RU2318496C2 - Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества - Google Patents

Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества Download PDF

Info

Publication number
RU2318496C2
RU2318496C2 RU2004122479/15A RU2004122479A RU2318496C2 RU 2318496 C2 RU2318496 C2 RU 2318496C2 RU 2004122479/15 A RU2004122479/15 A RU 2004122479/15A RU 2004122479 A RU2004122479 A RU 2004122479A RU 2318496 C2 RU2318496 C2 RU 2318496C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amount
active substance
purity
amine
fluoro
Prior art date
Application number
RU2004122479/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004122479A (ru
Inventor
Вольфганг ХАЙЛЬ
Ульф ТИЛЬШТАМ
Ральф Липп
Иоганнес-Вильхельм ТАКК
Original Assignee
Шеринг Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=7711168&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2318496(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Шеринг Акциенгезельшафт filed Critical Шеринг Акциенгезельшафт
Publication of RU2004122479A publication Critical patent/RU2004122479A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2318496C2 publication Critical patent/RU2318496C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к таблетированной композиции с быстрым высвобождением флудары со степенью чистоты >99,19% (сверхчистая флудара) с определенным составом остаточных примесей в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению указанной таблетированной композиции для получения лекарственного средства для лечения рака. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к таблетированной композиции с быстрым высвобождением действующего вещества, в качестве которого она содержит флудару со степенью чистоты >99,19% (сверхчистую флудару)
Figure 00000001
с определенным составом остаточных примесей.
Таблетированные композиции на основе флудары со степенью чистоты <98% уже известны из уровня техники. Композиции различного состава и рекомендуемые их дозировки описаны помимо прочего в следующих работах (7 Modern Pharmaceutics, главы 9 и 10, под ред. Banker и Rhodes, 1979; Liebennan и др., Pharmaceitical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2-е изд., 1976). В патенте US 3903297 в качестве примера описана таблетированная композиция, которая помимо действующего вещества содержит лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния и стеарат магния (пример 2). В этом же патенте в качестве примера описана также композиция, которая может содержать натриевую соль кроскармеллозы (пример 5). В заявке WO 00/71134 в общих чертах описаны таблетированные композиции, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, натриевую соль кроскармеллозы и стеарат магния. В состав одной из подобных композиций может также входить химиотерапевтическое вещество.
Из заявки WO 97/40846 известны материалы для нанесения на таблетки покрытий, содержащие гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана и красители, например железооксидные красители.
Из заявки WO 00/50423 известны быстрорастворимые таблетированные композиции, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармеллозы и иные материалы.
В US 6197785, ЕР 1065206, ЕР 819430, ЕР 1065204 и ЕР 985666 описаны таблетированные композиции для перорального применения, содержащие лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, натриевую соль кроскармеллозы, тальк и иные материалы. В качестве действующего вещества такие композиции могут содержать, в частности, флудару.
Композиции, которые в качестве действующего вещества содержат флудару со степенью чистоты >99,5% и в которых такое действующее вещество характеризуется определенным составом присутствующих в нем примесей, до настоящего времени не были известны.
Действующее вещество флудара со степенью чистоты >99,19% известно из заявки WO 99/29710. Однако и в этой заявке не содержится никаких сведений о конкретном составе чистой, присутствующей в лекарственной композиции флудары.
Исходя из вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача предложить стабильную таблетированную композицию, которая содержала бы флудару с высокой степенью чистоты и со строго определенной концентрацией в ней остаточных примесей и которая являлась бы быстрорастворимой и благодаря этому быстро высвобождала бы действующее вещество.
При создании изобретения было установлено, что применение в составе таблетированной композиции в качестве действующего вещества флудары со степенью чистоты >99,19% в не микронизированной, а в просеянной форме со строго определенной концентрацией в ней остаточных примесей позволяет преодолеть недостатки известных таблеток.
Содержание действующего вещества в предлагаемой в изобретении таблетированной композиции составляет от 5 до 100 мг, предпочтительно от 8 до 75 мг, более предпочтительно от 10 до 50 мг, наиболее предпочтительно от 10 до 20 мг.
К числу предпочтительных веществ (адъювантов и добавок), включаемых в состав лекарственной композиции, относятся лактоза, коллоидный диоксид кремния, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel), натриевая соль кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлоза) и стеарат магния. Вместе с тем в состав лекарственной композиции можно включать и иные известные специалистам вещества, используемые в технологии приготовления лекарственных средств.
Общее содержание подобных используемых в технологии приготовления лекарственных средств веществ (адъювантов и добавок) в составе таблетки составляет от 100 до 250 мг, предпочтительно от 120 до 200 мг, наиболее предпочтительно от 130 до 180 мг.
В соответствии с этим объектом настоящего изобретения является таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния и которая отличается тем, что процентное содержание примесей во флударе не превышает следующих значений:
0,02% 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,12% 6-амино-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ола,
0,02% 2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 6-амино-9Н-пурин-2-ола,
0,05% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,06% 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина и O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил]фосфата,
0,1% 9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина и
0,1% 9-(2,5-ангидро-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина.
Предпочтительна таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 70,00 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 50 до 100 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,1 до 5 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 40 до 100 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1 до 10 мг и стеаратом магния в количестве от 0,5 до 10 мг.
К особо предпочтительным относятся те таблетированные композиции с быстрым высвобождением действующего вещества, которые содержат в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 50,00 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 60 до 90 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,5 до 1 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 50 до 90 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1,5 до 5 мг и стеаратом магния в количестве от 1 до 3 мг.
