ES2248624T3 - Formulacion oral purisima de fludara con liberacion rapida de la sustancia activa. - Google Patents

Formulacion oral purisima de fludara con liberacion rapida de la sustancia activa.

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ES2248624T3 ES02781328T ES02781328T ES2248624T3 ES 2248624 T3 ES2248624 T3 ES 2248624T3 ES 02781328 T ES02781328 T ES 02781328T ES 02781328 T ES02781328 T ES 02781328T ES 2248624 T3 ES2248624 T3 ES 2248624T3
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Wolfgang Heil
Ulf Tilstam
Ralph Lipp
Johannes-Wilhelm Tack
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Abstract

Formulación de tabletas con liberación rápida, la cual comprende de 1 a 100 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99, 19 %, en común con monohidrato de lactosa, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina (Avicel), croscaramelosa-Na (carboximetilcelulosa de sodio) y estearato de magnesio, caracterizada porque las impurezas en la fludara no sobrepasan unos porcentajes como siguen: 0, 02 % de 2-fluoro-9-(â-D-arabino-furanosil)-9H-purin- 6-amina, 0, 12 % de 6-amino-9-(5-O-fosfono-â-D-arabino- furanosil)-9H-purin-2-ol, 0, 02 % de 2-fluoro-9H-purin-6-amina, 0, 02 % de 6-amino-9H-purin-2-ol, 0, 05 % de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-â-D-ribofuranosil)- 9H-purin-6-amina, 0, 1 % de 9-(3, 5-O-difosfono-â-D-arabino- furanosil)- 2-fluoro-9H-purin-6-amina, 0, 1 % de 9-(2, 5-O-difosfono-â-D-arabino- furanosil)- 2-fluoro-9H-purin-6-amina, 0, 02 % de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-â-D-arabino- furanosil)-9H-purin-6-amina, 0, 06 % de 2-etoxi-9-(5-O-fosfono-â-D-arabino- furanosil)-9H-purin-6-amina, 0, 02 % de 2-(6-amino-9H-purin-2-il)-9-(5-O-fosfono- â-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina y O, O''-bis[2-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9- il)- 5-desoxi-á-D-arabino-furanos-5-il]- fosfato, 0, 1 % de 9-(2-cloro-2-desoxi-5-fosfono-â-D- arabino- furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina y 0, 1 % de 9-(2, 5-anhidro-â-D-arabino-furanosil)- 2-fluoro-9H-purin-6-amina.

