PL203451B1

PL203451B1 - Doustny preparat Fludara o najwy zszym stopniu czysto sci o szybkim uwalnianiu substancji czynnej

Info

Publication number: PL203451B1
Application number: PL370792A
Authority: PL
Inventors: Heil Wolfgang; Tilstam Ulf; Lipp Ralph; Tack Johannes-Wilhelm
Original assignee: Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft
Priority date: 2001-12-20
Filing date: 2002-11-25
Publication date: 2009-10-30

Description

Opis wynalazku Wynalazek dotyczy szybko uwalniaj acego si e preparatu w postaci tabletki o zawarto sci 99,19% czystego Fludara (Fludara o najwy zszym stopniu czysto sci) jako substancji czynnej przy okre slonym sk ladzie zanieczyszcze n resztkowych. Preparaty w postaci tabletek zawieraj ace Fludara o czysto sci <98% s a ju z znane. Poni zej wy- mienia si e mi edzy innymi ró zne preparaty i dawki (7 Modern Pharmaceutics, rozdzia ly 9 i 10, wydawcy Banker & Rhodes, 1979; Liebennan i inni, Pharmaceitical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Intro- duction to Pharmaceutical Dosage Forms 2nd Edition, 1976). W opisie US 3903297 przyk ladowo opi- sany jest preparat w postaci tabletki z substancji czynnej z laktoz a, mikrokrystaliczn a celuloz a, kolo- idalnym dwutlenkiem krzemu i stearynianem magnezu (przyk lad 2). Opisana jest równie z przyk ladowo mo zliwo sc, ze preparat mo ze zawiera c sodow a pochodn a kroskarmelozy (przyk lad 5). W opisie WO 00/71134 opisane s a ogólnie preparaty w postaci tabletki z laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, kolo- idalnego dwutlenku krzemu, sodowej pochodnej kroskarmelozy i stearynianu magnezu. Ponadto taki preparat mo ze zawiera c substancj e chemoterapeutyczn a. Z opisu WO 97/40846 znane s a pow loki do tabletek zawieraj ace hydroksypropylometylocelu- loz e, dwutlenek tytanu i pigmenty, takie jak np. pigmenty z tlenku zelaza. Z opisu WO 00/50423 znane s a preparaty w postaci tabletek z laktozy, mikrokrystalicznej celu- lozy, sodowej pochodnej kroskarmelozy itp., które si e szybko rozpuszczaj a. W opisach 6197785, EP 1065206, EP 819430, EP 1065204 i EP 985666 opisane s a preparaty w postaci tabletek do podawania doustnego, które sk ladaj a si e z laktozy, mikrokrystalicznej celulozy, koloidalnego dwutlenku krzemu, stearynianu magnezu, sodowej pochodnej kroskarmelozy, talku itp. Jako substancj e czynn a mog a zawiera c mi edzy innymi Fludara. Preparaty Fludara, które zawieraj a substancj e czynn a o czysto sci 99,5% i ujawniaj a zdefinio- wany sk lad zanieczyszcze n substancji czynnej w preparacie, nie s a dotychczas znane. Z opisu WO 99/29710 znana jest substancja czynna Fludara o czysto sci 99,19%. Ale równie z w tym stanie techniki nie jest podany zdefiniowany sk lad czystego Fludara zawartego w preparacie. Jest wi ec po zadane uzyskanie trwa lego preparatu w postaci tabletki, który zawiera lby Fludara o wysokim stopniu czysto sci ze zdefiniowanym stezeniem resztkowych zanieczyszcze n, który szybko rozpuszcza si e i w zwi azku z tym szybko oddaje substancj e czynn a. Stwierdzono, ze za pomoc a preparatu w postaci tabletki, w którym substancja czynna Fludara o czysto sci 99,19% wyst epuje w postaci nie-mikronizowanej, ale przesianej, o zdefiniowanym st eze- niu resztkowych zanieczyszcze n, mo zna przezwyci ezy c wady znanych tabletek. Preparat w postaci tabletki zawiera substancj e czynn a w ilo sci 5-100 korzystnie 8-75 mg, zw laszcza 10-50 w szczególno sci w ilo sci 10-20 mg. Jako korzystne substancje do formowania preparatu wymienia si e laktoz e, koloidalny dwutlenek krzemu, mikrokrystaliczn a celuloz e (Avicel), sodow a pochodn a kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i stearynian magnezu. Mo zna jednak te z stosowa c inne, ogólnie znane fachowcom substancje do formowania prepa- ratów. Substancje do formowania tabletki obejmuj a laczn a ilo sc 100-250 korzystnie laczn a ilo sc 120-200 zw laszcza laczn a ilo sc 130-180 mg.PL 203 451 B1 3 Przedmiotem wynalazku jest zatem szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki zawiera- jacy 1-100 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19%, wraz z monohydratem laktozy, kolo- idalnym dwutlenkiem krzemu, mikrokrystaliczn a celuloz a (Avicel), sodow a pochodn a kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i