ES2240209T3 - Composiciones de eplerenona nanoparticulada. - Google Patents
Composiciones de eplerenona nanoparticulada.Info
- Publication number
- ES2240209T3 ES2240209T3 ES00980277T ES00980277T ES2240209T3 ES 2240209 T3 ES2240209 T3 ES 2240209T3 ES 00980277 T ES00980277 T ES 00980277T ES 00980277 T ES00980277 T ES 00980277T ES 2240209 T3 ES2240209 T3 ES 2240209T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- eplerenone
- composition
- sodium
- cellulose
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
- A61K31/585—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin containing lactone rings, e.g. oxandrolone, bufalin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
- A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Una composición farmacéutica que comprende partículas de eplerenona en la que el 90% en peso de las partículas tienen un diámetro inferior a 10 micras, y en el que las partículas de eplerenona están presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en una unidad de dosificación individual.
Description
Composición de eplerenona nanoparticulada.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas que comprenden eplerenona, más particularmente
eplerenona nanoparticulada, como principio activo, a procedimientos
de tratamiento que comprenden la administración de dichas
composiciones a sujetos con necesidad del mismo, y al uso de dichas
composiciones en la fabricación de medicamentos.
El compuesto \gamma-lactona de
9,11\alpha-epoxi-17\alpha-hidroxi-3-oxopregn-4-en-7\alpha,21-hidrogenodicarboxilato
de metilo, (denominada en el presente documento eplerenona, también
conocida como epoximexrenona) se presentó por primera vez en la
patente U.S. No. 4.559.332 de Grob y Kalvoda, que describe una clase
de compuestos 9,11-epoxi-esteroideos
y sus sales junto con los procedimientos para la preparación de
dichos compuestos. La eplerenona es un antagonista del receptor de
la aldosterona que se puede administrar en una cantidad
terapéuticamente eficaz cuando esté indicado el uso de un
antagonista del receptor de la aldosterona, tales como en el
tratamiento de afecciones patológicas asociadas al
hiperaldosteronismo tales como hipertensión, fallos cardiacos
incluyendo insuficiencia cardiaca, y cirrosis hepática. La patente
U.S. No. 4.559.332, contiene referencias generales a formulaciones
tales como comprimidos y cápsulas para la administración de estos
compuestos
9,11-epoxi-esteroideos.
La publicación de patente internacional No. WO
97/21720 y No. WO 98/25948, posteriormente describen procedimientos
sintéticos adicionales para la preparación de una clase similar de
compuestos 9,11-epoxi-esteroideos y
sus sales, incluyendo eplerenona.
La eplerenona se corresponde a la estructura de
la Fórmula I, a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
La espironolactona, un compuesto esteroideo de
20-espiroxano que tiene actividad como antagonista
del receptor de aldosterona, está disponible comercialmente para el
tratamiento de la hipertensión. La espironolactona se corresponde a
la estructura de la Fórmula II, a continuación:
La espironolactona, no obstante, presenta
actividad antiandrogénica que puede dar como resultado ginecomastia
e impotencia en hombres, una actividad progestacional débil que
produce irregularidades menstruales en mujeres. Las formulaciones
comerciales vendidas bajo la marca Aldactone® proporcionan dosis
unitarias de 25, 50 y 100 mg de espironolactona.
De Gasparo y colaboradores (1989),
"Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side
effects", Journal of Steroid Biochemistry 32 (1B),
223-227, presentan estudios de unión al receptor con
espironolactona y eplerenona. La espironolactona con un tamaño de
partícula de 5 \mum como se formula comercialmente y la eplerenona
no formulada con un tamaño de partícula de 20 \mum, también se
usaron en un estudio de excreción de sodio en orina in vivo.
Se presentan estudios in vivo e in vitro adicionales
de caracterización de eplerenona por De Gasparo y colaboradores
(1987), "Three new epoxy-spironolactone derivates:
characterization in vivo and in vitro", Journal
of Pharmacology and Experimental Therapeutics 240,
650-656.
Se conocen y se usan numerosos procedimientos
para la preparación de formulaciones de fármacos con tamaños de
partícula primarios en un intervalo deseado, o con un tamaño de
partícula medio deseado, o con una distribución del tamaño de
partícula caracterizada por un parámetro tal como D_{90}, que se
define en el presente documento como una medida lineal del diámetro
que tiene un valor tal que el 90% en peso de las partículas de la
formulación, en la dimensión más larga de las partículas, son más
pequeñas que este diámetro. Los términos "nanopartícula" y
"nanoparticulado" como se usan en el presente documento se
refieren a partículas individuales con un diámetro inferior a 15
\mum, o a composiciones con un diámetro de partícula D_{90}
inferior a 15 \mum. Se reconocerá que esta es una definición algo
más amplia que la que se usa normalmente en la técnica.
