JP2023168631A - フェキソフェナジン塩酸塩を含む造粒物 - Google Patents

Abstract

【課題】造粒性に優れた造粒物を提供する。【解決手段】フェキソフェナジン塩酸塩と、メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類を含有してなる、造粒物を調製する。メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法も提供する。さらに、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩及びエフェドリン類を含有する造粒物及びそれを
含む固形製剤に関する。

フェキソフェナジン塩酸塩、化学名２－（４－｛（１ＲＳ）－１－Ｈｙｄｒｏｘｙ－４
－［４－（ｈｙｄｒｏｘｙｄｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙ
ｌ］ｂｕｔｙｌ｝ｐｈｅｎｙｌ）－２－ｍｅｔｈｙｌｐｒｏｐａｎｏｉｃ ａｃｉｄ ｍ
ｏｎｏｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅは、ヒスタミンＨ１受容体拮抗作用だけでなく、各種
ケミカルメディエーター遊離抑制作用、炎症性サイトカイン遊離抑制作用、及び好酸球遊
走抑制作用を有する。このような作用から、フェキソフェナジン塩酸塩を含有する製剤は
、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎
等の皮膚疾患に伴うそう痒など、各種アレルギー性疾患の治療剤として既に実用化されて
いる。

フェキソフェナジンと結合剤を含有する粒子を造粒して錠剤として調製すること、及び
その結合剤を選択することによってフェキソフェナジンの安定性向上を目的とした技術が
提案されている（特許文献１）。

特開２０１３－１１９５４０号公報

良好な造粒性を有する造粒物を含む固形製剤の開発が求められている。

本発明は、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性が悪く、造粒が困難であることに基づい
て、これに着目し、鋭意検討を行った結果、意外にもフェキソフェナジン塩酸塩と、メチ
ルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上の
エフェドリン類とを含有する組成物にすることで造粒性が向上し、優れた固形製剤を製造
することができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される
１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物；
［２］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される
１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物を含む固形製剤；
［３］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の１質量部に対し、前記（Ｂ）エフェドリン類を０．５
～２．０質量部の割合で含有する項２記載の固形製剤；
［４］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩を１日当たりの投与量として６０～１２０ｍｇ含有する
項２又は３記載の固形製剤；
［５］
さらに、抗コリン成分を含有する、項２～４のいずれか1項記載の固形製剤；
［６］
さらに、潤沢剤を含有する、項２～５のいずれか１項記載の固形製剤；
［７］
前記（Ｂ）エフェドリン類が、メチルエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与量
として、６０～１００ｍｇ含有する、項２～６のいずれか１項記載の固形製剤；
［８］
前記（Ｂ）エフェドリン類が、プソイドエフェドリン塩酸塩であり、１日当たりの投与
量として、６０～３００ｍｇ含有する、項２～６記載のいずれか１項記載の固形製剤；
［９］
錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤の形態である、項２～８のいずれか１項記載の固形製剤
；
［１０］
メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種
以上のエフェドリン類によって、フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法；
［１1］
（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
（Ｂ）メチルエフェドリンの塩及びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される
１種以上のエフェドリン類とを配合し、造粒することを特徴とする固形製剤の製造方法；
等を提供するものである。

本発明によって、良好な造粒性を有する造粒物及びそれから得られる固形製剤を得るこ
とができる。

本発明は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およ
びプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含
有する造粒物、及び当該造粒物を含む固形製剤に関する。

本発明の固定製剤は、造粒物を含み、本発明の造粒物において、（Ｂ）エフェドリン類
は、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の有するアレルギー疾患に対する効果を増強してい
るが、これと同時に、単独では造粒性の悪いフェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上さ
せることもできる。

［（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩］
本発明で用いられる、フェキソフェナジン（（ＲＳ）－２－［４－［１－ヒドロキシ－
４－［４－（ヒドロキシ－ジフェニル－メチル）－１－ピペリジル］ブチル］フェニル］
－２－メチル－プロピオン酸）の塩酸塩（本明細書中、（Ａ）成分と記載することもある
）は、第２世代抗ヒスタミン薬として公知の化合物である。フェキソフェナジン塩酸塩は
、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。

フェキソフェナジンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用い
てもラセミ体を用いてもよい。

本発明の固形製剤における（Ａ）成分の用量（投与量）は、（Ｂ）成分の量、他の成分
の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設定で
き、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常、１日あた
りの経口投与量は、フェキソフェナジン塩酸塩として、好ましくは、約１０～約２４０ｍ
ｇとすることができ、より好ましくは、約１０～約２００ｍｇ、さらに好ましくは、約２
０～約１６０ｍｇ、さらにより好ましくは、約３０～約１４０ｍｇ、特に好ましくは、約
６０～約１２０ｍｇとすることができる。或いは、最も好ましくは、1日辺り１２０ｍｇ
とすることである。

本発明の固形製剤における（Ａ）成分の含有量は、上記の服用量となるように適宜設定
できる。限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固
形製剤の総量を基準として、１質量％以上とすることができ、好ましくは３質量％以上、
より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは１０質量％以上とすることができ、
９０質量％以下とすることができ、好ましくは６０質量％以下とすることができ、より好
ましくは５０質量％以下とすることができる。
（Ａ）成分の総含有量は、例えば、固形製剤の総量を基準として、１～９０質量％とす
ることができ、好ましくは３～６０質量％、より好ましくは５～６０質量％、さらにより
好ましくは１０～５０質量％とすることができる。

[（Ｂ）エフェドリン類]
本明細書において、エフェドリン類は、メチルエフェドリンの塩、及びプソイドエフェ
ドリンの塩からなる群より選択される少なくとも1種を指す。

本発明において、メチルエフェドリンの塩又はプソイドエフェドリンの塩は、薬学上許
容される塩であれば特に限定されないが、例えば、塩としては、無機酸や有機酸、無機塩
基や有機塩基等との塩が挙げられ、例えば、硫酸塩、塩酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩、テオクル酸塩、サリチル酸塩、タンニン酸塩、
ベシル酸塩、ナパジシル酸塩、リン酸塩等が挙げられる。本発明においては、塩酸塩が好
ましく、エフェドリン類として、メチルエフェドリンの塩酸塩又はプソイドエフェドリン
の塩酸塩が特に好ましい。

本発明の固形製剤における（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、固形製剤の総
量の１～２０質量％であることが好ましい。本願発明の効果及び（Ａ）成分に対する（Ｂ
）成分は、特に限定はされず、（Ａ）成分１質量部に対して、（Ｂ）成分が０．１～１０
質量部であることが好ましく、０．５～２質量部であることが特に好ましい。

[（Ｂ－１）メチルエフェドリン塩酸塩]
本発明で用いられる、メチルエフェドリン（（１ＲＳ，２ＳＲ）－２－ジメチルアミノ
－１－フェニルプロパン－１－オール）塩酸塩（本明細書中、単に（Ｂ）成分と記載する
こともある）は、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、
気管支拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物である。メ
チルエフェドリン塩酸塩は、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造するこ
とができる。

メチルエフェドリンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用い
てもラセミ体を用いてもよい。

本発明の固形製剤における（Ｂ－１）成分の用量（投与量）は、（Ａ）成分の量、他の
成分の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設
定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ－１）
成分が含まれる場合には、通常、１日あたりの経口投与量は、メチルエフェドリン塩酸塩
として、約１０～約２００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約２２～約１６０ｍ
ｇ、さらにより好ましくは、約３０～約１４０ｍｇ、特に好ましくは、約６０～約１００
ｍｇとすることができる。或いは、最も好ましくは、1日あたり７２ｍｇとすることであ
る。これを１つの固体製剤に含有させることもできる。

本発明の固形製剤における（Ｂ－１）成分の総含有量は、（Ｂ－１）成分が含まれる場
合には、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、固
形製剤の総量を基準として、０．１質量％以上とすることができ、好ましくは１質量％以
上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とすることができ
、場合により１０質量％以上とすることができる。（Ｂ－１）成分は、固体製剤の総量を
基準として、２０質量％以下とすることができ、好ましくは１５質量％以下、より好まし
くは１２重量％以下である。

（Ｂ－１）成分の総含有量は、（Ｂ－１）成分が含まれる場合には、固形製剤の総量を
基準として、０．１～２０質量％とすることができ、好ましくは１～１５質量％、より好
ましくは５～１２質量％、さらにより好ましくは８～１２質量％とすることができる。

[（Ｂ－２）プソイドエフェドリン塩酸塩］
本発明で用いられる、プソイドエフェドリン（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（メチルアミノ）
－１－フェニル－１－プロパノール）塩酸塩（本明細書中、（Ｂ）成分と記載することも
ある）は、エフェドリンと類似の作用機序、すなわちα作用、及びβ作用を有し、気管支
拡張作用、中枢性の鎮咳作用を有することが知られている公知の化合物である。プソイド
エフェドリン塩酸塩は、市販品にて入手するか、又は公知の方法に従って製造することが
できる。

