TWI255187B - Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient - Google Patents

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TWI255187B
TWI255187B TW091136814A TW91136814A TWI255187B TW I255187 B TWI255187 B TW I255187B TW 091136814 A TW091136814 A TW 091136814A TW 91136814 A TW91136814 A TW 91136814A TW I255187 B TWI255187 B TW I255187B
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Description

!255187 (l) 玟、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、内容、實施方式及圖式簡單說明) 技術領域 本發明係有關快速釋出錠劑調配物，其含有純度 >99.19%且殘留雜質組成明確之福達華（高純度福達華）作 為活性成份。
OH Η (H〇)2〇p〇— 先前技術 純度< 9 8 %之福達華之錠劑調配物係已知者。下列文獻 中說明多.種不同調配物與劑量（Banker與Rhodes編輯之7
Modem Pharmaceutics，第 9 與 1〇 章，1979; Liebennan 等人之 Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel之 Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第 2版，1976)。 US 3,903,297中，說明一種由活性成份與乳糖、微晶纖維 素、膠體二氧化矽與硬脂酸鎂組成之錠劑調配物實例（實 例2 )。事實上，亦說明調配物中亦包含交聯羧甲基纖維素 鈉之實例（實例5)。WO 00/71 134中，說明一般由乳糖、微 晶纖維素、膠體二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉與硬脂酸 鎂組成之錠劑調配物。此等組合物亦含有化療劑物質。 自WO 97/40846中已知一種含有羥丙基曱基纖維素、二氧 1255187 _ 门、 I發明說明續頁 化鈦與色素（如：氧化鐵色素）之鍵劑包衣。 自W〇00/50423中已知一種由乳糖、微晶纖維素、交聯羧 甲基纖維素鈉，等等組成且可快速溶解之錠劑調配物。
6,1 9 7,7 8 5 >歐洲專利1065206、歐洲專利8 19430、歐洲專 利1065204與歐洲專利985666說明由乳糖、微晶纖維素、膠 體二氧化矽、硬脂酸鎂、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石，等 等組成之口服用錠劑調配物。其中可包含福達華作為活性 成份。 調配物中活性成份純度>99.5%且揭示活性成份之雜質 明確組成之福達華調配物目前尚未知。 由W〇99/29710中已知，活性成份福達華之純度>99.19%。 然而，此先前技藝並未提供調配物中所含純福達華之明確 組成。
因此需.要有一種含有高純度福達華且殘留雜質濃度明 確之安定錠劑調配物，其可快速溶解，因此可快速釋出活 性成份。 現已發現一種錠劑調配物，其中所含活性成份福達華之 純度>99.19%，呈非微粒化之過篩型式，其殘留雜質之濃 度明確，可克服已知錠劑之缺點。 錠劑調配物之活性成份含量為5至1 00 mg，較佳為8至7 5 mg，尤其佳為10至50mg，可選自10至20mg。 較佳調配物質為乳糖、膠體二氧化矽、微晶纖維素（艾 維素）（avicel)、交聯羧甲基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）與硬 脂酸鎂。 1255187 發明說明續頁 (3) 然而，習此技藝之人士已知之其他調配物質亦可使用。 I定劑中調配物質之總含量為1 0 0至2 5 0 m g，較佳總量為 120至200 mg，尤其佳之總量為130至180mg。 