JP2018145181A - ビタミンb1類配合錠剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】ビタミンB1類とニコチン酸類を含む安定な錠剤を提供すること。【解決手段】ビタミンB1類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上含むことを特徴とする錠剤。【選択図】なし
Description
本発明は、ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカとを含有する錠剤、特に外観上安定な錠剤に関する。
ビタミン補給を目的として販売されている医薬品およびサプリメントは、複数のビタミンが同時に配合されていることが多い。ビタミンの1種であるビタミンB1類は糖質からのエネルギー産生および神経の機能維持に有益であり、ビタミンB1類としては、チアミン硝化物、チアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩、ベンフォチアミン、ビスベンチアミン、塩酸ジセチアミン等が知られている。ビタミンB1類は数多くの医薬品およびサプリメントに配合されているが、ビタミンB6、ビタミンB12と同時配合されていることが多い。同じくビタミンの1種であるニコチン酸は皮膚の機能保持や血流改善効果を期待して医薬品およびサプリメントに配合される。ニコチン酸アミドはニコチン酸の誘導体であり、ビタミンC、ビタミンEと同時配合されていることが多い。
しかし、ビタミン類は互いに安定性に影響を与えることも知られており、複数のビタミンを同時に配合する場合は細心の注意をもって安定性を確認する必要がある。
しかし、ビタミン類は互いに安定性に影響を与えることも知られており、複数のビタミンを同時に配合する場合は細心の注意をもって安定性を確認する必要がある。
特許文献1は、アスコルビン酸、チアミンまたはピリドキシンと共に、パントテン酸カルシウムを配合した製剤において各ビタミン類の安定性を確保する方法を開示する。本文献の応用例にはビタミンB1とニコチン酸アミドを同時に配合した製剤が記載されている(207頁右上欄表3)。具体的には、2錠合計1200.0mg中にビタミンB1を16.2mg、ニコチン酸アミドを100.0mgおよび無水ケイ酸12.0mgを含有する製剤を製造し、50℃、RH68%に2週間または4週間保存した場合にパントテン酸カルシウムの安定化が得られた旨が記載されている。
特許文献2は、ビタミンEとビタミンB12類を配合した両ビタミンが安定な顆粒状組成物、錠剤および糖衣錠の製造方法を開示する。本文献の表3には、ビタミンEおよびビタミンB12類とともに、ビタミンB1類として塩酸ジセチアミンを配合して打錠した素錠に中間層を被覆後、ニコチン酸アミドを配合したフィルム層を被覆することでビタミンB1類とニコチン酸アミドを同時に配合した製剤を得た旨が記載されている(14〜15頁、表3)。
特許文献3は、コンドロイチンとビタミンB12類を同時に配合した製剤であって、不安定なビタミンB12類が安定化されている製剤を開示する。本文献の実施例1には、コンドロイチンと共に硝酸チアミン、ベンフォチアミンまたはビスベンチアミンを配合した錠剤が記載されている。本文献の実施例1では、さらにニコチン酸アミドを配合した錠剤が記載されており、このような場合もビタミンB12類が安定な旨が記載されている。
一方、シリカは、二酸化ケイ素(SiO2)によって構成される化合物の広く一般的に用いられている総称である。シリカは日本薬局方においては軽質無水ケイ酸として規定されており、流動化剤、滑沢剤等の用途を有する。
特許文献1の応用例では錠剤中に無水ケイ酸が1%質量部配合されており、これはニコチン酸アミドに対して0.12質量部に相当する。
非特許文献1は、錠剤の製造でシリカを用いる場合、流動化剤(Glidants)として錠剤全質量部に対し1%質量部以下の量で配合されることを記載する。
非特許文献2は、軽質無水ケイ酸は、一般的な錠剤では全体に対して1%質量部で配合されることを記載する。
特許文献1の応用例では錠剤中に無水ケイ酸が1%質量部配合されており、これはニコチン酸アミドに対して0.12質量部に相当する。
非特許文献1は、錠剤の製造でシリカを用いる場合、流動化剤(Glidants)として錠剤全質量部に対し1%質量部以下の量で配合されることを記載する。
非特許文献2は、軽質無水ケイ酸は、一般的な錠剤では全体に対して1%質量部で配合されることを記載する。
Remington The Science and Practice of Pharmacy, Chapter 45 Oral Solid Dosage Forms(第21版, 2005年).