プソイドエフェドリンは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであってもよく、光学分離したものを用
いてもラセミ体を用いてもよい。

本発明の固形製剤における（Ｂ－２）成分の用量（投与量）は、（Ａ）成分の量、他の
成分の種類や量、及び服用者の状態（体重、年齢、性別、症状、体調等）に応じて適宜設
定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ－２）
成分が含まれる場合には、通常、１日あたりの経口投与量は、例えば、プソイドエフェド
リン塩酸塩として、約２０～約４００ｍｇとすることができ、より好ましくは、約６０～
約３００ｍｇ、さらにより好ましくは、約１００～約２８０ｍｇ、特に好ましくは、約１
２０～約２４０ｍｇとすることができる。

本発明の固形製剤における（Ｂ－２）成分の総含有量は、（Ｂ－２２）成分が含まれる
場合には、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、例えば、
固形製剤の総量を基準として、０．１質量％以上とすることができ、好ましくは１質量％
以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とすることがで
き、場合により１０質量％以上とすることができる。（Ｂ－２）成分は、固体製剤の総量
を基準として、３０質量％以下とすることができ、好ましくは１５質量％以下、より好ま
しくは１２重量％以下である。

（Ｂ－２）成分の総含有量は、（Ｂ－２）成分が含まれる場合には、例えば、固形製剤
の総量を基準として、０．１～３０質量％とすることができ、好ましくは５～１２質量％
、より好ましくは、８～１２質量％とすることができる。

本発明の固形製剤は、（Ｂ－１）成分又は（Ｂ－２）成分のいずれか一方を含有してい
れば良く、場合により、（Ｂ－１）成分及び（Ｂ－２）成分の両方を含有しても良い。本
発明の固形製剤は、好ましくは、（Ｂ－１）成分又は（Ｂ－２）成分のいずれか一方を含
有するものである。

本発明の固形製剤の（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより
顕著に発揮させる観点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ－１）又は（Ｂ
－２）それぞれ単一の（Ｂ）成分につき、０．１質量％以上とすることができ、好ましく
は１質量％以上、より好ましくは５質量％以上、さらにより好ましくは８質量％以上とす
ることができ、場合により１０質量％以上とすることができる。本発明の固形製剤におけ
る（Ｂ）成分の総含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観
点から、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ－１）又は（Ｂ－２）それぞれ単一
の（Ｂ）成分につき、１２質量％以下であり、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点
から、好ましくは、１１．５質量％以下とすることができ、より好ましくは、１１質量％
以下とすることができる。但し、（Ｂ）成分としては、（Ｂ－１）又は（Ｂ－２）成分の
それぞれ単独であることが好ましいことから、（Ｂ）成分の合計量としても、これらの値
であることが好ましい。

（Ｂ）成分の総含有量は、例えば、固形製剤の総量を基準として、（Ｂ－１）又は（Ｂ
－２）それぞれ単一の（Ｂ）成分につき、０．１～１２質量％とすることができ、好まし
くは１～１２質量％、より好ましくは５～１２質量％、さらにより好ましくは７～１２質
量％、最も好ましくは８～１２質量％とすることができ、場合により、１０～１１質量％
とすることができる。

本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分の総含有量と（Ｂ－１）成分の総含有
量との配合比率を（Ａ）成分／（Ｂ－１）成分で示される重量比とした場合、１．３～１
．９の範囲内である。好ましくは、（Ａ）成分／（Ｂ－１）成分で示される重量比は、１
．３～１．８の範囲内であり、より好ましくは、１．３～１．７の範囲内であり、最も好
ましくは５／３である。

本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分の総含有量と（Ｂ－２）成分の総含有
量との配合比率を（Ａ）成分／（Ｂ－２）成分で示される重量比とした場合、０．５～１
．０の範囲内である。好ましくは、（Ａ）成分／（Ｂ－２）成分で示される重量比は、０
．５又は１である。

本発明の固形製剤は、通常、１日１～６回、好ましくは１日１～３回、最も好ましくは
２回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の固形製剤は、前記
の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を、含有することが好ましい。尚、本
発明の造粒物は、効果の持続性も有するため、１日１～２回の投与であっても高い効果が
持続する。