發明内容 因此本發明之主題為一種快速釋出之錠劑調配物，其包 含1至100 mg純度>99.19%之活性成份福達華，及 乳糖單水合物， 膠體二氧化矽， 微晶纖維素（艾維素）， 交聯羧甲基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）， 與硬脂酸鎂， 其特徵為福達華中雜質不超過下列百分比： 0.02% 2-氟-9-(P-D-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤-6-胺， 0.1 2 % 6 -胺基- 9(5-0 -亞石粦竣基-β - D -阿拉伯咲喃糖基）_ 9Η-^σ令-2-醇， 0.02% 2-氟-9Η-嘌呤-6-胺， 0.02% 6-胺基-9Η-嘌呤-2-醇， 0.05% 2 -氟- 9-(5-0 -亞磷羧基- β-D-呋喃核糖基）-9Η -嘌 吟-6 -胺， 0.1% 9 - ( 3，5 - Ο -二亞磷羧基-β - D -阿拉伯呋喃糖基）-2- 氟-9 Η -嘌呤-6 -胺， 0.1% 9 - ( 2，5 -〇-二亞磷羧基-β - D -阿拉伯呋喃糖基）-2- 氟-9 Η -嘌呤-6 -胺， 0.0 2 % 2 -氟-9 - ( 5 - Ο -亞磷羧基-β - D -阿拉伯呋喃糖基）- 1255187 _ I發明說明續頁 9 Ή -σ票吟-6 -胺， 0.06% 2 -乙氧基- 9-( 5-Ο•亞磷羧基- β-D-阿拉伯呋喃糖基 )-9 Η -嘌呤-6 -胺， 0.02% 2-(6 -胺基- 9Η-^ σ 令-2-基）-9-(5-0-亞碳叛基-β - D ** 阿拉伯呋喃糖基）-9 Η -嘌呤-6 -胺與〇，〇’-雙[2 - ( 6 -胺基-2-氣- 9Η-^ σ令-9-基）-5 -去氧- CC-D-阿拉伯咲 喃糖-5 -基]-填酸S旨’
0.1% 9-(2-氯-2-去氧-5-亞磷羧基- β-D -阿拉伯呋喃糖 基）-2-氟-9H-嘌呤-6-胺與 0.1% 9-(2,5-無水- β-D -阿拉伯呋喃糖基）-2-氟-9H -嘌 吟-6 -胺。 > 較佳者，快速釋出之錠劑調配物包含 1至70.00 mg純度>99.19%之活性成份福達華，與50至100 mg乳糖單^水合物， 0.1至5 mg膠體二氧化石夕， 40至100 mg微晶纖維素（艾維素）， _ 1至10 mg交聯羧曱基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）與 0.5至1 0 mg硬脂酸鎮。 尤其佳之快速釋出之錠劑調配物包含 1至50.00 mg純度>99.19%之活性成份福達華，與60至90 mg 乳糖單水合物， 0.5至lmg膠體二氧化矽， 50至90mg微晶纖維素（艾維素）， 1 . 5至5 m g交聯羧曱基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）與 1255187 (5) 發明說明續頁 1至3 m g硬脂酸鎭。 可選出一種快速釋出之錠劑調配物，其包含10 mg純度 >99.19%之活性成份福達華，與 74.75 mg乳糖單水合物， 0.75mg膠體二氧化石夕， 60.00 mg微晶纖維素（艾維素），
3.00 mg交聯羧甲基纖維素鈉（羧曱基纖維素鈉）與 1.5-2.00 mg硬月旨酸鎂。 亦較佳為彼等包含純度>99.37%之活性成份福達華之調 配物。 亦更佳為彼等包含純度>99.57%之活性成份福達華之調 配物。 尤其佳為彼等包含純度>99.80%之活性成份福達華之調 配物。 * 尤其佳為彼等包含純度>99.85%之活性成份福達華之調
配物。 根據本發明調配物係依據一般已知方法加工製成模塑 型化合物，該模塑型化合物再壓縮成錠劑核心。此等錠劑 核心可依一般已知方法包覆包衣。原則上，習此技藝之人 士已知之所有包衣均可使用。較佳包衣包括例如：下列組 成份： 1至5 mg’較佳為1至3 mg，尤其佳為2.250 mg之經丙基曱 基纖維素， 0.1至lmg，較佳為0.1至0.8 m g，尤其佳為0.450mg之滑石， -10 - 1255187 _ ⑹ I發明說明續頁 0.1至5〇1名，較佳為0.1至2〇^，尤其佳為1.187〇^之二氧化 鈦， 0.01至0.1 mg，較佳為0.01至0.05 mg，尤其佳為0.036 mg之 黃色氧化鐵色素，及 0.01至0.1 mg，較佳為0.01至0.05 mg，尤其佳為0.036 mg之 紅色氧化鐵色素。 此等包衣亦為本發明之主題。
根據本發明錠劑調配物可用於製造治療癌症之醫藥。 因此本發明亦包括以根據本發明調配物於製造治療癌 症之醫藥上之用途。 實施方式 下列實例說明根據本發明高純度福達華錠劑調配物之 製法及福達華純度<98%與福達華純度>99.19%之一般組合 物之比較，。 實例1 錠劑調配物之製法 _ 製造根據本發明錠劑調配物時，先使活性成份福達華（ 福達本（fludarabine)填酸鹽）過篩後，與乳糖單水合物、微 晶纖維素（艾維素）與膠體二氧化矽加工成約3 0 %之無水混 合物。混合物亦過篩。利用篩選分析法檢查品質或粒子大 小。再於另一個混合順序中依序添加交聯羧曱基纖維素鈉 (羧甲基纖維素鈉）與硬脂酸鎂至無水混合物中。 將模塑混合物壓縮成錠劑核心。 