製剤機械技術ハンドブック(第2版, 2010年)
上記の文献はいずれもパントテン酸、ビタミンEまたはビタミンB12類の安定性に着目するものであり、ビタミンB1類とニコチン酸アミドの安定性には着目しておらず、その配合の結果による錠剤膨張という外観安定性に影響を与える問題については全く記載も示唆もない。特許文献1に記載の製剤はビタミンB1を配合しているものの、具体的にどのようなビタミンB1類を用いているのか記載されておらず、保存後の外観変化についても記載されていない。特許文献2に記載される製剤も保存後の外観安定性については何ら検討されていないが、ビタミンB1を含有する素錠とニコチン酸アミドを配合したフィルム層との間に中間層を設けているため、ビタミンB1とニコチン酸アミドがそもそも接触していない。特許文献3はベンフォチアミンおよびニコチン酸アミドを含有する錠剤を密栓したガラス瓶中で50℃8週間保存した後、ビタミンB12の残存率を測定してビタミンB12の安定性が向上した旨を記載するが、ベンフォチアミンおよびニコチン酸アミドの安定性、ならびに錠剤の外観安定性については何ら記載していない。
本発明者らは、ビタミンB1類とニコチン酸類を含む錠剤を60℃ガラス瓶密栓下で保存すると、厚み膨張が起き、錠剤に亀裂を生じる等の著しい外観変化をきたすことを見出した。さらに、40℃75%RHガラス瓶開栓下で保存しても厚み膨張が起き、錠剤に亀裂を生じる等の著しい外観変化をきたすことを見出した。また、この現象は、ビタミンB1類の中でもチアミン塩化物塩酸塩、フルスルチアミン塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩、ニコチン酸類の中でもニコチン酸アミドを用いたときに顕著であった。
本発明者は鋭意検討した結果、ビタミンB1類とニコチン酸類を含む錠剤の膨張という外観変化に対して、錠剤中にシリカを配合すれば解決できることを見出した。また、その効果は、ニコチン酸類1質量部に対して、シリカを1質量部以上配合する時に顕著であることを見出した。すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
[1]ビタミンB1類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上含むことを特徴とする錠剤。
[2]ビタミンB1類が、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩である[1]に記載の錠剤。
[3]ニコチン酸類が、ニコチン酸アミドである[1]または[2]に記載の錠剤。
[4]シリカが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の錠剤。
[5]錠剤中のシリカの含有量が、錠剤全質量部に対して3%質量部以上50%質量部以下である、[1]〜[4]のいずれかに記載の錠剤。
[6]ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカを、物理的に分離されていない状態で含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の錠剤。
[7]ビタミンB1類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上配合することを特徴とする方法。
[1]ビタミンB1類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上含むことを特徴とする錠剤。
[2]ビタミンB1類が、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩である[1]に記載の錠剤。
[3]ニコチン酸類が、ニコチン酸アミドである[1]または[2]に記載の錠剤。
[4]シリカが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素である、[1]〜[3]のいずれかに記載の錠剤。
[5]錠剤中のシリカの含有量が、錠剤全質量部に対して3%質量部以上50%質量部以下である、[1]〜[4]のいずれかに記載の錠剤。
[6]ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカを、物理的に分離されていない状態で含む、[1]〜[5]のいずれかに記載の錠剤。
[7]ビタミンB1類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上配合することを特徴とする方法。
本発明により、ビタミンB1類とニコチン酸類を含む錠剤であっても、保存中に厚み膨張、亀裂等の著しい外観変化を生じない外観的に優れた錠剤を提供することができる。このように錠剤の形状、特に厚みが安定な製剤であれば、フィルムコーティングまたは糖衣層で被覆しても外観にワレ等の問題が生じにくく、非常に商品価値の高い錠剤を提供することができる。
本発明では、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上配合する。好ましくは、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1.5質量部以上3質量部以下配合する。
シリカは二酸化ケイ素の通称名であり、別名で無水ケイ酸ともいう。本発明で用いるシリカとしては、日本薬局方適合の軽質無水ケイ酸、医薬品添加物規格適合の含水二酸化ケイ素が好ましい。
シリカは種々市販されており、日本アエロジル社製のアエロジル、フロイント産業社製のアドソリダー、富士シリシア化学社製のサイリシア、富田製薬社製のA−1などが挙げられる。
本発明で用いるシリカの平均粒子径(D50)は、好ましくは1μm以上であり、より好ましくは30μm以上300μm以下である。平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定する。
シリカは種々市販されており、日本アエロジル社製のアエロジル、フロイント産業社製のアドソリダー、富士シリシア化学社製のサイリシア、富田製薬社製のA−1などが挙げられる。
本発明で用いるシリカの平均粒子径(D50)は、好ましくは1μm以上であり、より好ましくは30μm以上300μm以下である。平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いて測定する。
本発明で用いるシリカは、水に5%濃度で懸濁した場合のpHが4〜9であるものが好ましく、pHが6〜8であるものがより好ましい。
