CN111423458A - 磷酸氟达拉滨杂质h对照品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了磷酸氟达拉滨杂质H的制备方法，该杂质的全称为：9‑(2,5‑无水‑β‑D‑阿拉伯呋喃基)‑2‑氟‑9H‑嘌呤‑6‑胺），包括将氟达拉滨在吡啶溶剂中与磺酰氯反应，然后再与金属烷氧基盐作用得到磷酸氟达拉滨杂质H。本发明的磷酸氟达拉滨杂质H制备工艺简单，纯度高，能够为磷酸氟达拉滨的质量控制提供合格的磷酸氟达拉滨杂质H杂质对照品。
Description
技术领域
本发明涉及药物杂质，具体涉及磷酸氟达拉滨杂质H对照品的制备方法。
背景技术
磷酸氟达拉滨属于抗代谢抗肿瘤药，对低度惰性淋巴瘤和淋巴增殖性疾病具有很好的疗效，是目前慢性淋巴细胞白血病治疗的标准一线药物。
为了加强对磷酸氟达拉滨原料药的质量控制，开展对药品中关键杂质的研究非常重要。磷酸氟达拉滨杂质H(式I)是收录在《欧洲药典》和《美国药典》里面磷酸氟达拉滨有关物质项下要求检测的特定杂质之一。对于特定杂质的分析目前国际通行要求是采用相应的杂质对照品进行分析验证。磷酸氟达拉滨杂质H目前尚无公开资料报道其制备方法，因此发展高效简洁的制备磷酸氟达拉滨杂质H对照品的方法对磷酸氟达拉滨原料药的质量控制具有重要的意义。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种工艺简单，收率高的制备该杂质对照品的方法，为磷酸氟达拉滨原料药的质量控制提供合格的杂质对照品。
技术方案：本发明提供了磷酸氟达拉滨杂质H的制备方法，该杂质的全称为：9-(2，5-无水-β-D-阿拉伯呋喃基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺)，该杂质制备方法如下：
(1)将氟达拉滨(i)在吡啶(Pyridine)中与磺酰氯(RSO2Cl)反应，生成中间体(ii)，步骤1)反应式如下：
(2)将得到的中间体(ii)溶于有机醇溶剂，然后在金属烷氧基盐的作用下生成磷酸氟达拉滨杂质H，步骤2)的反应式如下：
其中，步骤1)所用磺酰氯为对甲苯磺酰氯(R＝CH3Ph)或甲磺酰氯(R＝Me)；磺酰氯与氟达拉滨(i)的摩尔比为1∶1～2∶1；反应温度为0℃～40℃；反应时间10～18小时。
其中，步骤2)所用的有机醇溶剂为甲醇，乙醇或丙醇；所用的金属烷氧基盐为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾；金属烷氧基盐与中间体(ii)的摩尔比是1∶1～3∶1；反应温度为0℃～60℃；反应时间是8～12小时。
有益效果：本发明提供的磷酸氟达拉滨杂质H对照品的制备方法工艺简单，收率高，产品纯度高，能够为磷酸氟达拉滨的质量控制提供合格的杂质对照品。
附图说明
图1是本发明磷酸氟达拉滨杂质H的核磁共振氢谱图；
图2是本发明的磷酸氟达拉滨杂质H进行HPLC分析谱图。
具体实施方式
本发明中使用药品来源如下：
氟达拉滨从江苏奥赛康药业有限公司获得；其余药品购买于国药；
实施例1
磷酸氟达拉滨杂质H制备方法如下：
1)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨(i)和50mL吡啶，在0℃下加入8.4mmol(1.2倍)对甲苯磺酰氯并在此温度下搅拌反应18小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率50％。
2)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL乙醇中，25℃加入4.8mmol(3倍量)甲醇钠固体，然后在这一温度下搅拌12小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率81％。
实施例2
磷酸氟达拉滨杂质H制备方法如下：
1)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨(i)和50mL吡啶，在0℃下加入7.0mmol(1.0倍)对甲苯磺酰氯并在此温度下搅拌反应10小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率42％。
2)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL乙醇中，25℃加入4.8mmol(1倍量)甲醇钠固体，然后在这一温度下搅拌10小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率75％。
实施例3
磷酸氟达拉滨杂质H制备方法如下：
1)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨(i)和50mL吡啶，在0℃下加入10.5mmol(1.5倍)甲磺酰氯并在此温度下搅拌反应15小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率46％。
2)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL甲醇中，25℃加入4.8mmol(3倍量)甲醇钠固体，然后25℃搅拌12小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率73％。
实施例4
磷酸氟达拉滨杂质H制备方法如下：
1)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨(i)和50mL吡啶，在25℃下加入14.0mmol(2.0倍)对甲苯磺酰氯并在此温度下搅拌反应18小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率52％。
2)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL丙醇中，25℃加入3.2mmol(2倍量)乙醇钠固体，然后升温到60℃搅拌8小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率78％。
实施例5
磷酸氟达拉滨杂质H制备方法如下：
1)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨和50mL吡啶，在40℃下加入8.4mmol(1.2倍)对甲苯磺酰氯并在此温度下搅拌反应15小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率49％。
2)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL甲醇中，25℃加入3.2mmol(2倍量)叔丁醇钾固体，然后升温到40℃搅拌10小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率76％。