本発明の造粒物及び固形製剤には、さらに、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外の任意の成
分を含ませることができる。このような任意成分は、その１種又は２種以上を適宜組み合
わせることも可能である。このような任意の成分の代表的な一例として、好ましくは、ト
ロパンアルカロイド又はその誘導体などの（Ｃ）抗コリン成分が挙げられる。さらに、本
発明の造粒物及び固形製剤には、カフェインを含まないことが好ましい。カフェインは、
揮発して結晶として析出し、成長する可能性がある。すなわち、ウィスカー（ひげ結晶）
と呼ばれる結晶を形成して、製品の品質を悪くする可能性がある。

[（Ｃ）抗コリン成分]
本発明において、抗コリン成分としては、トロパン骨格を持つアルカロイド又はその誘
導体が例示される。具体的にはトロパンアルカロイド（アトロピン、スコポラミン、ヒヨ
スチアミンなど）及びその誘導体（例えば、メチルアトロピン、メチルスコポラミン、ブ
チルスコポラミンなどの四級アンモニウム化誘導体など）並びにそれらのアルカロイドを
含有する成分（ダツラエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナコン、ベラドンナ
エキス、ロートコン総アルカロイド、ロートコン、ロートエキス、ヨウ化イソプロパミド
、メチルスコポラミン又はその塩、ブチルスコポラミン又はその塩等）が挙げられる。な
お、これらは、薬学上許容される塩や溶媒和物の状態であってもよい。これらのうち、本
発明の固形製剤の打錠性により良い影響を及ぼすことができる観点から、ベラドンナ総ア
ルカロイドが特に好ましい。

ここで、塩の好適な具体例としては、臭化物塩（例えば、ブチルスコポラミン臭化物な
ど）、臭化水素酸塩（例えば、スコポラミン臭化水素酸塩水和物など）、クエン酸塩（例
えば、ロートコン総アルカロイドクエン酸塩など）などが挙げられる。また、溶媒和物と
しては、水和物等が挙げられる。

抗コリン成分として、１種又は２種以上を組み合わせて使用することができる。

本発明の固形製剤に抗コリン成分が含まれる場合には、抗コリン成分は、通常、成人に
対して、１日あたり有効成分の量として、通常、０．１～１００ｍｇを投与することがで
き、例えばベラドンナ総アルカロイドの場合には、０．０１～１ｍｇ、好ましくは０．４
～０．６ｍｇ、ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスでは１～１００ｍｇ、ヨ
ウ化イソプロパミドの場合には０．１～１０ｍｇを１日１回ないし数回に分けて経口投与
することができる。

本発明の固形製剤に抗コリン成分が含まれる場合には、抗コリン成分の総含有量は、例
えば、固形製剤の総量を基準として、例えばベラドンナ総アルカロイドの場合には０．０
２～０．１質量％、好ましくは０．０３～０．１質量％、より好ましくは０．０３～０．
０６質量％とすることができる。場合により０．０２～０．０６質量％程度に調整するこ
ともできる。ロートエキス、ベラドンナエキス、ダツラエキスの場合は、０．１～４０質
量％とすることができる。ヨウ化イソプロパミドの場合には０．０１～４質量％とするこ
とができる。

本発明による効果を奏する観点から、（Ａ）成分と（Ｃ）抗コリン成分との配合割合は
、（Ａ）成分１質量部に対し、（Ｃ）抗コリン成分０．００１質量部～０．００５質量部
とすることが好ましい。

[(Ｄ)結合剤]
本発明の造粒物は、良好に造粒するという本発明の効果をより顕著に奏するという観点
から、さらに以下に挙げる（Ｄ）結合剤を含有することも好ましい。本発明の造粒物に含
まれ得る（Ｄ）結合剤は、限定はされず、水難溶性結合剤（結晶セルロース、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース）などでもあり得るが、水溶性結合剤が好ましい。特に、本
発明の造粒物が造粒過程を経た組成物である場合には、水溶性結合剤が好ましい。本発明
の造粒物に含まれ得る水溶性結合剤としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容さ
れることを限度として特に制限されず、多糖類、タンパク質、水溶性セルロース系高分子
、デンプン類、水溶性ビニル系高分子、ポリエーテル類、糖類のいずれであってもよい。
ここで、多糖類としては、具体的には、アラビアガム、寒天、トラガントガム、アルギン
酸ナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、グアーガム、デキストラン、プルラン、
ペクチン、キトサン、ヘミロース等が挙げられる。タンパク質としては、具体的に、ゼラ
チン、精製ゼラチン等が挙げられる。水溶性セルロース系高分子としては、具体的に、カ
ルメロース又はその塩、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。デンプン類と
しては、具体的に、デンプン（コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン等）、アルファー化デンプン、デキストリン、シクロデキストリン、カルボキシメチ
ルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシエチルスターチ、部分アルファー
化デンプン等が挙げられる。水溶性ビニル系高分子としては、具体的に、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、コポリドン等が挙げられる
。アクリル系高分子としては、ポリアクリル酸ナトリウム等が挙げられる。ポリエーテル
類として、具体的に、マクロゴール等が挙げられる。糖類としては、具体的に、白糖水あ
め、果糖、糖アルコール類（例えばキシリトール、ソルビトール）、ブドウ糖等が挙げら
れる。これらの（Ｄ）成分の製剤上の用途は結合剤以外であってもよい。上記の結合剤の
中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル
セルロースなどのセルロース系高分子；バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、ア
ルファー化デンプンなどのデンプン類；及びポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ルなどからなるビニル系高分子；より選択される水溶性高分子の結合剤（本明細書では水
溶性結合剤とも表わす）であることが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビ
ニルピロリドンが更に好ましい。

