성 물질을 함유하는 초순도 플루다라 경구제제

Info

Publication number: KR100884685B1
Application number: KR1020047009750A
Authority: KR
Inventors: 볼프강 하일; 울프 틸스탐; 랄프 리프; 요하네스-빌헬름 타크
Original assignee: 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2009-02-18
Also published as: AR037965A1; NO20043063L; PL370792A1; CN1306929C; RU2004122479A; BR0215265A; HRP20040648A2; MXPA04006005A; US20030176391A1; AU2002349043B2; ECSP045185A; IL162555A; UY27596A1; CN1617713A; DE50204203D1; KR20040073501A; UA78741C2; AU2002349043A1; CA2471396A1; PE20030639A1

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 순도가 99.19%를 초과하는 플루다라(고순도 플루다라)를 함유하며 잔류 오염물질의 조성이 한정된 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다.

플루다라, 신속-방출 정제 제제

Description

신속 방출 활성 물질을 함유하는 초순도 플루다라 경구 제제 {Ultrapure Oral Fludara Formulation with a Fast Releasing Active Substance}

본 출원은 2002년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/404,399호의 출원일의 이익을 청구한다.

본 발명은 활성 성분으로서 순도가 99.19%를 초과하는 플루다라(fludara) (고순도 플루다라)를 함유하며 잔류 오염물질의 조성이 한정된 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다.

순도가 98% 미만인 플루다라를 함유하는 정제 제제는 이미 공지되어 있다. 특히 다음의 문헌들에 각종 제제 및 제형이 제시되어 있다 [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Phodes, Editors, 1979; Liebennan et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976].

미국 특허 제3,903,297호에는, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘과 함께 활성 성분으로 구성되는 정제 제제가 예를 들어 기재되어 있다 (실시예 2). 제제는 크로스카라멜로스-Na를 함유할 수도 있다는 사실 또한 예를 들어 기재되어 있다 (실시예 5). 국제 특허 출원 공개 제WO00/71134호에는, 일반적으로 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카라멜로스-Na 및 스테아르산 마그네슘으로 구성되어 있는 정제 제제가 기재되어 있다. 이러한 조성물은 화학요법 물질을 또한 함유할 수 있다.

국제 특허 출원 공개 제WO97/40846호에는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티탄 및 안료, 예컨대 산화철 안료를 함유하는 정제 코팅이 공지되어 있다.

국제 특허 출원 공개 제WO00/50423호에는, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카라멜로스-Na 등으로 구성되며 신속하게 용해되는 정제 제제가 공지되어 있다.

미국 특허 제6,197,785호, 유럽 특허 제1065206호, 동 제819430호, 동 제1065204호 및 동 제985666호는 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 크로스카라멜로스-Na, 탈크 등으로 구성되어 있으며 경구 투여에 사용될 수 있는 정제 제제를 기재한다. 활성 성분으로서 특히 플루다라를 포함할 수 있다.

활성 성분의 순도가 99.5%를 초과하며, 제제 내의 활성 성분의 오염물질의 한정된 조성이 개시되어 있는 플루다라 제제는 지금까지 공지된 바 없다.

국제 특허 출원 공개 제99/29710호에는, 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라가 공지되어 있다. 그러나, 이 종래 기술에서도 제제 중에 함유되어 있는 순수한 플루다라의 조성이 한정되어 있지 않다.

따라서, 잔류 오염물질의 농도가 한정된 고순도의 플루다라를 함유하며, 신속하게 용해되서 활성 성분을 신속하게 방출하는 안정한 정제 제제가 요망될 것이다.

활성 성분 플루다라가 미분화되지는 않지만 체질된 형태로 99.19% 초과의 순도로 존재하며, 잔류 오염물질의 농도가 한정된 정제 제제가 공지된 정제의 단점들을 극복한다는 것을 본 발명에 와서야 알게 되었다.

정제 제제는 활성 성분을 5 내지 100 mg, 바람직하게는 8 내지 75 mg, 특히 바람직하게는 10 내지 50 mg의 양으로 포함하며, 10 내지 20 mg의 양으로 선택한다.

바람직한 제제 물질은 락토오스, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-나트륨 (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘이다.

그러나, 당업계의 숙련자에게 일반적으로 공지된 기타 제제 물질 또한 고려될 수 있다.

정제 중의 제제 물질은 총량이 100 내지 250 mg, 바람직하게는 120 내지 200 mg, 특히 바람직하게는 130 내지 180 mg이다.