stearynianem magnezu, który charakteryzuje si e tym, ze zanieczyszczenia w Fludara nie przekraczaj a nast epuj acego udzia lu procentowego: 0,02% 2-fluoro-9-( ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,12% 6-amino-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryn-2-olu, 0,02% 2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 6-amino-9H-puryn-2-olu, 0,05% 2-fluoro-9-(5-O-fosfono- ß-D-rybofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,1% 9-(3,5-O-difosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,1% 9-(2,5-O-difosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 2-fluoro-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,06% 2-etoksy-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 2-(6-amino-9H-puryn-2-ylo)-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy i fosforanu O,O'-bis-[2-(6-amino-2-fluoro-9H-puryn-9-ylo)-5-dezoksy- a-D-arabinofura- nozylu-5], 0,1% 9-(2-chloro-2-dezoksy-5-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy i 0,1% 9-(2,5-anhydro- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy. Korzystny jest szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki, który zawiera 1-70,00 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 50-100 mg monohydratu laktozy, 0,1-5 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 40-100 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 1-10 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 0,5-10 mg stearynianu magnezu. Szczególnie korzystne s a szybko uwalniaj ace si e preparaty w postaci tabletki, które zawieraj a 1-50,00 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 60-90 mg monohydratu laktozy, 0,5-1 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 50-90 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 1,5-5 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 1-3 mg stearynianu magnezu. W szczególno sci wymienia si e szybko uwalniaj ace sie preparaty w postaci tabletki, które zawie- raja 10 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 74,75 mg monohydratu laktozy, 0,75 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 60,00 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 3,00 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 1,5-2,00 mg stearynianu magnezu. Korzystne s a równie z takie preparaty, które zawieraj a substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,37%. Jeszcze bardziej korzystne s a preparaty, które zawieraj a substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,57%. W szczególno sci korzystne s a takie preparaty, które zawieraj a substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,80%. Korzystne s a zw laszcza takie preparaty, które zawieraj a substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,85%. Preparaty wed lug wynalazku przerabia si e wed lug ogólnie znanych metod na masy do wyt la- czania, które nast epnie prasuje si e na jadra tabletek. Takie j adra tabletek mo zna ogólnie znanymi metodami zaopatrywa c w pow loki. Zasadniczo mo zna stosowa c wszelkie pow loki znane fachowcom. Korzystna pow loka obejmuje np. nast epujace sk ladniki: 1-5 mg, korzystnie 1-3 mg, zw laszcza 2,250 mg hydroksypropylometylocelulozy, 0,1-1 mg, korzystnie 0,1-0,8 mg, zw laszcza 0,450 mg talku, 0,1-5 korzystnie 0,1-2 zw laszcza 1,187 dwutlenku tytanu, 0,01-0,1 mg, korzystnie 0,01-0,05 mg, zw laszcza 0,036 mg zó ltego pigmentu z tlenku zelaza iPL 203 451 B1 4 0,01-0,1 korzystnie 0,01-0,05 mg, zw laszcza 0,036 mg czerwonego pigmentu z tlenku zelaza. Pow loki te s a równie z przedmiotem wynalazku. Preparaty w postaci tabletki wed lug wynalazku mo zna stosowa c do wytwarzania srodka leczni- czego do leczenia raka. Wynalazek obejmuje wi ec tak ze zastosowanie preparatów wed lug wynalazku do wytwarzania srodka leczniczego do leczenia raka. Nast epuj ace przyk lady przedstawiaj a sposób wytwarzania preparatów w postaci tabletki wed lug wynalazku zawieraj acych najczystsz a substancj e Fludara oraz porównanie znanych kompozycji za- wierajacych Fludara o czysto sci <98% z Fludara o czysto sci 99,19%. P r z y k l a d 1. Wytwarzanie preparatów w postaci tabletki W celu uzyskania preparatu w postaci tabletki wed lug wynalazku substancj e czynn a Fludara (fludarabinofosforan) najpierw