Наиболее предпочтительной является таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве 10 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве 74,75 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве 0,75 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве 60,00 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве 3,00 мг и стеаратом магния в количестве от 1,5 до 2,00 мг.
Предпочтительны также те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,37%.
Более предпочтительны те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,57%.
К особо предпочтительным относятся те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,80%.
Наиболее предпочтительны те композиции, которые содержат флудару в качестве действующего вещества со степенью чистоты >99,85%.
Предлагаемые в изобретении композиции по общеизвестным методам перерабатывают в прессовочные массы, из которых затем прессуют сердцевины таблеток. На такие сердцевины таблеток в последующем можно наносить покрытия по общеизвестным методам. Для нанесения покрытий в принципе могут использоваться все известные специалистам по их применению в этих целях материалы. Одно из предпочтительных покрытий может содержать, например, следующие компоненты:
гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 5 мг, предпочтительно от 1 до 3 мг, наиболее предпочтительно 2,250 мг,
тальк в количестве от 0,1 до 1 мг, предпочтительно от 0,1 до 0,8 мг, наиболее предпочтительно 0,450 мг,
диоксид титана в количестве от 0,1 до 5 мг, предпочтительно 0,1 до 2 мг, наиболее предпочтительно 1,187 мг,
желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,01 до 0,05 мг, наиболее предпочтительно 0,036 мг, и
красный железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг, предпочтительно от 0,01 до 0,05 мг, наиболее предпочтительно 0,036 мг.
Подобные покрытия также являются объектом настоящего изобретения.
Предлагаемые в изобретении таблетированные композиции могут использоваться для получения медикамента, предназначенного для лечения рака.
В соответствии с этим настоящее изобретение относится также к применению предлагаемых в нем композиций для получения медикамента, предназначенного для лечения рака.
В последующих примерах описан способ получения предлагаемых в изобретении таблетированных композиций со сверхчистой флударой, а также дается сравнительный анализ флудары обычного состава со степенью чистоты <98% с флударой, степень чистоты которой составляет >99,19%.
Пример 1
Получение таблетированной композиции
Для получения предлагаемой в изобретении таблетированной композиции действующее вещество флудару (флударабина фосфат) сначала просеивают, после чего совместно с моногидратом лактозы, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) и коллоидным диоксидом кремния перерабатывают в примерно 30%-ную сухую смесь. Эту смесь затем также просеивают. Качество, соответственно крупность частиц проверяют путем ситового анализа. После этого к сухой смеси на последующих стадиях смешения последовательно добавляют натриевую соль кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозу) и стеарат магния. Полученную прессовочную массу спрессовывают в сердцевины таблеток. Полученная таким путем таблетированная композиция содержит, например, следующие отдельные компоненты, мг:
сверхчистая флудара со степенью чистоты >99,19% 10,00
моногидрат лактозы 74,75
коллоидный диоксид кремния 0,75
микрокристаллическая целлюлоза (Avicel) 60,00
натриевая соль кроскармеллозы  
(натрийкарбоксиметилцеллюлоза) 3,00
стеарат магния 1,5-2,00
В завершение на сердцевины таблеток наносят лаковое пленочное покрытие из водной суспензии. Подобное пленочное покрытие содержит, например, следующие компоненты, мг:
Гидроксипропилметилцеллюлоза 2,250
тальк 0,450
диоксид титана 1,187
железооксидный краситель, желтый 0,036
железооксидный краситель, красный 0,036
Общая масса таблетки составляет 154 мг.
Полученные таким путем таблетки с пленочным покрытием (филм-таблетки) можно направлять на дальнейшую переработку. Так, например, филм-таблетки можно упаковывать в алюминиевые блистерные упаковки, что обеспечивает стабильность состава композиции.
Пример 2
В этом примере флудара традиционного состава со степенью чистоты <98% (97,67%) сравнивается с флударой, степень чистоты которой составляет >99,19%, соответственно >99,57%, и с очищенной ионитом флударой, степень чистоты которой составляет 99,19%. Полученные результаты приведены ниже в таблице.
Соединение № Структурная формула Химическое название по ИЮПАК Содержание примесей [%]
флудара со степенью чистоты флудара после очистки на ионообменной партия 1* партия 2* партия 3*
      <98% колонке      
1
Figure 00000002
 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин 0,14 0,01 0,02 0,01 0,01
2
Figure 00000003
 6-амино-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ол 1,38 0,33 0,11 0,09 0,12
* сверхчистая флудара
Соединение № Структурная формула Химическое название по Содержание примесей [%]
  ИЮПАК флудара со степенью чистоты <98% флудара после очистки на ионообменной колонке партия 1* партия 2* партия 3*
3
Figure 00000004
 2-фтор-9Н-пурин-6-амин 0,03 0,05 0,02 0,02 0,02
4
Figure 00000005
 6-амино-9Н-пурин-2-ол 0,25 0,02 <0,02 0,02 <0,02
5
Figure 00000001
 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амин 0,02 0,02 0,04 0,03 0,05
Соединение № Структурная формула Химическое название по Содержание примесей [%]
  ИЮПАК флудара со степенью чистоты <98% флудара после очистки на ионообменной колонке партия 1* партия
2*		 партия 3*
6
Figure 00000006
 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин 0,06 0,06 0,1 0,09 0,08
7
Figure 00000007
 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин 0,03 0,02 0,1 0,09 0,08
Соединение № Структурная формула Химическое название по Содержание примесей [%]
  ИЮПАК флудара со степенью чистоты <98% флудара после очистки на ионообменной колонке партия 1* партия 2* партия 3*
8
Figure 00000008
 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин 0,02 0,01 <0,02 <0,02 <0,02
9
Figure 00000009
 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин 0,26 0,02 0,06 0,01 0,01
Соединение № Структурная формула Химическое название по Содержание примесей [%]
  ИЮПАК флудара со степенью чистоты <98% флудара после очистки на ионообменной колонке партия 1* партия 2* партия 3*
10
Figure 00000010
 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амин          
  и   0,05 0,14 0,02 0,02 0,02
11
Figure 00000011
 O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил]фосфат, аммониевая соль          
12   9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин 0,05 0,01 0,06 0,03 0,1
Соединение № Структурная формула Химическое название по ИЮПАК Содержание примесей [%]
флудара со степенью чистоты <98% флудара после очистки на ионообменной колонке партия 1* партия 2* партия 3*
 