本発明の造粒物に（Ｄ）結合剤が含まれる場合には、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩
のアレルギー疾患に対する効果を十分に増強する観点及び造粒性の向上の観点等の本発明
の効果をより顕著に奏するという観点や、コスト対効果の観点から、（Ａ）フェキソフェ
ナジン塩酸塩１質量部に対し、（Ｄ）結合剤を、好ましくは０．０３～２．０質量部、よ
り好ましくは０．０５～１．７質量部、さらに好ましくは０．０８～１．５質量部含有す
る。本発明の造粒物は、造粒性が向上されていることから、少ない結合剤であっても造粒
性が良い。

本発明の造粒物は、所望により、フェキソフェナジン塩酸塩及びエフェドリン類に加え
て、その他の生理活性成分を含有してもよい。
このような生理活性成分としては、例えば
（１）交感神経興奮成分（例えば、フェニレフリン（、フェニルプロパノールアミン、エ
フェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミンなど）、
（２）消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼな
ど）
（３）生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケ
イガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャ
ゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オン
ジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ
、シャジンなど）、
（４）キサンチン誘導体（例えば、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプ
ロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
（５）解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフ
ェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフ
ェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェンなど）、
（６）鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベ
タペンタン）、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロ
コデイン、ノスカピンなど）、
（７）去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、
（８）ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイ
ン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど］、ビタミンＢ類［例えば、チアミ
ン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチ
アミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、
リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒド
ロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、
葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルア
ルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど］、ビタ
ミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体など］、ビタミン
Ｄ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシ
フェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど］、ビタ
ミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体など］、その他の
ビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ－オリザノール、オロ
チン酸、ルチン、エリオシトリンなど］など）、及び
（９）粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシ
アルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水
酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化
アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・
炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシ
ウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成
物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）などが挙げられる。
これらの生理活性成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。

本発明の造粒物を含む固形製剤は、好ましくは経口投与組成物である。その剤形として
は、錠剤（素錠、口腔内速崩解錠、咀嚼可能錠、発泡錠、ゼリー状ドロップ剤、ドロップ
剤、フィルムコーティング錠、糖衣錠、カプレット剤、丸剤などを含む）、トローチ剤、
顆粒剤、丸剤、ドライシロップ剤、散剤（細粒剤を含む）、カプセル剤（硬カプセル剤、
軟カプセル剤を含む）のような固形製剤等を例示できる。中でも、本願発明の効果をより
一層発揮することや、汎用性などの観点から、フェキソフェナジン塩酸塩と、メチルエフ
ェドリン塩酸塩又はプソイドエフェドリン塩酸塩を含有する造粒物を含む固形製剤が好ま
しい。造粒を経て調製される固形製剤には、顆粒剤、錠剤、トローチ剤、硬カプセル剤、
ドライシロップ剤などが含まれる。このうち、特に好ましくは、造粒を経て調製される錠
剤又は顆粒剤である。

本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の
効果および服用の利便性の観点から、当該固形剤の総量に対するフェキソフェナジン塩酸
塩の含有量は、通常２．５～３５質量％、好ましくは１０～２５質量％、好ましくは１３
～２０質量％、さらに好ましくは１３～１８質量％である。

本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の
効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対するエフェドリン類の含
有量は、通常０．０３～５７．０質量％、好ましくは０．５～３０質量％であり、さらに
好ましくは１～２０質量％である。エフェドリン類として、生薬又は漢方エキスを用いる
場合、固形剤の総量に対するエフェドリン類を含有する生薬又は漢方エキスの含有量は、
好ましくは１５～５０質量％である。

