KR20040073501A - 신속 방출 활성 물질을 함유하는 초순도 플루다라 경구제제 - Google Patents

신속 방출 활성 물질을 함유하는 초순도 플루다라 경구제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로서 순도가 99.19%를 초과하는 플루다라(고순도 플루다라)를 함유하며 잔류 오염물질의 조성이 한정된 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다.

Description

신속 방출 활성 물질을 함유하는 초순도 플루다라 경구 제제 {Ultrapure Oral Fludara Formulation with a Fast Releasing Active Substance}
본 발명은 활성 성분으로서 순도가 99.19%를 초과하는 플루다라(fludara) (고순도 플루다라)를 함유하며 잔류 오염물질의 조성이 한정된 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다.
순도가 98% 미만인 플루다라를 함유하는 정제 제제는 이미 공지되어 있다. 특히 다음의 문헌들에 각종 제제 및 제형이 제시되어 있다 [7 Modern Pharmaceutics, Chapters 9 and 10, Banker & Phodes, Editors, 1979; Liebennan et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction toPharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976].
미국 특허 제3,903,297호에는, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘과 함께 활성 성분으로 구성되는 정제 제제가 예를 들어 기재되어 있다 (실시예 2). 제제는 크로스카라멜로스-Na를 함유할 수도 있다는 사실 또한 예를 들어 기재되어 있다 (실시예 5). 국제 특허 출원 공개 제WO00/71134호에는, 일반적으로 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카라멜로스-Na 및 스테아르산 마그네슘으로 구성되어 있는 정제 제제가 기재되어 있다. 이러한 조성물은 화학요법 물질을 또한 함유할 수 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO97/40846호에는, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 이산화티탄 및 안료, 예컨대 산화철 안료를 함유하는 정제 코팅이 공지되어 있다.
국제 특허 출원 공개 제WO00/50423호에는, 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 크로스카라멜로스-Na 등으로 구성되며 신속하게 용해되는 정제 제제가 공지되어 있다.
미국 특허 제6,197,785호, 유럽 특허 제1065206호, 동 제819430호, 동 제1065204호 및 동 제985666호는 락토오스, 미세결정질 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산 마그네슘, 크로스카라멜로스-Na, 탈크 등으로 구성되어 있으며 경구 투여에 사용될 수 있는 정제 제제를 기재한다. 활성 성분으로서 특히 플루다라를 포함할 수 있다.
활성 성분의 순도가 99.5%를 초과하며, 제제 내의 활성 성분의 오염물질의 한정된 조성이 개시되어 있는 플루다라 제제는 지금까지 공지된 바 없다.
국제 특허 출원 공개 제99/29710호에는, 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라가 공지되어 있다. 그러나, 이 종래 기술에서도 제제 중에 함유되어 있는 순수한 플루다라의 조성이 한정되어 있지 않다.
따라서, 잔류 오염물질의 농도가 한정된 고순도의 플루다라를 함유하며, 신속하게 용해되서 활성 성분을 신속하게 방출하는 안정한 정제 제제가 요망될 것이다.
본 출원은 2002년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/404,399호의 출원일의 이익을 청구한다.
활성 성분 플루다라가 미분화되지는 않지만 체질된 형태로 99.19% 초과의 순도로 존재하며, 잔류 오염물질의 농도가 한정된 정제 제제가 공지된 정제의 단점들을 극복한다는 것을 본 발명에 와서야 알게 되었다.
정제 제제는 활성 성분을 5 내지 100 mg, 바람직하게는 8 내지 75 mg, 특히 바람직하게는 10 내지 50 mg의 양으로 포함하며, 10 내지 20 mg의 양으로 선택한다.
바람직한 제제 물질은 락토오스, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-나트륨 (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘이다.
그러나, 당업계의 숙련자에게 일반적으로 공지된 기타 제제 물질 또한 고려될 수 있다.
정제 중의 제제 물질은 총량이 100 내지 250 mg, 바람직하게는 120 내지 200 mg, 특히 바람직하게는 130 내지 180 mg이다.
따라서, 본 발명의 주제는 플루다라에 있는 오염물질들이 하기의 분율을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는, 락토오스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 100 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제에 관한 것이다:
2-플루오로-9-(β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,
6-아미노-9(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-2-올 0.12%,
2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.02%,
6-아미노-9H-푸린-2-올 0.02%,
2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.05%,
9-(3,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,
9-(2,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,
2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,
2-에톡시-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.06%,
2-(6-아미노-9H-푸린-2-일)-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 및 O,O'-비스[2-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-5-데옥시-α-D-아라비노푸라노스-5-일]-포스페이트 0.02%,
9-(2-클로로-2-데옥시-5-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1% 및
9-(2,5-안히드로-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%.