Description

Formulación oral purísima de fludara con liberación rápida de la sustancia activa.
El presente invento se refiere a una formulación de tabletas con liberación rápida con > 99,19% de fludara pura (fludara purísima)
1 
\vskip1.000000\baselineskip
como sustancia activa en una composición definida de las impurezas restantes.
Ya se conocen formulaciones de tabletas con fludara en una pureza de < 98%. En los siguientes trabajos se exponen, entre otras cosas, diferentes formulaciones y dosificaciones (7 Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10, Banker & Rhodes, coordinadores de edición, 1979; Liebennan y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets [Formas de dosificación farmacéuticas: tabletas] 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms [Introducción en formas de dosificación farmacéutica], 2a edición, 1976).
En el documento de patente de los EE.UU. US 3.903.297 se describe a modo de ejemplo una formulación de tabletas a base de una sustancia activa con lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio (Ejemplo 2). El hecho de que una formulación puede contener también croscaramelosa-Na, también se describe a modo de ejemplo (Ejemplo 5). En el documento de solicitud de patente internacional WO 00/71134 se describen de un modo general formulaciones de tabletas a base de lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, croscaramelosa-Na y estearato de magnesio. Además, una composición de este tipo puede contener una sustancia quimioterapéutica.
A partir del documento de solicitud de patente internacional WO 97/40846 se conocen revestimientos de tabletas, que contienen hidroxipropil-metilcelulosa, dióxido de titanio y pigmentos, tales como p.ej. pigmentos de óxidos de hierro.
A partir del documento WO 00/50423 se conocen formulaciones de tabletas a base de lactosa, celulosa microcristalina, croscaramelosa-Na, etc., que se disuelven con rapidez.
En los documentos de patente de los EE.UU. US 6.197.785 y de patentes europeas EP 1065206, EP 819430, EP 1065204 y EP 985666 se describen formulaciones de tabletas utilizables para la aplicación por vía oral, que consisten en lactosa, celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio, croscaramelosa-Na, talco, etc. Como sustancia activa puede estar contenida, entre otras, fludara.
El documento US 6.174.873 divulga una tableta revestida de modo resistente a los jugos gástricos, prensada directamente, con monofosfato de fludarabina, PVP [poli(vinilpirrolidona)] y talco.
No se conocen hasta ahora formulaciones de fludara, que tengan la sustancia activa en una pureza de > 99,5% y que divulguen una composición definida de las impurezas de la sustancia activa en la formulación.
A partir del documento WO 99/29710 se conoce la sustancia activa fludara con una pureza de > 99,19%. Sin embargo, tampoco en este estado de la técnica se ofrece ninguna composición definida de la fludara pura, contenida en una formulación.
Sería por lo tanto también deseable tener una formulación estable de tabletas, que tenga la fludara en una alta pureza con una concentración definida de las impurezas restantes, que sea soluble con rapidez y por consiguiente entregue rápidamente la sustancia activa.
Se encontró por fin que con una formulación de tabletas, en la que la sustancia activa fludara se presenta en una pureza de > 99,19% en una forma no reducida a tamaño de micrómetros (micronizada), pero tamizada, con una concentración definida de las impurezas restantes, solventa las desventajas de las tabletas conocidas.
La formulación de tabletas comprende la sustancia activa en una cantidad de 5 a 100 mg, de manera preferida de 8 a 75 mg, de manera especialmente preferida en una cantidad de 10 a 50 mg, de manera seleccionada en una cantidad de 10 a 20 mg.
Las sustancias preferidas para formulación son lactosa, dióxido de silicio coloidal, celulosa microcristalina (Avicel), croscaramelosa-sodio (carboximetil-celulosa de sodio) y estearato de magnesio.
Sin embargo, se pueden concebir también otras sustancias para formulación que sean conocidas en términos generales para un experto en la especialidad.
Las sustancias para formulación en la tableta comprenden una cantidad total de 100 a 250 mg, de manera preferida una cantidad total de 120 a 200 mg, de manera especialmente preferida una cantidad total de 130 a 180 mg.
Es objeto del presente invento, por consiguiente, una formulación de tabletas con liberación rápida, la cual comprende
de 1 a 100 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
monohidrato de lactosa,
dióxido de silicio coloidal,
celulosa microcristalina (Avicel),
croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio),
y estearato de magnesio,
caracterizada porque las impurezas en la fludara no sobrepasan unos porcentajes como siguen:
0,02%
de 2-fluoro-9-(\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
0,12%
de 6-amino-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-2-ol,
0,02%
de 2-fluoro-9H-purin-6-amina,
0,02%
de 6-amino-9H-purin-2-ol,
0,05%
de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-\beta-D-ribofuranosil)-9H-purin-6-amina,
0,1%
de 9-(3,5-O-difosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina,
0,1%
de 9-(2,5-O-difosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina,
0,02%
de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
0,06%
de 2-etoxi-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
0,02%
de 2-(6-amino-9H-purin-2-il)-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina y O,O'-bis[2-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-5-desoxi-\alpha-D-arabino-furanos-5-il]-fosfato,
0,1%
de 9-(2-cloro-2-desoxi-5-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina y
0,1%
de 9-(2,5-anhidro-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina.
Se prefiere una formulación de tabletas con liberación rápida, la cual comprende
de 1 a 70,00 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
50 a 100 mg de monohidrato de lactosa,
de 0,1 a 5 mg de dióxido de silicio coloidal,
de 40 a 100 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
de 1 a 10 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