本発明に用いるビタミンB1類は、例えばフルスルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン、チアミン塩化物塩酸塩、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、ジセチアミン、ジセチアミン塩酸塩、ジセチアミン塩酸塩水和物、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジスルフィド硝化物、チアミンジセチル硫酸エステル塩、セトチアミン塩酸塩水和物、ビスチアミン硝酸塩、ベンゾイルチアミンジスルフィド、アリチアミン、プロスルチアミン等であり、好ましくはフルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩であり、特に好ましくはフルスルチアミン塩酸塩である。
本発明におけるビタミンB1類の錠剤中の含有量は、1錠当たり、通常1mgから200mgである。好ましくは5mgから150mgである。
本発明に用いるニコチン酸類は、例えばニコチン酸およびその塩(例えばニコチン酸)、ニコチン酸アミド等であり、特に好ましくはニコチン酸アミドである。
本発明におけるニコチン酸類の錠剤中の含有量は、1錠当たり、通常1mgから100mgである。好ましくは5mgから80mgである。
本発明におけるシリカの錠剤中の含有量は、1錠当たり、通常3%質量部から50%質量部である。好ましくは5%質量部から30%質量部である。
本発明が解決しようとする課題であるビタミンB1類とニコチン酸類を含む錠剤における保存中の膨張、亀裂等の著しい外観変化は、ビタミンB1類とニコチン酸類が接触することにより生じていると考えられる。したがって、本発明の錠剤としては、特に、ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカが、互いに接触し得るような、物理的に分離されていない状態で含まれる錠剤が挙げられる。ここで、「物理的に分離されていない状態」とは、ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカが、物理的に分離されておらず、互いに接触し得る状態であれば特に限定されない。このような錠剤としては、例えば、ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカを混合して打錠した錠剤、ビタミンB1類とニコチン酸類を別群で造粒末した後に混合・打錠して製造した錠剤などが含まれる。一方、ビタミンB1類とニコチン酸類を分離した層に含み、その間にコーティング層を含む2層錠などの多層錠など、ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカが、物理的に分離され、互いに接触できないような製剤は本発明に含まれない。
本発明において、ビタミンB1類およびニコチン酸類以外に配合できる薬物としては、その他のビタミン類、解熱鎮痛薬、鎮咳去痰薬、消炎薬、鼻炎用薬、胃腸薬、止瀉薬、生薬、アミノ酸等が挙げられる。その他のビタミン類としては、ビタミンA類(レチノール、レチノイン酸、レチナール、レチノール酢酸エステル、レチノールパルミチン酸エステル、ビタミンA油、肝油、強肝油)、ビタミンD類(エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール)、ビタミンB2類(リボフラビン、リボフラビン誘導体(例:リボフラビンリン酸エステル、リボフラビン酢酸エステル、リボフラビン酪酸エステル等のリボフラビンエステル;フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム等)及びその塩(例:リボフラビンリン酸エステルナトリウム))、ビタミンB6類(ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール、それらの誘導体(例:ピリドキシンリン酸エステル、ピリドキサールリン酸エステル水和物、ピリドキサミンリン酸エステル、ピリドキシンパルミチン酸エステル)およびその塩(例:ピリドキシン塩酸塩、ピリドキサール塩酸塩、ピリドキサミン二塩酸塩))、ビタミンB12類(コバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、アデノシルコバラミン、ヒドロキソコバラミン、ヒドロキソコバラミン塩酸塩、ヒドロキソコバラミン酢酸塩)、パントテン酸類(例:パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプS、パントテン酸ナトリウム)、ガンマーオリザノール、オロチン酸、グルクロノラクトン、グルクロン酸アミド、ヨクイニン、ヘスペリジン、ビオチン、コンドロイチン硫酸ナトリム、ビタミンC類(アスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、酢酸トコフェロールアスコルビン酸エステル)、ビタミンE類(コハク酸d−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロール、コハク酸dl−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸d−α−トコフェロールカルシウム、コハク酸トコフェロールカルシウム、酢酸d−α−トコフェロール、酢酸dl−α−トコフェロール、d−α−トコフェロール、dl−α−トコフェロール)、ビタミンK類、葉酸等が挙げられる。
解熱鎮痛薬として、ロキソプロフェンナトリウム水和物、アセトアミノフェン、イブプロフェン、アスピリン、エテンザミド、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、無水カフェイン、カフェイン等が挙げられる。
鎮咳去痰薬として、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸メチルエフェドリン、ノスカピン、塩酸メチルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステイン等が挙げられる。
消炎薬として、塩化リゾチーム、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム等が挙げられる。
鼻炎用薬として、塩酸プソイドエフェドリン、dl−マレイン酸クロルフェニラミン、d−マレイン酸クロルフェニラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、グリチルリチン酸ジカリウム等が挙げられる。