Figure 00000012
            
13
Figure 00000013
 9-(2,5-ангидро-β-D-арабино-фуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амин 0,04 0,12 0,06 0,03 0,1
Общее     2,33 0,81 <0,63 <0,43 <0,63
содержание примесей в %              
Степень чистоты в %     97,67 99,19 >99,37 >99,57 >99,37
Полученные в этом примере результаты свидетельствуют о том, что композиция с коммерчески доступной флударой (флударой с максимальной степенью чистоты 97,67%) или композиция с очищенной ионитом флударой (флударой с максимальной степенью чистоты 99,19%) содержит значительно большее количество побочных продуктов в качестве загрязняющих примесей по сравнению с предлагаемой в изобретении композицией со сверхчистой флударой (флударой со степенью чистоты от >99,37% до >99,57%).
Традиционные методы очистки, такие, например, как исключительно эффективная ионообменная хроматография, позволяют получить продукт лишь со сравнительно умеренной степенью чистоты.
Предлагаемые в изобретении композиции с флударой содержат полученную через образование натриевой соли сверхчистую флудару, как это уже описано в заявке WO 99/29710. Флудару с еще более высокой степенью чистоты можно получить через образование калиевой соли (степень чистоты 99,8%) или литиевой соли (степень чистоты 99,85%).