本発明の造粒物を含む固形製剤が錠剤、顆粒剤、又はカプセル剤である場合、本発明の
効果をより顕著に奏するという観点から、当該固形剤の総量に対する（Ｄ）結合剤の固形
分含有量は、好ましくは０．５質量％～９０質量％、より好ましくは０．５～５０質量％
、さらに好ましくは１～３０質量％であり、もっとも好ましくは１０～２０質量％である
。

ここでの（Ｄ）結合剤は、限定はされないが、水溶性結合剤であることが好ましい。本
発明の造粒物は、被造粒物や組成物の総質量に対して、適切な量の水溶性結合剤を含有す
ることによって、本発明の効果を顕著に奏する。

また本発明の造粒物は、その剤形に応じて、適切な添加物を含有してもよい。このよう
な添加物としては、固形製剤（例えば、錠剤やカプセル剤、散剤など）の場合、賦形剤（
例えば、ショ糖、乳糖、マンニトール、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸など）、滑沢剤
（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（
例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース
ナトリウムなど）、発泡剤（例えば、炭酸水素ナトリウムなど）、流動化剤（例えば、メ
タケイ酸アルミン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸など）、などが挙げられる。これらの添
加物の製剤上の用途は上記以外であってもよい。また油性基剤（例えば、オリーブ油、ト
ウモロコシ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油；中鎖脂肪酸トリグリセリドなど）
、水性基剤（例えば、マクロゴール４００、水）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニル
ポリマー、ガム質など）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０、硬化ヒマシ油、グ
リセリン脂肪酸エステル、セスキオレイン酸ソルビタンなど）、懸濁化剤（例えば、サラ
シミツロウや各種界面活性剤、大豆レシチンなど）、分散剤、乳化剤、安定化剤、緩衝剤
、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、防腐剤（保存剤）などが挙げられる。またこれらの組成物に
はいずれの場合でも、抗酸化剤、甘味剤、酸味剤、着色剤、香料、及び呈味剤などを適宜
添加してもよい。

本発明の造粒物を含む固形製剤は、その剤形に応じて、フェキソフェナジン塩酸塩とエ
フェドリン類と、所望により用いられるその他の生理活性成分及び添加剤とを、慣用の方
法により調製して得ることができる。

また、本発明の造粒物を含む固形製剤は、症状として、ダニやハウスダスト、花粉など
のアレルゲンが原因で発症するアレルギー性鼻炎（通年性アレルギー性鼻炎、及び季節性
アレルギー性鼻炎（花粉症の鼻炎症状など）を含む）或いは蕁麻疹、並びに、湿疹・皮膚
炎、皮膚そう痒症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患に伴うそう痒に効果が高い。本発明の
造粒物は、特に、アレルギー性鼻炎患者のアレルギー症状の軽減に有用である。特に（Ａ
）フェキソフェナジン塩酸塩と（Ｂ）エフェドリン類とを含有することによって、くしゃ
み、鼻水などの鼻のアレルギー症状を緩和する。

本発明の造粒物を含む固形製剤は、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類とを同
時に造粒して得られ、かつその２成分を１つの製剤に含めることが好ましい。

[固形製剤の製造方法]
本発明の固形製剤は、造粒工程を経たものであれば、公知のいずれの方法によっても製
造することができる。必要に応じて、滅菌工程を含めることができる。製剤は、第１７改
正日本薬局方総則に従い、又はこれに準拠して、各成分を混合することにより製造するこ
ともできる。

ここで、造粒法としては、押出造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、
転動造粒法、高速攪拌造粒法などを適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の固形製剤が錠剤の場合は、例えば、造粒法と打錠法等を組み合わせて調製する
こともできる。例えば、間接圧縮法、例えば、湿式顆粒打錠法、乾式顆粒打錠法などを使
用することもできる。本発明の固形製剤は、コーティングを施した、糖衣錠やフィルムコ
ーティング錠でもあり得る。さらに、本発明の固形製剤は、単層錠であっても、二層錠な
どの積層錠であってもよい。本発明において、固形製剤は、湿式顆粒打錠法で調製された
単層錠でもあり得る。