胃腸薬として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ロートエキス、アロエ、ウイキョウ、ウコン、オウバク、オウレン、加工大蒜、コウジン、コウボク、ショウキョウ、センブリ、ケイヒ、ダイオウ、チクセツニンジン、チンピ、トウヒ、ニガキ、ニンジン、ハッカ、ホップ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、L−メントール、塩酸ベタイン、塩化カルニチン、乾燥酵母、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末等が挙げられる。
止瀉薬としては、アクリノール、塩化ベルべリン、グアヤコール、クレオソート、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸エチル、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、L−グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。
生薬としては、アカメガシワ、アセンヤク、アセンヤク末、アマチャ、アマチャ末、アロエ、アロエ末、アンソッコウ、イレイセン、インチンコウ、インヨウカク、ウイキョウ、ウイキョウ末、ウコン、ウヤク、ウワウルシ、エイジツ、エイジツ末、エンゴサク、オウギ、オウゴン、オウゴン末、オウセイ、オウバク、オウバク末、オウレン、オウレン末、オンジ、オンジ末、カゴソウ、カシュウ、ガジュツ、カッコン、カノコソウ、カノコソウ末、カロコン、カンキョウ、カンゾウ、カンゾウ末、カンテン、カンテン末、キキョウ、キキョウ末、キクカ、キササゲ、キジツ、キョウカツ、キョウニン、クコシ、クジン、クジン末、ケイガイ、ケイヒ、ケイヒ末、ケツメイシ、ケンゴシ、ゲンチアナ、ゲンチアナ末、ゲンノショウコウ、ゲンノショウコウ末、コウカ、コウジン、コウブシ、コウブシ末、コウボク、コウボク末、ゴオウ、ゴシツ、ゴシュユ、ゴボウシ、ゴミン、コメデンプン、コロンボ、コロンボ末、コンズランゴ、サイコ、サイシン、サフラン、サンキライ、サンキライ末、サンシシ、サンシシ末、サンシュユ、サンショウ、サンショウ末、サンソウニン、サンヤク、サンヤク末、ジオウ、シゴカ、ジコッピ、シコン、シツリシ、シャクヤク、シャクヤク末、ジャショウシ、シャゼンシ、シャゼンソウ、ジュウヤク、シュクシャ、シュクシャ末、ショウキョウ、ショウキョウ末、ショウズク、ショウマ、シンイ、セッコウ、セネガ、セネガ末、センキュウ、センキュウ末、センコツ、センソ、センナ、センナ末、センブリ、センブリ末、ソウジュツ、ソウジュツ末、ソウハクヒ、ソボク、ソヨウ、ダイオウ、ダイオウ末、ダイソウ、タクシャ、タクシャ末、チクセツニンジン、チクセツニンンジン末、チモ、チョウジ、チョウジ末、チョウトウコウ、チョレイ、チョレイ末、チンピ、テンマ、テンモンドウ、トウガシ、トウガラシ、トウガラシ末、トウキ、トウキ末、トウニン、トウニン末、トウヒ、トコン、トコン末、トチュウ、トラガント、トランガント末、ニガキ、ニガキ末、ニンジン、ニンジン末、ニンドウ、バイモ、バクモンドウ、ハチミツ、ハッカ、ハマボウフウ、ハンゲ、ビャクシ、ビャクジュツ、ビャクジュツ末、ビワヨウ、ビンロウジ、ブクリョウ、ブクリョウ末、ブシ、ブシ末、ベラドンナコン、ヘンズ、ボウイ、ボウコン、ボウフウ、ボタンピ、ボタンピ末、ホミカ、ボレイ、ボレイ末、マオウ、マクリ、マシニン、モクツウ、モッコウ、ヤクチ、ユウタン、ヨクイニン、ヨクイニン末、リュウコツ、リュウタン、リュウタン末、リョウキョウ、レンギョウ、レンニク、ロジン、ロートコン等が挙げられる。
アミノ酸としては、L−システイン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、L−バリン、L−ロイシン、L−イソロシン、タウリン等が挙げられる。
アミノ酸としては、L−システイン、アスパラギン酸カリウム・マグネシウム等量混合物、L−バリン、L−ロイシン、L−イソロシン、タウリン等が挙げられる。
本発明において、錠剤を製造するために賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、pH調節剤、甘味剤、香料等を配合してもよい。
賦形剤としては、例えば、エリスリトール、マルチトール、粉末還元麦芽糖水アメ、マンニトール、精製白糖、白糖、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、乳糖、還元麦芽糖水アメ、ブドウ糖、麦芽糖、ラクチトール、コーンスターチ、結晶セルロース、粉末セルロース、リン酸一水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、無水リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、アラビアゴム末、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ポビドン(PVP)、ポリビニルアルコール(PVA)、プルラン、デキストリン、アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、トラガント末、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(L−HPC)等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、コーンスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、クロスポビドン等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、マクロゴール6000等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、カオリン等が挙げられる。着色剤としては、例えば、リボフラビン、ビタミンB12、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、食用赤色2号、食用赤色3号、食用赤色102号、食用赤色104号、食用赤色105号、食用赤色106号、食用黄色4号、食用黄色5号、食用緑色3号、食用青色1号、食用青色2号、銅クロロフィルナトリウム、銅クロロフィル等が挙げられる。