Según la patente U.S. No. 5.384.124 de Courteille
y colaboradores, la preparación de micropartículas y nanopartículas
se usa principalmente para retardar la disolución de principios
activos. Por otra parte, la patente U.S. No. 5.145.684 de Liversidge
y colaboradores describe composiciones nanoparticuladas que se dice
que proporcionan "biodisponibilidad inesperadamente alta" de
fármacos que tienen una baja solubilidad en un medio líquido tal
como agua. La publicación de patente internacional No. WO 93/25190
proporciona datos farmacocinéticos de un estudio con ratas que
indican una velocidad de absorción aparente superior de la
administración oral de una dispersión nanoparticulada (tamaño de
partícula medio 240-300 nm) a la de la
administración oral de una dispersión microparticulada (tamaño de
partícula medio 20-30 \mum) de naproxeno.
Se conocen numerosos procedimientos para la
preparación de composiciones nanoparticuladas de agentes
terapéuticos. Normalmente, estos procedimientos usan medios
mecánicos, tales como molido, para reducir el tamaño de partícula, o
el precipitado de nanopartículas en disolución. Procedimientos
ilustrativos se describen en las patentes y publicaciones enumeradas
a continuación.
El documento EP 0122232A describe compuestos
esteroideos de la serie del espiroxano y su uso en el tratamiento
del hiperaldosteronismo.
El documento WO 95/15166 describe el uso de
antagonistas de la aldosterona para inhibir la fibrosis del
miocardio.
El documento US 4.837.211 describe una
composición farmacéutica que comprende espironolactona y su uso como
antagonista de la aldosterona o diurético.
El documento US 4.332.721 describe un
procedimiento para la preparación de espironolactona.
Es necesario el desarrollo de antagonistas del
receptor de la aldosterona tales como la eplerenona que interactúen
mínimamente con receptores esteroideos distintos de los receptores
de la aldosterona, por ejemplo receptores de glucocorticoides, de
progestina y de andrógenos, y/o que proporcionen un intervalo más
amplio de las opciones de tratamiento. También es necesario para las
composiciones de eplerenona que la eplerenona se libere fácilmente
en la administración por vía oral. Éstas y otras necesidades se
abordan por la invención descrita a continuación.
Ahora se proporciona una composición farmacéutica
que comprende eplerenona en una forma particulada sólida, en la que
la eplerenona tiene un tamaño de partícula D_{90} inferior a 10
\mum (en lo sucesivo denominada "eplerenona
nanoparticulada"), y más preferentemente inferior a 5 \mum
aproximadamente, por ejemplo de 0,01 aproximadamente a 1 \mum
aproximadamente, en la que las partículas de eplerenona están
presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en una unidad de
dosificación individual.
Las formas de dosificación orales que comprenden
eplerenona nanoparticulada según la invención pueden comprender
adicionalmente componentes excipientes. Las composiciones que
comprenden combinaciones particulares de excipientes con eplerenona
nanoparticulada se encuentra que tienen una biodisponibilidad,
estabilidad química, estabilidad física, perfil de disolución,
tiempo de disgregación y/o seguridad mejorados, y pueden tener otras
propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas mejoradas. Dichas
composiciones pueden presentar un comportamiento de liberación
controlada o de liberación inmediata, o una combinación de ambos. La
presente invención se refiere no sólo a dichas composiciones y a las
formas de dosificación unitarias basadas en ellas, sino también a
los procedimientos para la preparación y uso de ambas.
En un ensayo de disolución estándar usando un
medio de disolución de dodecilsulfato sódico acuoso al 1%, las
formas de dosificación preferidas de la invención liberan el 50%
aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 6 horas o
menos.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden
eplerenona nanoparticulada como principio activo en una cantidad de
dosificación diaria de 10 mg a 1000 mg según la presente invención,
presentan un comportamiento superior como bloqueadores del receptor
de la aldosterona. Estas composiciones presentan un alto grado de
actividad, potencia, seguridad y efectividad terapéutica en dicho
intervalo de dosificación. La eplerenona se proporciona a un sujeto
a una dosificación suficiente para proporcionar un bloqueo
prolongado de los receptores de la aldosterona y así conferir el
beneficio terapéutico deseado, mientras se mantiene un tiempo de
eliminación seguro. Los efectos secundarios indeseados tales como,
pero no limitado a, irritación gastrointestinal, actividad
antiandrogénica y progestacional también se minimizan con las
composiciones de la presente invención.