Claims (12)

1. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества, содержащая в качестве действующего вещества флудару в просеянной форме со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 100 мг в сочетании с моногидратом лактозы, коллоидным диоксидом кремния, микрокристаллической целлюлозой (Avicel), натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) и стеаратом магния, отличающаяся тем, что процентное содержание примесей во флударе не превышает следующих значений: 0,02% 2-фтор-9-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина, 0,12% 6-амино-9-(5-O-фосфоно-(β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-2-ола,
0,02% 2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 6-амино-9Н-пурин-2-ола,
0,05% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-(β-D-рибофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(3,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,1% 9-(2,5-O-дифосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-фтор-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,06% 2-этокси-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина,
0,02% 2-(6-амино-9Н-пурин-2-ил)-9-(5-O-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-9Н-пурин-6-амина и O,O'-бис[2-(6-амино-2-фтор-9Н-пурин-9-ил)-5-дезокси-α-D-арабинофураноз-5-ил] фосфата,
0,1% 9-(2-хлор-2-дезокси-5-фосфоно-β-D-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина и
0,1% 9-(2,5-ангидро-β-O-арабинофуранозил)-2-фтор-9Н-пурин-6-амина.
2. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 70 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 50 до 100 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,1 до 5 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 40 до 100 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозу) в количестве от 1 до 10 мг и стеаратом магния в количестве от 0,5 до 10 мг.
3. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве от 1 до 50 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве от 60 до 90 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве от 0,5 до 1 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве от 50 до 90 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве от 1,5 до 5 мг и стеаратом магния в количестве от 1 до 3 мг.
4. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по п.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,19% в количестве 10 мг совместно с моногидратом лактозы в количестве 74,75 мг, коллоидным диоксидом кремния в количестве 0,75 мг, микрокристаллической целлюлозой (Avicel) в количестве 60,00 мг, натриевой солью кроскармеллозы (натрийкарбоксиметилцеллюлозой) в количестве 3,00 мг и стеаратом магния в количестве от 1,5 до 2,00 мг.
5. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,37%.
6. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,57%.
7. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,80%.
8. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, которая содержит в качестве действующего вещества флудару со степенью чистоты >99,85%.
9. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 5 мг, тальк в количестве от 0,1 до 1 мг, диоксид титана в количестве от 0,1 до 5 мг, желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,1 мг и красный железооксидный краситель в количестве 0,01 до 0,1 мг.
10. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве от 1 до 3 мг, тальк в количестве от 0,1 до 0,8 мг, диоксид титана в количестве от 0,1 до 2 мг, желтый железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,05 мг и красный железооксидный краситель в количестве от 0,01 до 0,05 мг.
11. Таблетированная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества по пп.1 и 2, отличающаяся тем, что на сердцевины таблеток нанесено покрытие, содержащее следующие компоненты: гидроксипропилметилцеллюлозу в количестве 2,250 мг, тальк в количестве 0,450 мг, диоксид титана в количестве 1,187 мг, желтый железооксидный краситель в количестве 0,036 мг и красный железооксидный краситель в количестве 0,036 мг.
12. Применение таблетированной композиции по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения рака.
RU2004122479/15A 2001-12-20 2002-11-25 Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества RU2318496C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10164510.4 2001-12-20
DE10164510A DE10164510A1 (de) 2001-12-20 2001-12-20 Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004122479A RU2004122479A (ru) 2005-05-20
RU2318496C2 true RU2318496C2 (ru) 2008-03-10

Family

ID=7711168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004122479/15A RU2318496C2 (ru) 2001-12-20 2002-11-25 Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества

Country Status (30)