pH調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳酸カルシウム、リン酸、リン酸二カリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸ジカリウム、アセスルファームK、スクラロース等が挙げられる。
香料としては、例えば、L−メントール、ハッカ油、ユーカリ油、オレンジ油、チョウジ油、テレビン油、ウイキョウ油、バニリン等が挙げられる。
本発明における錠剤の製造法は、造粒ハンドブック(日本粉体工業技術協会編、オーム社)、経口投与製剤の処方設計(京都大学大学院薬学研究科教授橋田充編、薬業時報社)、粉体の圧縮成形技術(粉体工学・製剤と粒子設計部会編、日刊工業新聞社)、製剤機械技術ハンドブック(第2版、製剤機械技術研究会設立20周年記念出版編集委員会編、製剤機械技術研究会)のような刊行物に記載されている一般的な方法を用いればよく、特別な制限はない。
錠剤は、水溶性高分子(ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール(PVA)等)、不溶性高分子(エチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー等)、糖質(精製白糖、エリスリトール等)、ポリビニルアルコール(PVA)とポリエチレングリコール(PEG)のグラフトコポリマー(Kollicoat IR、BASF)等でコーティングしてもよい。
コーティングには、賦形剤(タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン等)や滑剤(マクロゴール6000、ステアリン酸マグネシウム等)、結合剤(アラビアゴム末、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ポリビニルアルコール(PVA)等)、色素(リボフラビン、黄色三二酸化鉄等)を配合してもよい。また、プレミックスコーティング液(Opadry、日本カラコン)を用いてもよい。
コーティングには、賦形剤(タルク、沈降炭酸カルシウム、酸化チタン等)や滑剤(マクロゴール6000、ステアリン酸マグネシウム等)、結合剤(アラビアゴム末、結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、デキストリン、ポリビニルアルコール(PVA)等)、色素(リボフラビン、黄色三二酸化鉄等)を配合してもよい。また、プレミックスコーティング液(Opadry、日本カラコン)を用いてもよい。
本発明における錠剤としては、素錠、フィルム錠、糖衣錠、薄層糖衣錠、シュガーレス薄層糖衣錠、口腔内速崩壊錠、チュアブル錠、チョコレート剤等が挙げられる。さらに、二層錠、三層錠、有核錠も挙げられる。
また、本発明における錠剤としては、顆粒剤または細粒剤含有の錠剤等も挙げられる。
また、本発明における錠剤としては、顆粒剤または細粒剤含有の錠剤等も挙げられる。
また、本発明は、ビタミンB1類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上配合することを特徴とする、方法を提供する。この方法における各要件(成分、使用量など)は、本発明の錠剤について記載したとおりである。
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。
(実施例1)
フルスルチアミン塩酸塩(三國製薬)30g、ニコチン酸アミド(ロンザジャパン)30g、シリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)45g、乳糖(ダイラクトースS、フロイント産業)49g、結晶セルロース(セオラスPH−101、旭化成)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)3gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量217mgになるように、打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩(三國製薬)30g、ニコチン酸アミド(ロンザジャパン)30g、シリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)45g、乳糖(ダイラクトースS、フロイント産業)49g、結晶セルロース(セオラスPH−101、旭化成)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)3gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量217mgになるように、打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(実施例2)
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩(BASFジャパン)30gを用いたことを除き、実施例1と同様にして素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩(BASFジャパン)30gを用いたことを除き、実施例1と同様にして素錠を得た。
(比較例1)
フルスルチアミン塩酸塩(三國製薬)30g、ニコチン酸アミド(ロンザジャパン)30g、乳糖(ダイラクトースS、フロイント産業)94g、結晶セルロース(セオラスPH−101、旭化成)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量215mgになるように、打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩(三國製薬)30g、ニコチン酸アミド(ロンザジャパン)30g、乳糖(ダイラクトースS、フロイント産業)94g、結晶セルロース(セオラスPH−101、旭化成)50g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量215mgになるように、打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(比較例2)
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩(BASFジャパン)30gを用いたことを除き、比較例1と同様にして素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにチアミン塩化物塩酸塩(BASFジャパン)30gを用いたことを除き、比較例1と同様にして素錠を得た。