所得錠劑調配物包含例如：下列個別組成份： 1255187 (7) 發明說明續頁 >99.19% 之 純 度福 達 華 10.00 mg 乳 糖 早 水 合 物 74.75 mg 膠 體 二 氧 化 矽 0.75 mg 微 晶 纖 維 素 (艾維素 ) 60.00 mg 交 聯 羧 甲 基 纖 維素 鈉 3.00 mg (羧曱 f基纖绅 【素鈉） 硬 脂 酸 鎂 1.5-2.00 mg 以 水 性 膜 懸 浮 液塗 覆 錠 劑 核 心。此等膜包 衣 包 括 例 如 下 列 成 份 ： 羥 丙 基 曱 基 纖 維素 2.250 mg 滑 石 0.450 mg 二 氧 化 鈦 1.187 mg 黃 色 氧 化 鐵 色 素 0.036 mg 紅 色 氧. 化 鐵 色 素 0.036 mg 錠 劑 總 重 為 154 mg 〇 所 得 膜 衣 旋 可 再進 一 步 壓 縮 。膜衣錠可包 ，裝 在 例 如 : 鋁 箔 發 泡 包 中 以 確保 調 配 物 之 安定性。 實 例 2 由 福 達 華 純 度 <98% (97.67%)之一般組合 •物 與 福 達 華 純 度 >99.: 19% > 或 >99.57% 之 組 合 物 及 經離子交 換 劑 純 化 之 福 達 華純度為99.19%之組合物進行比較 其結果示於下表。 -12- 1255187 _ 以、 I發明說明續頁
高純度福達華
1255187 _ I發明說明續頁 化合 物 編號 結構式 根據 IUPAC 之化學 名稱 雜質比例[%] 純度小 於98% 之福達 華 離子交 換管柱 第1批* 第2批* 第3批* 3 nh2 j5c> 人入hN 2-氟-9H-嘌 吟-6-胺 0.03 0.05 0.02 0.02 0.02 4 nh2 丄ix> HO N H 6-胺基-9H- 嘌呤-2-醇 0.25 0.02 <0.02 0.02 <0.02 5 nh2 (HO)2〇P〇— OH OH 2-氟-9-(5-0- 亞墻叛基-/3 -D-咲喃 核糖基)-9H_ 嘌呤-6-胺 0.02 0.02 0.04 0.03 0.05 高純度福達華
-14- 1255187 (10) 發明說明續頁
-15 - 1255187 (ii) 發明說明續頁
高純度福達華 -16- 1255187 _ m、 I發明說明續頁 化合 物 編號 結構式 根據 IUPAC 之化學 名稱 雜質比例[%] 純度小 於98% 之福達 華 離子交 換管柱 第1批4 第2批μ 第3批1 10 11 12
及 2-(6- 胺基-9H-嘌呤-2-基）-9-(5-0-亞磷羧基-/3 -D-阿拉 伯咲喃糖基 )-9H-嘌呤-6-胺 0.05 0.14 0.02 0.02 0.02
-0- P—〇
0,0’-雙（2-(6-胺基-2-氟-9H-嘌吟-9-基）-5-去 氧-α-D-阿拉 伯口夫喃糖基 )-5-基]-鱗·酸 銨鹽
F N
(HOLOPO. 〇1
OH 高純度福達華 9-(2-氣-2-去 氧-5-亞璃叛 基-/3 -D-阿 拉伯呋喃糖 基>2-氟-9H-嘌呤-6-胺 0.05 0.01 0.06 0.03 0.1 -17- 1255187 MV、 I發明說明續頁 化合 物 編號 結構式 根據 IUPAC 之化學 名稱 雜質比例[%] 純度小 於98% 之福達 華 離子交 換管柱 第1批* 第2批* 第3批* 13 nh2 fX> 9-(2,5-無水-yS -D-阿拉 伯咲喃糖基 >2-氟-9H-嘌呤-6-胺 0.04 0.12 0.06 0.03 0.1 雜質總％ : 2.33 0.81 <0.63 <0.43 <0.63 純度％ 97.67 99.19 >99.37 >99.57 >99.37 *高純度福達華
其結果顯示由福達華商品（福達華最高純度97.67%)組成 之調配物或由經過離子交換劑純化之福達華（福達華最高 純度99.19%)組成之調配物中之副產物雜質含量均比根據 本發明調配物（福達華純度>99.37%至>99.57%)中之含量顯 著較多。 採用一般純化法，如：極強效之離子交換層析法，僅可 達到中度之純化程度。 根據本發明福達華調配物所含之高純度福達華係經由 W〇99/29710中已說明之鈉鹽釋出。使用鉀鹽（99.8%)或鋰鹽 (99.85%)可產生更高純度之福達華。 -18 -

Claims (1)

1255 ¥^^136814號專利申請案 \ ff (更)正本丨 Λ j g申請專利範圍替換本(94年11月） 拾、申讀專利範圍 1 . 