Country Link
US (1) US7148207B2 (ru)
EP (1) EP1455760B1 (ru)
JP (2) JP2005519043A (ru)
KR (1) KR100884685B1 (ru)
CN (1) CN1306929C (ru)
AR (1) AR037965A1 (ru)
AT (1) ATE303797T1 (ru)
AU (1) AU2002349043B2 (ru)
BR (1) BR0215265A (ru)
CA (1) CA2471396A1 (ru)
DE (2) DE10164510A1 (ru)
DK (1) DK1455760T3 (ru)
EC (1) ECSP045185A (ru)
ES (1) ES2248624T3 (ru)
HK (1) HK1077741A1 (ru)
HR (1) HRP20040648B1 (ru)
IL (2) IL162555A0 (ru)
JO (1) JO2363B1 (ru)
MX (1) MXPA04006005A (ru)
NO (1) NO20043063L (ru)
NZ (1) NZ533701A (ru)
PE (1) PE20030639A1 (ru)
RS (1) RS50398B (ru)
RU (1) RU2318496C2 (ru)
SA (1) SA03240091B1 (ru)
TW (1) TWI255187B (ru)
UA (1) UA78741C2 (ru)
UY (1) UY27596A1 (ru)
WO (1) WO2003053418A1 (ru)
ZA (1) ZA200405735B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2432457A1 (en) * 2009-05-19 2012-03-28 Grindeks, A Joint Stock Company Stable pharmaceutical composition of fludarabine phosphate
US20120010216A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-12 Brown Arthur M Pharmaceutical compositions containing vanoxerine
EP2428201A1 (en) 2010-09-08 2012-03-14 Merck Serono S.A. Oral administration of nucleoside monophosphates
CN101947208B (zh) * 2010-10-09 2012-05-23 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种供注射用的磷酸氟达拉滨组合物及其制备方法
CN102091046B (zh) * 2011-02-12 2012-07-18 海南锦瑞制药股份有限公司 一种磷酸氟达拉滨冻干粉针剂及其制备方法
WO2017036356A1 (zh) * 2015-08-28 2017-03-09 浙江海正药业股份有限公司 磷酸氟达拉滨的晶型及其制备方法和用途
CN111423458A (zh) * 2020-04-29 2020-07-17 东南大学 磷酸氟达拉滨杂质h对照品的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903297A (en) 1973-11-01 1975-09-02 Upjohn Co Method of treatment and prophylaxis of gastric hypersecretion and gastric and duodenal ulcers using prostaglandin analogs
US4188378A (en) 1978-01-04 1980-02-12 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Anticancer and antiviral activity of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4210745A (en) 1978-01-04 1980-07-01 The United States Of America As Represented By The Department Of Health, Education And Welfare Procedure for the preparation of 9-β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
US4357324A (en) 1981-02-24 1982-11-02 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Prodrug derivatives of 9β-D-arabinofuranosyl-2-fluoroadenine
DE3323621A1 (de) * 1982-07-08 1984-03-01 Yamasa Shoyu K.K., Choshi, Chiba Pharmazeutisches praeparat mit die antitumor-wirkung verstaerkender wirkung, ein solches praeparat enthaltende chemotherapeutische zusammensetzung und verwendung des praeparates zur unterstuetzung der antitumor-behandlung beim menschen und tier
US5110919A (en) 1989-12-04 1992-05-05 Ash Stevens, Inc. Process for the preparation of 2-amino-9-(2,3,5-tri-o-benzyl-beta-d-arabinofuranosyl) adenine and novel intermediates
FR2701027B1 (fr) 1993-02-01 1997-07-18 Warner Lambert Co Procede de synthese ameliore du 9-(beta-d-arabinofuranosyl)adenine 5'-phosphate.
DE19543052A1 (de) 1995-11-06 1997-05-07 Schering Ag Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Fludarabin-Phosphat und die Verwendung von sauren Ionenaustauschern im Verfahren
DE69713948D1 (de) * 1996-04-23 2002-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Rasch-freisetzende pH-unabhängige feste Dosisformen enthaltend Cisaprid
CA2210600A1 (en) * 1996-07-17 1998-01-17 Takashi Houkan Inhibitor of tumor metastasis or recurrence
US6197785B1 (en) * 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
DE59807096D1 (de) * 1997-12-11 2003-03-06 Schering Ag Verfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat-lithium-, natrium-, kalium-, calcium- und magnesium-salzen, reinigungsverfahren zur herstellung von fludarabin-phosphat und fludarabin-phosphat mit mindestens 99,5 %iger reinheit
CN1237958C (zh) 1998-06-11 2006-01-25 法玛西雅厄普约翰美国公司 一种非缓释的、非咀嚼的药物片剂组合物
US6174873B1 (en) * 1998-11-04 2001-01-16 Supergen, Inc. Oral administration of adenosine analogs
AU6646700A (en) 1999-08-20 2001-03-19 Scripps Research Institute, The Formation of heterocycles
DK1175220T3 (da) 1999-12-08 2005-08-29 Pharmacia Corp Nanopartikulære eplerenonkompositioner
US20020131988A1 (en) 1999-12-16 2002-09-19 Foster Todd P. Pharmaceutical implant containing immediate-release and sustained-release components and method of administration
EP1237555A2 (en) * 1999-12-16 2002-09-11 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Implant composition containing melengestrol acetate and trenbolone acetate
US6399591B1 (en) 2000-01-19 2002-06-04 Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Chargeable pharmaceutical tablets