락토오스 일수화물 50 내지 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.1 내지 5 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 40 내지 100 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1 내지 10 mg 및 스테아르산 마그네슘 0.5 내지 10 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 70.00 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 바람직하다.
락토오스 일수화물 60 내지 90 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.5 내지 1 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 50 내지 90 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1.5 내지 5 mg 및 스테아르산 마그네슘 1 내지 3 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 50.00 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 특히 바람직하다.
락토오스 일수화물 74.75 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.75 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 60.00 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 3.00 mg 및 스테아르산 마그네슘 1.5 내지 2.00 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 10 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제가 선택된다.
순도가 99.37%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 또한 바람직하다.
순도가 99.57%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 보다 더 바람직하다.
순도가 99.80%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 특히 바람직하다.
순도가 99.85%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 상기 제제가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 제제를 일반적으로 공지된 방법에 따라 성형 재료로 처리하고, 그후 상기 성형 재료를 정제 코어로 압축한다. 이러한 정제 코어는 일반적으로 공지된 방법에 의해 코팅을 가질 수 있다. 원칙상, 당업계의 숙련자들에게 공지된 모든 코팅을 사용할 수 있다. 바람직한 코팅은 예를 들어 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 5 mg, 바람직하게는 1 내지 3 mg, 특히 바람직하게는 2.250 mg, 탈크 0.1 내지 1 mg, 바람직하게는 0.1 내지 0.8 mg, 특히 바람직하게는 0.450 mg, 이산화티탄 0.1 내지 5 mg, 바람직하게는 0.1 내지 2 mg, 특히 바람직하게는 1.187 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 mg, 특히 바람직하게는 0.036 mg, 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.1 mg, 바람직하게는 0.01 내지 0.05 mg, 특히 바람직하게는 0.036 mg을 포함한다.
이러한 코팅 또한 본 발명의 주제가 된다.
본 발명에 따른 정제 제제는 암 치료용 의약 제조에 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 암 치료용 의약 제조를 위한 본 발명에 따른 제제의 용도를 포함한다.
당업계의 숙련자들은 추가의 부연 설명 없이도 상기 기재를 이용하여 본 발명을 완전하게 이용할 수 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 하기의 바람직한 특정실시양태는 단지 예시를 위한 것일 뿐 어떤 식으로든지 개시 내용의 나머지를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다.
달리 명시되지 않았다면, 상기에서 및 하기 실시예에서 모든 온도는 보정되지 않은 섭씨 온도이며, 모든 부 및 분율은 중량에 관한 것이다.
하기의 실시예는 플루라다의 순도가 99.19%를 초과하는 본 발명에 따른 고순도 정제 제제의 제조 및 플루다라의 순도가 98% 미만인 종래 조성물의 비교예를 기재한다.
실시예 1
정제 제제의 제조
본 발명에 따른 정제 제제의 제조를 위해, 활성 성분 플루다라 (플루다라빈 포스페이트)를 우선 체질한 후 락토오스 일수화물, 미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 및 콜로이드성 이산화규소와 함께 약 30% 건조 혼합물로 처리하였다. 이후, 이 혼합물을 다시 체질 하였다. 특성 또는 입자 크기를 체 분석에 의해 시험하였다. 그후, 크로스카라멜로스 나트륨 (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘을 추가의 혼합된 연속물로 건조 혼합물에 연속해서 첨가하였다.
상기 성형 재료를 정제 코어로 압축하였다.
이렇게 제조된 정제 제제는 예를 들어 하기의 성분들을 포함하였다:
99.19%를 초과하는 고순도의 플루다라 10.00 mg
락토오스 일수화물 74.75 mg
콜로이드성 이산화규소 0.75 mg
미세결정질 셀룰로오스 (아비셀) 60.00 mg
크로스카라멜로스-Na 3.00 mg
(나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스)
스테아르산 마그네슘 1.5-2.00 mg
그후, 정제 코어를 필름 수현탁액으로 착색하였다. 이러한 필름 코팅은 예를 들어 하기의 성분들을 포함하였다:
히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.250 mg
탈크 0.450 mg
이산화티탄 1.187 mg
산화철 안료, 황색 0.036 mg
산화철 안료, 적색 0.036 mg
정제 총량은 154 mg이었다.
이렇게 얻어진 필름 정제를 이어서 더 처리하였다. 필름 정제는 제제의 안정화를 보장하기 위해 예를 들어 Alu-블리스터로 포장될 수 있다.
실시예 2
플루다라의 순도가 98% 미만 (97.67%)인 종래의 조성물을 플루다라의 순도가 99.19% 초과 또는 99.57% 초과인 조성물 및 이온 교환제로 정제한 플루다라 순도가 99.19%인 조성물과 비교하였다.