przesiewa si e i nast epnie wraz z monohydratem laktozy, mikrokrysta- liczn a celuloz a (Avicel) i koloidalnym dwutlenkiem krzemu przerabia si e na okolo 30% such a miesza- nin e. Mieszanin e nast epnie równie z przesiewa si e. Jako sc wzgl ednie wielko sc cz astek bada si e za pomoc a analizy sitowej. Nast epnie w dalszych sekwencjach mieszania do suchej mieszaniny dodaje sie sukcesywnie sodow a pochodn a kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i ste- arynian magnezu. Otrzyman a mas e prasuje si e na j adra tabletek. Tak otrzymany preparat w postaci tabletki zawiera na przyk lad nast epuj ace sk ladniki: Fludara 99,19% najczystsza 10,00 mg Monohydrat celulozy 74,75 mg Koloidalny dwutlenek krzemu 0,75 mg Mikrokrystaliczna celuloza (Avicel) 60,00 mg Sodowa pochodna kroskarmelozy 3,00 mg (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) Stearynian magnezu 1,5-2,00 mg Nast epnie j adra tabletek lakieruje si e wodn a zawiesin a filmu. Taka pow loka obejmuje na przy- k lad nast epuj ace sk ladniki: Hydroksypropylometyloceluloza 2,250 mg Talk 0,450 mg Dwutlenek tytanu 1,187 mg Pigment z tlenku zelaza, zó lty 0,036 mg Pigment z tlenku zelaza, czerwony 0,036 mg Laczna waga tabletki wynosi 154 mg. Tak otrzymane tabletki powlekane filmem mo zna nast epnie poddawa c dalszej obróbce. I tak ta- bletki powlekane filmem mo zna np. pakowa c w opakowania Alu-Blister, dzi eki czemu zapewnia si e trwa lo sc preparatu. P r z y k l a d 2. Porównanie znanego preparatu Fludara o czysto sci <98% (97,67%) z prepara- tem Fludara o czysto sci 99,19% wzgl ednie 99,57% i z preparatem Fludara o czysto sci 99,19% oczyszczonym za pomoc a wymieniacza jonowego. Wyniki podane s a w nast epuj acej tabeli. Zwi azek nr Wzór strukturalny Nazwa chemiczna wed lug IUPAC Udzia l zanieczyszcze n [%] Fludara o czy- sto sci <98% Kolumna jonowy- mienna Seria 1* Seria 2* Seria 3* 1 2-Fluoro-9-( ß-D- -arabinofuranozylo)- -9H-puryno-6-amina 0,14 0,01 0,02 0,01 0,01PL 203 451 B1 5 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 7 8 2 6-Amino-9-(5-O- -fosfono- ß-D-ara- binofuranozylo)-9H- -puryn-2-ol 1,38 0,33 0,11 0,09 0,12 3 2-Fluoro-9H-puryno- -6-amina 0,03 0,05 0,02 0,02 0,02 4 6-Amino-9H-puryn-2- ol 0,25 0,02 <0,02 0,02 <0,02 5 2-Fluoro-9-(5-O- -fosfono- ß-D-ry- bofuranozylo)- -9H-puryno-6- -amina 0,02 0,02 0,04 0,03 0,05 6 9-(3,5-O-difos-fono- -ß-D-arabinofurano- zylo)-2-fluoro-9H- -puryno-6-amina 0,06 0,06 0,1 0,09 0,08 7 9-(2,5-O-difosfono- -ß-D-arabinofurano- zylo)-2-fluoro-9H- -puryno-6-amina 0,03 0,02 0,1 0,09 0,08PL 203 451 B1 6 cd. tabeli 1 2 3 4 5 6 7 8 8 2-Fluoro-9-(5-O- -fosfono- ß-D-ara- binofuranozylo)-9H- -puryno-6-amina 0,02 0,01 <0,02 <0,02 <0,02 9 2-Etoksy-9-(5-O-fos- fono- ß-D-arabi- nofuranozylo)-9H- -puryno-6-amina 0,26 0,02 0,06 0,01 0,01 10 i 2-(6-Amino-9H- -puryn-2-ylo)-9-(5- -O-fosfono- ß-D-ara- binofuranozylo)-9H- -puryno-6-amina 0,05 0,14 0,02 0,02 0,02 11 sól amonowa fosfo- ranu O,O'-bis-[2-(6- -amino-2-fluoro-9H- -puryn-9-ylo)-5-dezo- ksy-a-D-arabino- furanozylu-5] 12 9-(2-Chloro-2-dezo- -ksy-5-fosfono- ß-D- -arabinofuranozylo)- -2-fluoro-9H- -puryno-6-amina 0,05 0,01 0,06 0,03 0,1 13 9-(2,5-Anhydro- ß-D- -arabino-furanozylo)- -2-fluoro-9H- -puryno-6-amina 0,04 0,12 0,06 0,03 0,1 % Zanieczyszcze n - lacznie 2,33 0,81 <0,63 <0,43 <0,63 % Czysto sci 97,67 99,19 99,37 99,57 99,37 * Fludara o najwy zszym stopniu czysto sciPL 203 451 B1 7 Wyniki wskazuj a, ze preparat z handlowego Fludara (najwy zej 97,67% Fludara) albo preparat z Fludara oczyszczonego na wymieniaczu jonowym (najwy zej 99,19% Fludara) wykazuj a wyra znie wi ecej stanowi acych zanieczyszczenia produktów ubocznych, ni z wyst epuj acy w preparatach wed lug wynalazku Fludara o najwy zszym stopniu czysto sci (99,37% do 99,57% Fludara). Przy u zyciu znanych sposobów oczyszczania, takich jak bardzo skuteczna chromatografia jo- nowymienna, mo zna uzyska c tylko do sc mierny stopie n czysto sci. Preparaty Fludara wed lug wynalazku zawieraj a uwolnion a poprzez sól sodow a substancj e Flu- dara o najwy zszym stopniu czysto sci, co zosta lo ju z opisane w opisie WO 99/29710. Jeszcze wy zszy stopie n czysto sci Fludara mo zna osi agn ac poprzez sól potasow a (99,8%) albo poprzez sól litow a (99,85%). PL