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FORAN JM et al, Pharmacokinetic study of single doses of oral fludarabine phosphate in patients with "low-grade" non-Hodgkin's lymphoma and B-cell chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. 1999 May; 17(5): 1574-9. *

Also Published As

Publication number Publication date
UY27596A1 (es) 2003-07-31
CA2471396A1 (en) 2003-07-03
ECSP045185A (es) 2004-08-27
AU2002349043A1 (en) 2003-07-09
MXPA04006005A (es) 2004-09-27
NO20043063L (no) 2004-07-19
JO2363B1 (en) 2006-12-12
BR0215265A (pt) 2004-12-07
RS53304A (en) 2006-10-27
TWI255187B (en) 2006-05-21
HRP20040648B1 (en) 2012-11-30
ES2248624T3 (es) 2006-03-16
UA78741C2 (en) 2007-04-25
US20030176391A1 (en) 2003-09-18
HK1077741A1 (en) 2006-02-24
JP2006137771A (ja) 2006-06-01
RU2004122479A (ru) 2005-05-20
US7148207B2 (en) 2006-12-12
NZ533701A (en) 2006-03-31
WO2003053418A1 (de) 2003-07-03
IL162555A (en) 2008-03-20
ZA200405735B (en) 2006-01-25
AU2002349043B2 (en) 2007-08-16
DE10164510A1 (de) 2003-07-10
JP2005519043A (ja) 2005-06-30
HRP20040648A2 (en) 2004-10-31
CN1617713A (zh) 2005-05-18
EP1455760A1 (de) 2004-09-15
PL370792A1 (en) 2005-05-30
EP1455760B1 (de) 2005-09-07
KR100884685B1 (ko) 2009-02-18
CN1306929C (zh) 2007-03-28
DK1455760T3 (da) 2006-01-02
PE20030639A1 (es) 2003-08-28
SA03240091B1 (ar) 2006-11-25
TW200305428A (en) 2003-11-01
RS50398B (sr) 2009-12-31
KR20040073501A (ko) 2004-08-19
DE50204203D1 (de) 2005-10-13
IL162555A0 (en) 2005-11-20
ATE303797T1 (de) 2005-09-15
AR037965A1 (es) 2004-12-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU615495B2 (en) Stabilized medicinal substances, a process for the preparation thereof, and stable medicinal formulations
US4689233A (en) Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules
NZ201008A (en) Oral preparations containing dipyridamole and at least 5 molar equivalents of orally acceptable acidic excipient
US20090324718A1 (en) Imatinib compositions
WO2007086891A1 (en) Levetiracetam formulations and methods for their manufacture
HU224983B1 (en) Swallow tablet comprising paracetamol
JP2012509320A (ja) テノフォビル、エムトリシタビン及びエファビレンツの湿式造粒法
RU2318496C2 (ru) Содержащая свехчистую флудару пероральная композиция с быстрым высвобождением действующего вещества
EP2435052B1 (en) Solid oral dosage forms of lamivudine with isomalt
KR100880511B1 (ko) Ｓ-아데노실메티오닌을 포함하는 정제의 제조 방법
US5622990A (en) Ibuprofen lysinate pharmaceutical formulation
JP4891478B2 (ja) シクロホスファミド被覆錠剤
EP1567133B1 (en) Pharmaceutical antiviral compositions
JP2009091362A (ja) 高含量ファムシクロビル錠剤
HU190597B (en) Process for preparing synrtgetic pharmaceutical compositions
JP4122544B2 (ja) 錠剤組成物
JPH08507305A (ja) パラセタモールとｌ−システイン又はその先駆体とを含む薬剤組成物
US20070087976A1 (en) Topiramate and pharmaceutical formulations thereof
WO2016156330A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising amorphous sofosbuvir and a phospholipid
CZ300047B6 (cs) Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu
JP2009538905A (ja) 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法
JP4824224B2 (ja) 糖衣製剤
JP2001354566A (ja) ニセルゴリンの錠剤
RU2247561C1 (ru) Комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием
WO1998042379A2 (en) Chemically and thermally stable norastemizole formulations

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC4A Invention patent assignment

Effective date: 20091228

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20191126