一種快速釋出之錠劑調配物，其包含1至100 mg純度〉 99.19%之活性成份福達華以111(1&^)，及 乳糖單水合物， 膠體二氧化矽， 微晶纖維素（艾維素）（avicel)， 交聯羧甲基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）， 與硬脂酸鎂， 其特徵為福達華中雜質不超過下列百分比： 0.02% 2_氟-9-(β-ϋ-阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤-6·胺， 0.12% 6 -胺基- 9(5-0 -亞磷羧基- β-D -阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤-2-醇， 0.02% 2-氟-9H-嘌呤-6-胺， 0.02% 6-胺基-9H-嘌呤-2-醇， 0.05% 2 -氟-9-(5·0 -亞磷羧基- β-D-呋喃核糖基）·9Η-嘌 吟-6 -胺， 0.1% 9·(3,5-0 -二亞磷羧基- β-D -阿拉伯呋喃糖基）-2- 氟-9H-嘌呤-6-胺， 0.1% 9-(2,5-0 -二亞磷羧基- β-D -阿拉伯呋喃糖基）-2- 氟-9 Η -嗓呤-6 -胺， 0.02% 2-氟-9-(5-0-亞磷羧基-β-D-阿拉伯呋喃糖基 )-9H-嘌呤-6-胺， 0.06% 2 -乙氧基- 9-(5-0 -亞磷羧基- β-D -阿拉伯呋喃糖 基）-9H-嘌呤-6-胺， 1255187
0.02% 2-(6-胺基- 9H-嘌呤-2-基）_9-(5-0-亞磷羧基- β-D- 阿拉伯呋喃糖基）-9H-嘌呤-6-胺與雙[2-(6-胺基-2-氟- 9H-嘌呤-9-基）-5-去氧- α-D-阿拉伯呋 σ南糖-5 -基]-填酸S旨’ 0.1% 9-(2-氯-2-去氧-5-亞磷羧基- β-D-阿拉伯呋喃糖 基）-2-氟-9H-嘌呤-6-胺與 0.1% 9-(2,5 -無水- β-D -阿拉伯呋喃糖基）-2 -氟-9H -嘌 呤-6 -胺。 2 .根據申請專利範圍第1項之快速釋出之錠劑調配物，其 包含 1至70 mg純度>99.19%之活性成份福達華，與50至100 mg 乳糖單水合物， 0.1至5 mg膠體二氧化矽， 40至100 mg微晶纖維素（艾維素），
1至10 mg交聯羧曱基纖維素鈉（羧曱基纖維素鈉）與 0.5至10mg硬脂酸鎂。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含 1至50 mg純度>99.19%之活性成份福達華，與60至90 mg乳 糖單水合物， 0.5至1 mg膠體二氧化矽， 50至90 mg微晶纖維素（艾維素）， 2.5至5 mg交聯羧曱基纖維素鈉（羧甲基纖維素鈉）與 1至3 m g硬脂酸錤。 -2- 1255187 4.根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含10 mg純度>99.19%之活性成份福達華，與 74.75 mg乳糖單水合物， 0.75 mg膠體二氧化矽， 60.00 mg微晶纖維素（艾維素）， 3.00 mg交聯羧曱基纖維素鈉（羧曱基纖維素鈉）與 1.5-2.00 mg硬脂酸鎂。 5 ·根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含純度>99.37%之活性成份福達華。 6 ·根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含純度>99.57%之活性成份福達華。 7.根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含純度>99.80%之活性成份福達華。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其包含純度>99.85%之活性成份福達華。 9 ·根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其中錠劑核心係包埋在包含下列成份之包衣中： 1至5 mg經丙基曱基纖維素， 0.1至1 mg滑石， 0.1至5 mg二氧化鈦， 0.01至0.1 mg黃色氧化鐵色素，及 0.01至0.1 mg紅色氧化鐵色素。 10.根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其中錠劑核心係包埋在包含下列成份之包衣中： 1255187 1至3 mg經丙基甲基纖維素， 0· 1至0.8 mg滑石， 0.1至2 mg二氧化鈦， 0.01至0.05 mg黃色氧化鐵色素，及 0.01至0.05 mg紅色氧化鐵色素。 11. 根據申請專利範圍第1或2項之快速釋出之錠劑調配物 ，其中錠劑核心係包埋在包含下列成份之包衣中： 2.250 mg經丙基曱基纖維素， 0.450 mg滑石， 1.187 mg二氧化鈦， 0.036 mg黃色氧化鐵色素，及 0_036 mg紅色氧化鐵色素。 12. —種根據申請專利範圍第1至11項之錠劑調配物用於製 造治療癌症用之藥物之用途。 -4-
TW091136814A 2001-12-20 2002-12-20 Oral fludara of high-purity formulation with quick release of active ingredient TWI255187B (en)

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