Claims

Zastrze zenia patentowe 1. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki, zawieraj acy 1-100 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19%, wraz z monohydratem laktozy, koloidalnym dwutlenkiem krzemu, mikro- krystaliczn a celuloz a (Avicel), sodow a pochodn a kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylo- celulozy) i stearynianem magnezu, znamienny tym, ze zanieczyszczenia w Fludara nie przekraczaj a nast epuj acego udzia lu procentowego: 0,02% 2-fuoro-9-( ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy. 0,12% 6-amino-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryn-2-olu. 0,02% 2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 6-amino-9H-puryn-2-olu, 0,05% 2-fluoro-9-(5-O-fosfono- ß-D-rybofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy. 0,1% 9-(3,5-O-difosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,1% 9-(2,5-O-difosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 2-fluoro-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,06% 2-etoksy-9-(5-O-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy, 0,02% 2-(6-amino-9H-puryn-2-ylo)-9-(5-O-fosfono- ß-D-rabinofuranozylo)-9H-puryno-6-aminy i fosforanu O,O'-bis-[2-(6-amino-2-fluoro-9H-puryn-9-ylo)-5-dezoksy- a-D-arabinofuranozylu-5], 0,1% 9-(2-chloro-2-dezoksy-5-fosfono- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy i 0,1% 9-(2,5-anhydro- ß-D-arabinofuranozylo)-2-fluoro-9H-puryno-6-aminy.
2. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze za- wiera 1-70 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 50-100 mg monohydratu laktozy, 0,1-5 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 40-100 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 1-10 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 0,5-10 mg stearynianu magnezu.
3. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze zawiera 1-50 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 60-90 mg monohydratu laktozy, 0,5-1 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 50-90 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 1,5-5 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 1-3 mg stearynianu magnezu.
4. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, znamienny tym, ze zawiera 10 mg substancji czynnej Fludara o czysto sci 99,19% wraz z 74,75 mg monohydratu laktozy, 0,75 mg koloidalnego dwutlenku krzemu, 60,00 mg mikrokrystalicznej celulozy (Avicel), 3,00 mg sodowej pochodnej kroskarmelozy (sodowa pochodna karboksymetylocelulozy) i 1,5-2,00 mg stearynianu magnezu.
5. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, ze zawiera substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,37%.PL 203 451 B1 8
6. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 5, znamienny tym, ze zawiera substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,57%.
7. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 6, znamienny tym, ze zawiera substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,80%.
8. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 7, znamienny tym, ze zawiera substancj e czynn a Fludara o czysto sci 99,85%.
9. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 8, znamienny tym, ze j adra tabletek otoczone s a pow lok a sk ladaj ac a si e z nast epuj acych sk ladników: 1-5 mg hydroksypropylometylocelulozy. 0,1-1 mg talku, 0,1-5 mg dwutlenku tytanu, 0,01-0,1 mg zó ltego pigmentu z tlenku zelaza i 0,01-0,1 mg czerwonego pigmentu z tlenku zelaza.
10. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 9, znamienny tym, ze j adra tabletek otoczone s a pow lok a sk ladaj ac a si e z nast epuj acych sk ladników: 1-3 mg hydroksypropylometylocelulozy, 0,1-0,8 mg talku, 0,1-2 mg dwutlenku tytanu, 0,01-0,05 mg zó ltego pigmentu z tlenku zelaza i 0,01-0,05 mg czerwonego pigmentu z tlenku zelaza.
11. Szybko uwalniaj acy si e preparat w postaci tabletki wed lug któregokolwiek z zastrz. 1 do 10, znamienny tym, ze j adra tabletek otoczone s a pow lok a sk ladaj ac a si e z nast epuj acych sk ladników: 2,250 mg hydroksypropylometylocelulozy, 0,450 mg talku, 1,187 mg dwutlenku tytanu, 0,036 mg zó ltego pigmentu z tlenku zelaza i 0,036 mg czerwonego pigmentu z tlenku zelaza.
12. Zastosowanie preparatu w postaci tabletki z zastrz. 1 do 11 do wytwarzania srodka leczni- czego do leczenia raka. Departament Wydawnictw UP RP Cena 2,00 z l. PL