本発明の固体製剤が、カプセル剤の場合は、造粒して得られた顆粒をカプセルに充填す
る方法などを使用することができる。

本発明の固形製剤は、コーティングを施した、糖衣錠やフィルムコーティング錠でもあ
り得る。さらに、本発明の固形製剤は、単層錠であっても、二層錠などの積層錠であって
もよい。本発明において、固形製剤は、湿式顆粒打錠法で調製された単層錠でもあり得る
。

本発明の製造方法においても、（Ｂ）エフェドリン類の量、（Ａ）フェキソフェナジン
塩酸塩の量、任意成分の（Ｃ）抗コリン成分の量、（Ｄ）結合剤の量、及びそれらの成分
比は、固形製剤の場合と同様である。

[包装]
本発明の固形製剤は、任意の包装形態で提供され得る。例えば、包装形態は、ＳＰ包装
やＰＴＰ包装などのように１錠、１カプセル、１包、又は１回服用量毎に個装する形態で
あってもよいし、或いは、任意の容器（例えば、ガラス製又はプラスチック製の瓶容器、
或いは合成樹脂やアルミ箔などを積層加工したフィルムでできたパウチ型包装容器など）
の中に複数回服用量（例えば、多数の錠剤）を一緒にまとめて充填し、服用のつど繰り返
し開封されて継続的に使用される形態をとってもよい。多数の錠剤を一緒にまとめて包装
体に充填する後者の形態は、コスト的に有利である。特に、ジッパー等によって開閉自在
な取出口を有するパウチ型包装容器（ジッパー式パウチ型包装容器など）に多数の錠剤や
カプセルを一緒にまとめて充填する形態を有利に使用することができる。

［フェキソフェナジン塩酸塩の造粒性を向上させる方法］
本発明はまた、（Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からな
る群より選択される１種以上のエフェドリン類によって、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸
塩の造粒性を向上させる方法にも関する。例えば、本発明の造粒物に、（Ｂ）メチルエフ
ェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフ
ェドリン類と（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩とを共存させることで、該造粒物に良好な
造粒性を付与することができる。ここで、「造粒性を向上させる」と「良好な造粒性を付
与する」とは同様の意味で用いることができ、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩単独での
造粒性よりも、良好であることをいう。例えば、フェキソフェナジン塩酸塩単独で造粒し
た場合より、全体に占める微粒子の割合が少なくなること、メジアン径Ｄ５０の値が上昇
することなどをいう。特に限定はされないが、全体の重量に占める微粒子の重量の割合は
、少ないほど良好であるといえるが、少なくとも全体の２０％以下であることが好ましい
。当該方法においても、（Ｂ）エフェドリン類の量、（Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩の
量、任意成分の（Ｃ）抗コリン成分、（Ｄ）結合剤の量、及びそれらの成分比は、造粒物
又は固形製剤の場合と同様である。

[錠剤の形態]
ここで、錠剤の形態は、特に限定はされず、上述の通り、素錠、口腔内速崩壊錠、口腔
内速溶解錠、チュアブル錠、発泡錠、トローチ剤、ドロップ剤、フィルムコーティング錠
、糖衣錠、カプレット剤、丸剤などであり得る。本発明によれば、結合剤などを多量に添
加せずとも製剤的に打錠性の良い固形製剤が得られる為、服用に支障がない量で必要に応
じて様々な大きさの固形製剤とすることができる。これらは、例えば、限定はされないが
、１錠あたりの重量が、３０～８００ｍｇであることが好ましく、１００～８００ｍｇで
あることがより好ましく、３００～８００ｍｇであることがさらに好ましく、３００～６
００ｍｇであることがさらにより好ましく、３００～５００ｍｇであることが最も好まし
い。測定は、汎用の天秤を用いて測定することができる。

錠剤は、好ましくは、錠径が３.０～１２．０ｍｍ、錠厚が２．０～７．０ｍｍである
。錠厚、錠径は汎用のノギス等を用いて測定することができる。その硬度は、本発明の効
果を奏し得る限り特に限定されないが、良好な溶出性を達成する観点からは、４０～２０
０Ｎ程度が好ましい。なお、本発明の硬度は、硬度計（ＰＴＢ３１１Ｅ, ファーマテスト
社製）を用いて、測定した値である。

以下に、実施例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定される
ものではない。

実施例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、メ
チルエフェドリン塩酸塩８６．４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１
０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２
０～５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それ
を乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６
、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。
各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基
づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出し
た。

実施例２
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、塩
酸プソイドエフェドリン１４４ｇ、乳糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０
８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０
～５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それを
乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、
７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各
重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づ
きこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した
。