de 0,5 a 10 mg de estearato de magnesio.
Se prefieren especialmente las formulaciones de tabletas con liberación rápida, que comprenden
de 1 a 50,00 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
60 a 90 mg de monohidrato de lactosa, de 0,5 a 1 mg de dióxido de silicio coloidal,
de 50 a 90 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
de 1,5 a 5 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
de 1 a 3 mg de estearato de magnesio.
De manera seleccionada, se prefiere una formulación de tabletas con liberación rápida, que comprende
10 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
74,75 mg de monohidrato de lactosa,
0,75 mg de dióxido de silicio coloidal,
60,00 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
3,00 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
1,5-2,00 mg de estearato de magnesio.
Se prefieren también las formulaciones, que comprenden la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,37%.
Son todavía más preferidas las formulaciones que comprenden la sustancia activa fludara en una pureza
de > 99,57%.
Se prefieren especialmente las formulaciones que contienen la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,80%.
Se prefieren en particular las formulaciones que comprenden la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,85%.
Las formulaciones conformes al invento se elaboran de acuerdo con métodos generalmente conocidos para dar masas para prensar, que a continuación se prensan para formar núcleos de tabletas. Estos núcleos de tabletas pueden ser provistos de revestimientos con métodos conocidos en términos generales. En principio, se pueden utilizar todos los revestimientos conocidos para un experto en la especialidad. Un revestimiento preferido comprende p.ej. los siguientes componentes:
de 1 a 5 mg, de manera preferida de 1 a 3 mg, de manera especialmente preferida 2,250 mg de hidroxipropil-metil-celulosa,
de 0,1 a 1 mg, de manera preferida de 0,1 a 0,8 mg, de manera especialmente preferida 0,450 mg de talco,
de 0,1 a 5 mg, de manera preferida de 0,1 a 2 mg, de manera especialmente preferida 1,187 mg de dióxido de titanio,
de 0,01 a 0,1 mg, de manera preferida de 0,01 a 0,05 mg, de manera especialmente preferida 0,036 mg de un pigmento amarillo de óxido de hierro y
de 0,01 a 0,1 mg, de manera preferida de 0,01 a 0,05 mg, de manera especialmente preferida 0,036 mg de un pigmento rojo de óxido de hierro.
Estos revestimientos son asimismo objeto del presente invento.
Las formulaciones de tabletas conformes al invento se pueden utilizar para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer.
El presente invento comprende por consiguiente también la utilización de las formulaciones conformes al invento para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer.
Los siguientes Ejemplos describen la preparación de las formulaciones de tabletas de fludara purísima conformes al invento, así como una comparación de las composiciones habituales de la fludara pura en < 98% por la fludara pura en > 99,19%.
Ejemplo 1
Preparación de una formulación de tabletas
Para la preparación de una formulación de tabletas conforme al invento, la sustancia activa fludara (fosfato de fludarabina) se tamiza en primer lugar y a continuación se elabora junto con monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina (Avicel) y dióxido de silicio coloidal, para dar una mezcla seca aproximadamente al 30%. La mezcla es a continuación asimismo tamizada. La calidad y respectivamente el tamaño de partículas se comprueban mediante un análisis por tamizado. A continuación se añaden la croscaramelosa de sodio (carboximetilcelulosa de sodio) y el estearato de magnesio en unas secuencias adicionales de mezclamiento de manera consecutiva a la mezcla seca.
La masa para prensar se prensa a la forma de núcleos de tabletas.
Una formulación de tabletas así preparada comprende por ejemplo los siguientes componentes individuales
\vskip1.000000\baselineskip
Fludara > 99,19% purísima 10,00 mg
Monohidrato de lactosa 74,75 mg
Dióxido de silicio coloidal 0,75 mg
Celulosa microcristalina (Avicel) 60,00 mg
Croscaramelosa-Na (carboximetilcelulosa de sodio) 3,00 mg
Estearato de magnesio 1,5-2,00 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, los núcleos de tabletas se barnizan con una suspensión acuosa para películas. Un revestimiento de película de este tipo comprende por ejemplo los siguientes componentes:
\vskip1.000000\baselineskip
Hidroxipropil-metilcelulosa 2,250 mg
Talco 0,450 mg
Dióxido de titanio 1,187 mg
Pigmento de óxido de hierro, amarillo 0,036 mg
Pigmento de óxido de hierro, rojo 0,036 mg 
\vskip1.000000\baselineskip
El peso total de la tableta es de 154 mg.
Las tabletas con película, así producidas, se pueden elaborar a continuación ulteriormente. De esta manera, las tabletas con películas se pueden envasar p.ej. en envases de tipo blister (burbuja) de aluminio, con lo que se garantiza la estabilidad de la formulación.
Ejemplo 2
Comparación de una composición habitual de la fludara pura en < 98% (97,67%) con la fludara pura en > 99,19% o respectivamente en > 99,57%, y la fludara al 99,19% purificada a través de un intercambiador de iones.
\newpage
Los resultados se exponen en la siguiente tabla.
2
3
4
5
* fludara purísima
Los resultados muestran que una formulación a base de un fludara comercial (fludara en una pureza como máximo de 97,67%) o una formulación con una fludara purificada a través de un intercambiador de iones (fludara como máximo al 99,19%) tiene manifiestamente más productos secundarios impurificadores que la fludara purísimia (fludara a > 99,37% hasta > 99,57%) contenida en las formulaciones conformes al invento.
Con procedimientos habituales de purificación, tales como la muy potente cromatografía por intercambio de iones se puede conseguir solamente un grado de pureza muy moderado.
Las formulaciones de fludara conformes al invento contienen la fludara purísima, puesta en libertad a través de la sal de sodio, lo cual ya se describe en el documento WO 99/29710. Un grado de pureza todavía mayor de la fludara se puede producir a través de la sal de potasio (99,8%) o a través de la sal de litio (99,85%).