따라서, 본 발명의 주제는 플루다라에 있는 오염물질들이 하기의 분율을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는, 락토오스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 100 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다:

2-플루오로-9-(β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,

6-아미노-9(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-2-올 0.12%,

2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.02%,

6-아미노-9H-푸린-2-올 0.02%,

2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.05%,

9-(3,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,

9-(2,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,

2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,

2-에톡시-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.06%,

2-(6-아미노-9H-푸린-2-일)-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 및 O,O'-비스[2-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-5-데옥시-α-D-아라비노푸라노스-5-일]-포스페이트 0.02%,

9-(2-클로로-2-데옥시-5-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸 린-6-아민 0.1% 및

9-(2,5-안히드로-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%.

락토오스 일수화물 50 내지 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.1 내지 5 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 40 내지 100 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1 내지 10 mg 및 스테아르산 마그네슘 0.5 내지 10 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 70.00 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 바람직하다.

락토오스 일수화물 60 내지 90 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.5 내지 1 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 50 내지 90 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1.5 내지 5 mg 및 스테아르산 마그네슘 1 내지 3 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 50.00 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 특히 바람직하다.

락토오스 일수화물 74.75 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.75 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 60.00 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 3.00 mg 및 스테아르산 마그네슘 1.5 내지 2.00 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 10 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 선택된다.

순도가 99.37%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 또한 바람직하다.

순도가 99.57%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 보다 더 바람직하다.

순도가 99.80%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 특히 바람직하다.

순도가 99.85%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 제제를 일반적으로 공지된 방법에 따라 성형 재료로 처리하고, 그후 상기 성형 재료를 정제 코어로 압축한다. 이러한 정제 코어는 일반적으로 공지된 방법에 의해 코팅을 가질 수 있다. 원칙상, 당업계의 숙련자들에게 공지된 모든 코팅을 사용할 수 있다. 바람직한 코팅은 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 5 mg, 바람직하게는 1 내지 3 mg, 특히 바람직하게는 2.250 mg, 탈크 0.1 내지 1 mg, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 mg, 특히 바람직하게는 0.450 mg, 이산화티탄 0.1 내지 5 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2 mg, 특히 바람직하게는 1.187 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 mg, 특히 바람직하게는 0.036 mg, 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 mg, 특히 바람직하게는 0.036 mg을 포함한다.

이러한 코팅 또한 본 발명의 주제가 된다.

본 발명에 따른 정제 제제는 암 치료용 의약 제조에 사용될 수 있다.

따라서, 본 발명은 또한 암 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 제제의 용도를 포함한다.

당업계의 숙련자들은 추가의 부연 설명 없이도 상기 기재를 이용하여 본 발명을 완전하게 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기의 바람직한 특정 실시양태는 단지 예시를 위한 것일 뿐 어떤 식으로든지 개시 내용의 나머지를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.

달리 명시되지 않았다면, 상기에서 및 하기 실시예에서 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨 온도이며, 모든 부 및 분율은 중량에 관한 것이다.

하기의 실시예는 플루라다의 순도가 99.19%를 초과하는 본 발명에 따른 고순도 정제 제제의 제조 및 플루다라의 순도가 98% 미만인 종래 조성물의 비교예를 기재한다.

실시예 1

정제 제제의 제조

본 발명에 따른 정제 제제의 제조를 위해, 활성 성분 플루다라 (플루다라빈 포스페이트)를 우선 체질한 후 락토오스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 약 30% 건조 혼합물로 처리하였다. 이후, 이 혼합물을 다시 체질 하였다. 특성 또는 입자 크기를 체 분석에 의해 시험하였다. 그후, 크로스카라멜로스 나트륨 (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘을 추가의 혼합된 연속물로 건조 혼합물에 연속해서 첨가하였다.

상기 성형 재료를 정제 코어로 압축하였다.

이렇게 제조된 정제 제제는 예를 들어 하기의 성분들을 포함하였다:

99.19%를 초과하는 고순도의 플루다라 10.00 mg

락토오스 일수화물 74.75 mg

콜로이드성 이산화규소 0.75 mg

미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 60.00 mg

크로스카라멜로스-Na 3.00 mg

(나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)

스테아르산 마그네슘 1.5-2.00 mg

그후, 정제 코어를 필름 수현탁액으로 착색하였다. 이러한 필름 코팅은 예를 들어 하기의 성분들을 포함하였다:

히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.250 mg

탈크 0.450 mg

이산화티탄 1.187 mg

산화철 안료, 황색 0.036 mg

산화철 안료, 적색 0.036 mg

정제 총량은 154 mg이었다.