(実施例3)
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)30gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。一方、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、乳糖、コーンスターチを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を噴霧することにより、造粒および乾燥した後、整粒機(パワーミル)にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比はフルスルチアミン塩酸塩27.2%、リボフラビン2.9%、ピリドキシン塩酸塩5.0%、乳糖48.5%、コーンスターチ12.2%、HPC−L 4.2%であった。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末60g、整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量200mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)30gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。一方、フルスルチアミン塩酸塩、リボフラビン、ピリドキシン塩酸塩、乳糖、コーンスターチを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液を噴霧することにより、造粒および乾燥した後、整粒機(パワーミル)にて整粒し、整粒末を得た。整粒末の組成比はフルスルチアミン塩酸塩27.2%、リボフラビン2.9%、ピリドキシン塩酸塩5.0%、乳糖48.5%、コーンスターチ12.2%、HPC−L 4.2%であった。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末60g、整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量200mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(実施例4)
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)45gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量215mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)45gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量215mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(実施例5)
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)90gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末120g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量260mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)90gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末120g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量260mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(比較例3)
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)20gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末50g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、結晶セルロース(セオラスPH101、旭化成ケミカルズ)10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量200mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gとシリカ(含水二酸化ケイ素、A−1、富田製薬)20gを混合し、ニコチン酸アミド・シリカ混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・シリカ混合末50g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、結晶セルロース(セオラスPH101、旭化成ケミカルズ)10g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を素錠質量200mgになるように打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用いて打錠圧150MPaで打錠し素錠を得た。
(比較例4)
実施例3と同じ組成・製造法の整粒末129g、ニコチン酸アミド30g、結晶セルロース(セオラスPH101、旭化成ケミカルズ)30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量200mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
実施例3と同じ組成・製造法の整粒末129g、ニコチン酸アミド30g、結晶セルロース(セオラスPH101、旭化成ケミカルズ)30g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量200mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
(比較例5)