实施例6
磷酸氟达拉滨杂质G制备方法如下：
3)向反应瓶中加入7.0mmol氟达拉滨和50mL吡啶，在0℃下加入14.0mmol(2倍)甲磺酰氯并在此温度下搅拌反应18小时；然后将反应液倾倒入200mL冰水中淬灭，室温搅拌30分钟用二氯甲烷萃取(200mL×2)，合并有机相，用饱和NaHCO3溶液洗涤和饱和NaCl溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥；旋蒸除去有机溶剂，柱层析纯化得中间体(ii)，产率51％。
4)将中间体(ii)1.6mmol溶于30mL甲醇中，0℃加入4.8mmol(3倍量)甲醇钠固体，然后升温到40℃搅拌10小时，用冰醋酸调节至中性。旋转蒸发除去溶剂，用水重结晶后得到磷酸氟达拉滨杂质H，产率72％。
实验例：
产物表征：
(1)对实施例1制备的磷酸氟达拉滨杂质H对照品进行核磁分析：1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)8.29(1H，s)，7.82(2H，s)，6.38(1H，s)，6.06(1H，s)，4.56(1H，d)，4.45(1H，s)，4.28(1H，d)，4.17(1H，d)，4.06(1H，d)。磷酸氟达拉滨杂质H对照品的核磁氢谱如图1所示，核磁氢谱上氢质子的数目和化学位移与磷酸氟达拉滨杂质H结构一致。通过对核磁氢谱图进行分析，可以得出结论，所得的终产品为目标产物。
(2)对实施例1制备的磷酸氟达拉滨杂质H进行HPLC分析：纯度99.656％。磷酸氟达拉滨杂质H对照品的HPLC如图2和表1所示。
表1
<峰表>
检测器A260nm
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 理论塔板数(USP) | 拖尾因子 | 分离度(USP) | 面积％ |
| 1 | 3.249 | 233 | 38 | 5804 | 1.245 | -- | 0.002 |
| 2 | 4.290 | 262 | 42 | 7061 | 1.430 | 5.553 | 0.002 |
| 3 | 5.030 | 459 | 59 | 9280 | 1.150 | 3.585 | 0.004 |
| 4 | 6.221 | 367 | 38 | 9801 | 1.176 | 5.175 | 0.003 |
| 5 | 7.620 | 470 | 46 | 11645 | 0.907 | 5.243 | 0.004 |
| 6 | 8.080 | 5848 | 385 | 7171 | 1.547 | 1.383 | 0.055 |
| 7 | 9.326 | 10620800 | 800288 | 11138 | 1.139 | 3.390 | 99.656 |
| 8 | 10.831 | 4741 | 331 | 11956 | 1.110 | 4.015 | 0.044 |
| 9 | 14.126 | 1170 | 67 | 13780 | 1.149 | 7.509 | 0.011 |
| 10 | 31.790 | 21819 | 560 | 15924 | 1.099 | 23.727 | 0.205 |
| 11 | 42.063 | 1240 | 27 | 28975 | 1.080 | 10.293 | 0.012 |
| 总计 | 10657409 | 801882 | 100.000 |
本发明对实施例2～6的制备的磷酸氟达拉滨杂质H对照品进行表征，其结果和实施例1的杂质表征结论一致。
Claims (8)
1.磷酸氟达拉滨杂质H的制备方法，其特征在于，该制备方法包括以下步骤：
将氟达拉滨在吡啶中与磺酰氯反应，生成中间体；
将得到的中间体溶于有机醇溶剂，然后在金属烷氧基盐的作用下生成磷酸氟达拉滨杂质H。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中所用磺酰氯为对甲苯磺酰氯或甲磺酰氯。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中磺酰氯与氟达拉滨的摩尔比为1:1~2:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1）中反应温度为0oC~40oC，反应时间10~18小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的有机醇溶剂为甲醇，乙醇或丙醇中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的金属烷氧基盐为甲醇钠，乙醇钠或叔丁醇钾中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述金属烷氧基盐与中间体的摩尔比是1:1~3:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2）中反应温度为0oC~60oC，反应时间是8~12小时。
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| CN (1) | CN111423458A (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1617713A (zh) * | 2001-12-20 | 2005-05-18 | 舍林股份公司 | 快速释放活性成分的口服氟达拉滨高纯制剂 |
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2020
- 2020-04-29 CN CN202010360136.9A patent/CN111423458A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1617713A (zh) * | 2001-12-20 | 2005-05-18 | 舍林股份公司 | 快速释放活性成分的口服氟达拉滨高纯制剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JOHN F. CODINGTON 等: "Nucleosides. XXIV.I-(2’,5’-and 3’,5’-Epoxy-β-D-lyxofuranosyl)uracils", 《JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 * |
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