実施例３
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、塩
酸プソイドエフェドリン２４０ｇ、乳糖水和物２７０ｇ、部分アルファー化デンプン９０
ｇ、結晶セルロース８０ｇの混合物を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０～
５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリドン水溶液を３６０ｇ噴霧し、それを乾
燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００、３５５、２５０、１５０、１０６、７
５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級し、篩に残存した重量を測定した。各重
量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重量の割合を算出した。更に定法に基づき
これらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

実施例４
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１２０ｇ、プ
ソイドエフェドリン塩酸塩２４０ｇ、ベラドンナ総アルカロイド０．４ｇ、乳糖水和物２
７０ｇ、部分アルファー化デンプン９０ｇ、結晶セルロース８０ｇの混合物を投入した。
そこに吸気温度設定７５℃、風量２０～５０ｍ^３／ｈの条件下、５％のポリビニルピロリ
ドン水溶液を３００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。得られた顆粒１０ｇを５００
、３５５、２５０、１５０、１０６、７５μｍという６つの異なる篩目の篩を用いて分級
し、篩に残存した重量を測定した。各重量から、全体に占める７５μｍ以下の微粉量の重
量の割合を算出した。更に定法に基づきこれらの累積分布曲線の５０％累積値に相当する
径であるメジアン径Ｄ５０を算出した。

比較例１
表１に記載の処方表に基づき、流動層造粒機にフェキソフェナジン塩酸塩１４４ｇ、乳
糖水和物３２４ｇ、部分アルファー化デンプン１０８ｇ、結晶セルロース９６ｇの混合物
を投入した。そこに吸気温度設定７５℃、風量２０～５０ｍ^３／ｈの条件下、５％ポリビ
ニルピロリドン水溶液を６００ｇ噴霧し、それを乾燥して顆粒を得た。実施例１と同様の
方法で、７５μｍ以下の微粉量の重量の割合とメジアン径Ｄ５０を求めた。

実施例１～４、及び比較例１の造粒性向上（微粉量割合の低減、メジアン径Ｄ５０の増
大）の検討の結果を表１に示す。

比較例１では７５μｍ以下の粉体（微粉）量が全体の３１．３％を占めているのに対し
、実施例１～４では７５μｍ以下の粉体量は、それぞれ全体の１２．８％、０．５％、２
．０％、及び３．０％であった。つまりフェキソフェナジン塩酸塩にエフェドリン類を配
合することによって、微粉量が半分以下に減少していることがわかる。比較例１で調製し
た顆粒は実施例１で調製した顆粒と比べ、周囲への飛散や機器への付着が多かったことも
自明である結果であった。

また比較例１では３径Ｄ５０は１０８．６μｍであるのに対し、実施例１～４では、メ
ジアン径Ｄ５０が、それぞれ、１８４．８μｍ、２５９．４μｍ、２２９．８μｍ、２１
８．３μｍとなった。このことより、フェキソフェナジン塩酸塩とエフェドリン類と共に
造粒することで確実に得られた顆粒のメジアン径が大きくなっており、粒子径の増大効果
があることが示された。

（製剤例）
処方例１に基づき、湿式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３６０ｍｇの錠剤を調
製し、１日あたり２錠服用とした。処方例２～３に基づき、湿式造粒して顆粒を調製した
後打錠して１錠３００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例４に基づ
き、湿式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠４００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり
６錠服用とした。

処方例５に基づき、乾式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠３６０ｍｇの錠剤を調
製し、１日あたり２錠服用とした。処方例６～７に基づき、乾式造粒して顆粒を調製した
後打錠して１錠３００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり４錠服用とした。処方例８に基づ
き、乾式造粒して顆粒を調製した後打錠して１錠４００ｍｇの錠剤を調製し、１日あたり
６錠服用とした。

処方例９に基づき、１包あたり０．３６ｇの顆粒を調製し、１日あたり２包服用とした
。またこの顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり２カプセル服用とした。処方例
１０～１１に基づき、１包あたり０．３０ｇの顆粒を調製し、１日あたり４包服用とした
。またこの顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり４カプセル服用とした。処方例
１２に基づき、１包あたり０．４０ｇの顆粒を調製し、１日あたり６包服用とした。また
この顆粒を同量、硬カプセルに充填し、１日あたり６カプセル服用とした。

Claims (1)

1. （Ａ）フェキソフェナジン塩酸塩、及び
   （Ｂ）メチルエフェドリンの塩およびプソイドエフェドリンの塩からなる群より選択される１種以上のエフェドリン類とを含有する造粒物。