ニコチン酸アミド30gと無水リン酸水素カルシウム(フジカリンSG、富士化学)45gを混合し、ニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量215mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gと無水リン酸水素カルシウム(フジカリンSG、富士化学)45gを混合し、ニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・無水リン酸水素カルシウム混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量215mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
(比較例6)
ニコチン酸アミド30gとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンUS2、富士化学)45gを混合し、ニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量215mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
ニコチン酸アミド30gとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンUS2、富士化学)45gを混合し、ニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末を得た。得られたニコチン酸アミド・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム混合末75g、実施例1と同じ組成・製造法の整粒末129g、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース(LH21、信越化学)10g、ステアリン酸マグネシウム(マリンクロット)1gを混合し、打錠用混合末を得た。得られた打錠用混合末を打錠機(TabAll N−30EX、岡田精工)にて8mmφ、平面杵を用い、素錠質量215mgになるように、打錠圧150MPaで打錠し、素錠を得た。
(実施例6)
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩(三菱化学フーズ)30gを用いたことを除き、実施例1と同様にして素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩(三菱化学フーズ)30gを用いたことを除き、実施例1と同様にして素錠を得た。
(比較例7)
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩(三菱化学フーズ)30gを用いたことを除き、比較例1と同様にして素錠を得た。
フルスルチアミン塩酸塩の代わりにジベンゾイルチアミン塩酸塩(三菱化学フーズ)30gを用いたことを除き、比較例1と同様にして素錠を得た。
(試験例)
素錠の安定性(錠剤厚み率の評価)
実施例1〜6および比較例1〜7の素錠を、それぞれ40℃75%RHガラス瓶で開栓保存し、保存前後の素錠の錠剤厚みを測定した。下記式を用いて1錠づつの錠剤厚み率を算出し、5錠の錠剤厚み率の平均値を錠剤厚み率とした。
素錠の安定性(錠剤厚み率の評価)
実施例1〜6および比較例1〜7の素錠を、それぞれ40℃75%RHガラス瓶で開栓保存し、保存前後の素錠の錠剤厚みを測定した。下記式を用いて1錠づつの錠剤厚み率を算出し、5錠の錠剤厚み率の平均値を錠剤厚み率とした。
比較例1、2および7では、40℃75%RHガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率は138.1%、146.9%および129.1%であり、錠剤は大きく膨張した。しかし、シリカを配合した実施例1、2および6の錠剤厚み率はそれぞれ、111.6%、113.2%および104.7%であり、シリカを配合していない比較例と比べて明らかに錠剤形状が安定であることがわかった(表1)。
シリカ(含水二酸化ケイ素)を配合した実施例3から実施例5はいずれも40℃75%RHガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率は小さく、安定であった。一方、シリカ(含水二酸化ケイ素)の配合比が少ない比較例3やシリカ未配合の比較例4は、40℃75%RHガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率が120%を超えるほど大きく、不安定であった(表2)。また、シリカの代わりに無水リン酸水素カルシウムを配合した比較例5、シリカではないがケイ酸を含む無機物であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合した比較例6は、いずれも40℃75%RHガラス瓶開栓保存後の錠剤厚み率が120%を超えるほど大きく、不安定であった(表3)。
従って、ビタミンB1類とニコチン酸アミドを配合した場合の錠剤の膨張は、シリカを配合することにより有意に抑制されることが明らかとなった。
従って、ビタミンB1類とニコチン酸アミドを配合した場合の錠剤の膨張は、シリカを配合することにより有意に抑制されることが明らかとなった。
シリカを配合することにより、ビタミンB1類およびニコチン酸アミドを含有していても外観上安定な錠剤を提供することができる。このような錠剤は、錠剤のワレ、欠けといった外観上の不良を生じず、良好な安定性を示す。
Claims (7)
- ビタミンB1類、ニコチン酸類およびシリカを含む錠剤であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上含むことを特徴とする錠剤。
- ビタミンB1類が、フルスルチアミン塩酸塩、チアミン塩化物塩酸塩またはジベンゾイルチアミン塩酸塩である請求項1記載の錠剤。
- ニコチン酸類が、ニコチン酸アミドである請求項1または2に記載の錠剤。
- シリカが、軽質無水ケイ酸または含水二酸化ケイ素である、請求項1〜3のいずれかに記載の錠剤。
- 錠剤中のシリカの含有量が、錠剤全質量部に対して3%質量部以上50%質量部以下である、請求項1〜4のいずれかに記載の錠剤。
- ビタミンB1類とニコチン酸類とシリカを、物理的に分離されていない状態で含む、請求項1〜5のいずれかに記載の錠剤。
- ビタミンB1類およびニコチン酸類を含む錠剤の膨張を抑制する方法であって、ニコチン酸類1質量部に対してシリカを1質量部以上配合することを特徴とする方法。
Applications Claiming Priority (2)
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