Claims (12)

  1. \global\parskip0.960000\baselineskip
    1. Formulación de tabletas con liberación rápida, la cual comprende
    de 1 a 100 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
    monohidrato de lactosa,
    dióxido de silicio coloidal,
    celulosa microcristalina (Avicel),
    croscaramelosa-Na (carboximetilcelulosa de sodio)
    y estearato de magnesio, caracterizada porque las impurezas en la fludara no sobrepasan unos porcentajes como siguen:
    0,02%
    de 2-fluoro-9-(\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
    0,12%
    de 6-amino-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-2-ol,
    0,02%
    de 2-fluoro-9H-purin-6-amina,
    0,02%
    de 6-amino-9H-purin-2-ol,
    0,05%
    de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-\beta-D-ribofuranosil)-9H-purin-6-amina,
    0,1%
    de 9-(3,5-O-difosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina,
    0,1%
    de 9-(2,5-O-difosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina,
    0,02%
    de 2-fluoro-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
    0,06%
    de 2-etoxi-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina,
    0,02%
    de 2-(6-amino-9H-purin-2-il)-9-(5-O-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-9H-purin-6-amina y O,O'-bis[2-(6-amino-2-fluoro-9H-purin-9-il)-5-desoxi-\alpha-D-arabino-furanos-5-il]-fosfato,
    0,1%
    de 9-(2-cloro-2-desoxi-5-fosfono-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina y
    0,1%
    de 9-(2,5-anhidro-\beta-D-arabino-furanosil)-2-fluoro-9H-purin-6-amina.
  2. 2. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende:
    de 1 a 70 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
    50 a 100 mg de monohidrato de lactosa,
    de 0,1 a 5 mg de dióxido de silicio coloidal,
    de 40 a 100 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
    de 1 a 10 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
    de 0,5 a 10 mg de estearato de magnesio.
  3. 3. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, que comprende:
    de 1 a 50 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
    60 a 90 mg de monohidrato de lactosa,
    de 0,5 a 1 mg de dióxido de silicio coloidal,
    de 50 a 90 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
    de 1,5 a 5 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
    de 1 a 3 mg de estearato de magnesio.
  4. 4. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
    10 mg de la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,19%, en común con
    74,75 mg de monohidrato de lactosa,
    0,75 mg de dióxido de silicio coloidal,
    60,00 mg de celulosa microcristalina (Avicel),
    3,00 mg de croscaramelosa-Na (carboximetil-celulosa de sodio) y
    1,5-2,00 mg de estearato de magnesio.
  5. 5. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, que comprende la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,37%.
  6. 6. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5, que comprende la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,57%.
  7. 7. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 6, que comprende la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,80%.
  8. 8. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7, que comprende la sustancia activa fludara en una pureza de > 99,85%.
  9. 9. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque los núcleos de tabletas están rodeados por un revestimiento, que comprende los siguientes componentes
    de 1 a 5 mg de hidroxipropil-metilcelulosa,
    de 0,1 a 1 mg de talco,
    de 0,1 a 5 mg de dióxido de titanio,
    de 0,01 a 0,1 mg de un pigmento amarillo de óxido de hierro y
    de 0,01 a 0,1 mg de un pigmento rojo de óxido de hierro.
  10. 10. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque los núcleos de tabletas están rodeados por un revestimiento, que comprende los siguientes componentes
    de 1 a 3 mg de hidroxipropil-metil-celulosa
    de 0,1 a 0,8 mg de talco
    de 0,1 a 2 mg de dióxido de titanio
    de 0,01 a 0,05 mg de un pigmento amarillo de óxido de hierro y
    de 0,01 a 0,05 mg de un pigmento rojo de óxido de hierro.
  11. 11. Formulación de tabletas con liberación rápida de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque los núcleos de tabletas están rodeados por un revestimiento, que comprende los siguientes componentes
    2,250 mg de hidroxipropil-metilcelulosa
    0,450 mg de talco
    1,187 mg de dióxido de titanio
    0,036 mg de un pigmento amarillo de óxido de hierro y
    0,036 mg de un pigmento rojo de óxido de hierro.
  12. 12. Utilización de la formulación de tabletas de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 11, para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de un cáncer.
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