이렇게 얻어진 필름 정제를 이어서 더 처리하였다. 필름 정제는 제제의 안정화를 보장하기 위해 예를 들어 Alu-블리스터로 포장될 수 있다.

실시예 2

플루다라의 순도가 98% 미만 (97.67%)인 종래의 조성물을 플루다라의 순도가 99.19% 초과 또는 99.57% 초과인 조성물 및 이온 교환제로 정제한 플루다라 순도가 99.19%인 조성물과 비교하였다.

결과를 하기의 표에 제시하였다.

상기 결과는, 시판되는 플루다라 (순도가 최대 97.67%인 플루다라)로 구성된 제제 또는 이온 교환제로 정제된 플루다라 (순도가 최대 99.19%인 플루다라)를 함유하는 제제는 본 발명에 따른 제제 (순도가 99.67% 초과 내지 99.57% 초과인 플루다라)에 함유되는 고순도 플루다라에 비해 오염 부산물을 상당히 더 많이 갖는다는 것을 보여준다.

매우 강력한 이온 교환 크로마토그래피와 같은 통상적인 정제 방법에 의해서는 적당한 정도의 순도만이 달성될 수 있다.

본 발명에 따른 플루다라 제제는 이미 국제 특허 출원 공개 제WO99/29710호에 기재되어 있는 나트륨염을 경유하여 방출되는 고순도 플루다라를 함유한다. 보다 더 고순도인 플루다라를 칼륨염 (99.8%) 또는 리튬염 (99.85%)으로 제조할 수 있다. 구체적으로, 이러한 고순도 플루다라는, 플루다라를 물에 현탁시키고, 30℃ 이하의 온도에서 교반하며 알칼리 또는 알칼리-토금속 염기 용액을 이 용액에 첨가하고, 이 용액을 45 내지 55℃의 아세톤에 서서히 붓고, 냉각시키고, 침전된 침전물을 선택적으로 여과하고, 선택적으로 건조시킴으로써 플루다라 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염을 제조한 후, 무기산으로 유리시킴으로써 제조할 수 있다.

본원에 인용된 모든 출원, 특허 및 공개, 및 2001년 12월 20일에 출원된 대응 독일 출원 제101 64-510.4호 및 2002년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/404,399호의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

상기 실시예에 사용된 것들을 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 본 발명의 반응물 및(또는) 작업 조건들로 대체하여 상기 실시예를 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.

상기 기재로부터, 당업자의 숙련자들은 본 발명의 근본적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 범주 및 취지를 벗어남 없이 다양한 용법 및 조건을 적용하여 본 발명의 다양한 변경 및 변형을 만들 수 있다.

Claims

플루다라 중의 오염물질들이 하기의 분율 (하기의 모든 분율은 중량 기준임)을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는, 락토오스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 100 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제:

2-플루오로-9-(β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,

6-아미노-9(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-2-올 0.12%,

2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.02%,

6-아미노-9H-푸린-2-올 0.02%,

2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.05%,

9-(3,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,

9-(2,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,

2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,

2-에톡시-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.06%,

2-(6-아미노-9H-푸린-2-일)-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 및 O,O'-비스[2-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-5-데옥시-α-D-아라비노푸라노스-5-일]-포스페이트 0.02%,

9-(2-클로로-2-데옥시-5-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1% 및

9-(2,5-안히드로-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%.
제1항에 있어서, 락토오스 일수화물 50 내지 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.1 내지 5 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 40 내지 100 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1 내지 10 mg 및 스테아르산 마그네슘 0.5 내지 10 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 70 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 락토오스 일수화물 60 내지 90 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.5 내지 1 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 50 내지 90 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1.5 내지 5 mg 및 스테아르산 마그네슘 1 내지 3 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 50 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 락토오스 일수화물 74.75 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.75 mg, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 60.00 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 3.00 mg 및 스테아르산 마그네슘 1.5 내지 2.00 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 10 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 순도가 99.37%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 순도가 99.57%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 순도가 99.80%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 순도가 99.85%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 정제 코어가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 5 mg, 탈크 0.1 내지 1 mg, 이산화티탄 0.1 내지 5 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.1 mg 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.1 mg을 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 3 mg, 탈크 0.1 내지 0.8 mg, 이산화티탄 0.1 내지 2 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.05 mg 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.05 mg을 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
제1항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.250 mg, 탈크 0.450 mg, 이산화티탄 1.187 mg, 산화철 황색 안료 0.036 mg 및 산화철 적색 안료 0.036 mg을 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 암을 치료하기 위한 정제 제제.