Las composiciones de la invención pueden, entre
otras acciones farmacológicas, incrementar la excreción de agua y
sodio con un efecto simultáneo de reserva de potasio. Dichas
composiciones se pueden emplear específicamente para la profilaxis y
el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como
insuficiencia cardiaca, hipertensión (especialmente tratamiento de
hipertensión leve a moderada), edema asociado a insuficiencia
hepática, síndrome post-infarto de miocardio, y
cirrosis hepática. Dichas composiciones también se pueden usar en la
prevención del ictus y en la reducción de la frecuencia cardiaca en
sujetos que presentan una frecuencia cardiaca acelerada. Por
comparación con composiciones de espironolactona conocidas, las
composiciones de eplerenona de la invención presentan, entre otras
características, (i) una selectividad mejorada para los receptores
de la aldosterona, (ii) una reducida afinidad de unión al receptor
de la progesterona y del andrógeno, y (iii) una interferencia de las
proteínas plasmáticas reducida.
Aparte de ser útil para el tratamiento en
humanos, las presentes composiciones también son útiles para
tratamientos veterinarios de animales de compañía, animales exóticos
y animales de granja, particularmente mamíferos que incluyen
caballos, perros, y gatos.
La eplerenona no formulada administrada en forma
de cápsulas no se absorbe bien en el tracto gastrointestinal. Por
consiguiente, existe una necesidad de formas de dosificación orales
de eplerenona adecuadas. En una forma de realización, la presente
invención proporciona dichas formas de dosificación que presentan
una o más propiedades superiores en relación a la eplerenona no
formulada y/u otras composiciones que comprenden eplerenona. Estas
propiedades superiores incluyen, pero no están limitadas a, una o
más de las siguientes:
- (1)
- biodisponibilidad mejorada;
- (2)
- solubilidad mejorada de la composición farmacéutica;
- (3)
- tiempo de disgregación disminuido para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;
- (4)
- tiempo de disolución disminuido para las formas de dosificación orales de liberación inmediata;
- (5)
- perfil de disolución mejorado para las formas de dosificación orales de liberación controlada;
- (6)
- friabilidad de los comprimidos mejorada;
- (7)
- dureza de los comprimidos mejorada;
- (8)
- seguridad mejorada;
- (9)
- higroscopicidad y/o contenido de humedad reducido;
- (10)
- humectabilidad de la composición mejorada;
- (11)
- distribución del tamaño de partícula de la eplerenona mejorado;
- (12)
- compresibilidad de la composición mejorada;
- (13)
- propiedades de flujo de la composición mejoradas;
- (14)
- estabilidad química de la forma de dosificación oral final mejorada;
- (15)
- estabilidad física de la forma de dosificación oral final mejorada;
- (16)
- tamaño del comprimido disminuido;
- (17)
- uniformidad de la mezcla mejorada;
- (18)
- uniformidad de la dosis mejorada;
- (19)
- densidad del gránulo incrementada para composiciones granuladas húmedas;
- (20)
- requerimientos de agua reducidos para la granulación húmeda;
- (21)
- tiempo de granulación húmeda reducido; y/o
- (22)
- tiempo de secado reducido para mezclas granuladas húmedas.
Se ha descubierto que la reducción del tamaño de
partícula de una forma de eplerenona en estado sólido a un tamaño de
partícula D_{90} (definido en otra parte en el presente documento)
de 10 nm a 15 \mum puede mejorar la biodisponibilidad de una
composición de eplerenona formulada o no formulada comparada con
otra composición, aparte de esto similar, con un tamaño de partícula
superior. Por consiguiente, el tamaño de partícula D_{90} de las
partículas de eplerenona de la invención o de las partículas de
eplerenona presentes en una composición de la invención es inferior
a 10 \mum, preferentemente inferior a 1 \mum, aún más
preferiblemente inferior a 800 nm, aún más preferiblemente inferior
a 600 nm, y todavía más preferiblemente inferior a 400 nm.
En una forma de realización, el tamaño de
partícula D_{90} está entre 100 nm y 800 nm, más preferentemente
entre 200 nm y 600 nm. En otra forma de realización el tamaño de
partícula D_{90} está entre 400 nm y 1 \mum, más preferiblemente
entre 500 nm y 800 nm.
Para el tratamiento del insuficiencia cardiaca,
una composición de la invención proporciona preferentemente una
dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 25 mg a 200 mg,
más preferentemente de 25 mg a 75 mg, por ejemplo 50 mg. Puede ser
apropiada una dosificación diaria de 0,3 a 2,7 mg/kg de peso
corporal, preferentemente de 0,3 a 1 mg/kg de peso corporal, por
ejemplo de 0,7 mg/kg de peso corporal.