결과를 하기의 표에 제시하였다.
상기 결과는, 시판되는 플루다라 (순도가 최대 97.67%인 플루다라)로 구성된 제제 또는 이온 교환제로 정제된 플루다라 (순도가 최대 99.19%인 플루다라)를 함유하는 제제는 본 발명에 따른 제제 (순도가 99.67% 초과 내지 99.57% 초과인 플루다라)에 함유되는 고순도 플루다라에 비해 오염 부산물을 상당히 더 많이 갖는다는 것을 보여준다.
매우 강력한 이온 교환 크로마토그래피와 같은 통상적인 정제 방법에 의해서는 적당한 정도의 순도만이 달성될 수 있다.
본 발명에 따른 플루다라 제제는 이미 국제 특허 출원 공개 제WO99/29710호에 기재되어 있는 나트륨염을 경유하여 방출되는 고순도 플루다라를 함유한다. 보다 더 고순도인 플루다라를 칼륨염 (99.8%) 또는 리튬염 (99.85%)으로 제조할 수 있다.
본원에 인용된 모든 출원, 특허 및 공개, 및 2001년 12월 20일에 출원된 대응 독일 출원 제101 64-510.4호 및 2002년 8월 20일에 출원된 미국 가출원 제60/404,399호의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
상기 실시예에 사용된 것들을 일반적으로 또는 구체적으로 기재된 본 발명의 반응물 및(또는) 작업 조건들로 대체하여 상기 실시예를 유사하게 성공적으로 반복할 수 있다.
상기 기재로부터, 당업자의 숙련자들은 본 발명의 근본적인 특징을 쉽게 확인할 수 있으며, 본 발명의 범주 및 취지를 벗어남 없이 다양한 용법 및 조건을 적용하여 본 발명의 다양한 변경 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (12)

  1. 플루다라 중의 오염물질들이 하기의 분율을 초과하지 않는 것을 특징으로 하는, 락토오스 일수화물, 콜로이드성 이산화규소, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀), 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 스테아르산 마그네슘과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 100 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제:
    2-플루오로-9-(β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,
    6-아미노-9(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-2-올 0.12%,
    2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.02%,
    6-아미노-9H-푸린-2-올 0.02%,
    2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-리보푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.05%,
    9-(3,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,
    9-(2,5-O-디포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%,
    2-플루오로-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.02%,
    2-에톡시-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 0.06%,
    2-(6-아미노-9H-푸린-2-일)-9-(5-O-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-9H-푸린-6-아민 및 O,O'-비스[2-(6-아미노-2-플루오로-9H-푸린-9-일)-5-데옥시-α-D-아라비노푸라노스-5-일]-포스페이트 0.02%,
    9-(2-클로로-2-데옥시-5-포스포노-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1% 및
    9-(2,5-안히드로-β-D-아라비노푸라노실)-2-플루오로-9H-푸린-6-아민 0.1%.
  2. 제1항에 있어서, 락토오스 일수화물 50 내지 100 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.1 내지 5 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 40 내지 100 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1 내지 10 mg 및 스테아르산 마그네슘 0.5 내지 10 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 70 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 락토오스 일수화물 60 내지 90 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.5 내지 1 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 50 내지 90 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 1.5 내지 5 mg 및 스테아르산 마그네슘 1 내지 3 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 1 내지 50 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 락토오스 일수화물 74.75 mg, 콜로이드성 이산화규소 0.75 mg, 미세결정질 셀룰루오스 (아비셀) 60.00 mg, 크로스카라멜로스-Na (나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스) 3.00 mg 및 스테아르산 마그네슘1.5 내지 2.00 mg과 함께 순도가 99.19%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 10 mg 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 99.37%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 99.57%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 99.80%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 순도가 99.85%를 초과하는 활성 성분 플루다라를 포함하는 신속-방출 정제 제제.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 5 mg, 탈크 0.1 내지 1 mg, 이산화티탄 0.1 내지 5 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.1 mg 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.1 mg를 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 1 내지 3 mg, 탈크 0.1 내지 0.8 mg, 이산화티탄 0.1 내지 2 mg, 산화철 황색 안료 0.01 내지 0.05 mg 및 산화철 적색 안료 0.01 내지 0.05 mg을 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 2.250 mg, 탈크 0.450 mg, 이산화티탄 1.187 mg, 산화철 황색 안료 0.036 mg 및 산화철 적색 안료 0.036 mg을 포함하는 코팅에 의해 싸이는 신속-방출 정제 제제.
  12. 암 치료용 의약 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 정제 제제의 용도.
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