Para el tratamiento de la hipertensión, una
composición de la invención proporciona preferiblemente una
dosificación diaria de eplerenona en una cantidad de 50 mg a 300 mg,
más preferentemente de 50 mg a 150 mg, por ejemplo de 100 mg. Puede
ser apropiada una dosificación diaria de 0,7 a 4 mg/kg de peso
corporal, preferentemente de 0,7 a 2 mg/kg de peso corporal, por
ejemplo de 1,3 mg/kg de peso corporal.
Para el tratamiento de edema asociado a
insuficiencia hepática, una composición de la invención
preferentemente proporciona una dosificación diaria de eplerenona en
una cantidad de 50 mg a 500 mg, más preferentemente de 100 mg a 400
mg, por ejemplo de 300 mg. Puede ser apropiada una dosificación
diaria de 0,7 a 6,7 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 1,3 a
5,3 mg/kg de peso corporal, por ejemplo de 4,00 mg/kg de peso
corporal.
En todas las situaciones anteriores, la dosis
diaria se puede administrar de 1 a 4 dosis por día, preferentemente
una dosis por día. Normalmente, las presentes composiciones
proporcionan un efecto terapéutico como bloqueadores del receptor de
la aldosterona durante un periodo de aproximadamente 12 a
aproximadamente 24 horas, preferiblemente un periodo de
aproximadamente 24 horas, después de la administración oral.
En general, las presentes composiciones
proporcionan una dosificación diaria de eplerenona suficiente para
provocar y mantener un incremento medio de la concentración de
renina sérica en sangre en humanos de al menos el 10%
aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas
aproximadamente, después de la administración oral. Además, las
presentes composiciones generalmente proporcionan una dosificación
diaria de eplerenona suficiente para provocar y mantener un
incremento medio de la concentración de aldosterona sérica en sangre
en humanos de al menos el 50% aproximadamente durante un periodo de
12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un
periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración
oral. Además, las presentes composiciones generalmente proporcionan
una dosificación diaria de eplerenona suficiente para provocar y
mantener un incremento medio de la relación sodio/potasio en orina
en humanos durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas
aproximadamente, después de la administración oral. Además, las
presentes composiciones proporcionan una dosificación diaria de
eplerenona suficiente para provocar y mantener un descenso medio de
la presión sanguínea diastólica en humanos de al menos el 5%
aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24
horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral.
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de la administración oral.
Las composiciones de la invención en forma de
unidades de dosificación individuales comprenden eplerenona
nanoparticulada en una cantidad de 25 mg a 200 mg, y aún más
preferentemente de 25 mg a 150 mg.
Las unidades de dosificación normalmente pueden
contener por ejemplo, 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250
mg de eplerenona nanoparticulada. Las unidades de dosificación
preferidas contienen 25, 50, 100 ó 150 mg de eplerenona
nanoparticulada. La dosis unitaria se puede seleccionar para
acomodar cualquier frecuencia de administración deseada usada para
conseguir una dosificación diaria específica. La pauta de
dosificación (dosis unitaria y frecuencia) para el tratamiento de
una afección o trastorno para el cual es útil la composición de la
invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad,
el peso, el sexo, el estado clínico del sujeto y la gravedad de la
afección o trastorno, y así puede variar ampliamente.
La eficacia de la dosificación diaria de
eplerenona necesaria no parece diferir sustancialmente para una
administración de una vez al día en relación a una administración de
dos veces al día con respecto a las composiciones descritas en el
presente documento. Sin restringirse a la teoría, se hace la
hipótesis de que las composiciones de la presente invención liberan
una cantidad de eplerenona suficiente para inhibir una respuesta
prolongada causada por la unión de la aldosterona al sitio del
receptor de la aldosterona. Según esta hipótesis, la interrupción de
la unión de la aldosterona por la eplerenona previene la síntesis
del producto génico inducido por la aldosterona que da como
resultado un periodo prolongado de bloqueo funcional del receptor de
la aldosterona que no necesita de una concentración sostenida de
eplerenona en plasma. Por consiguiente, es adecuada generalmente una
administración de una vez al día y se prefiere para ésta,
comprimidos por comodidad de administración.
La eplerenona de las nuevas composiciones
farmacéuticas de la presente invención se puede preparar mediante
procedimientos conocidos de por sí, incluyendo procedimientos
expuestos en la patente U.S. No. 4.559.332 y las publicaciones de
patente internacional No. WO 97/21720 y No. WO 98/25948 citadas
anteriormente.
En una forma de realización, una composición de
la presente invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o
más vehículos, excipientes y/o ayudantes farmacéuticamente
aceptables (denominados colectivamente en el presente documento como
excipientes). Los excipientes son farmacéuticamente aceptables en el
sentido de ser compatibles con otros componentes de la composición y
no ser tóxicos ni deletéreos para el receptor. Se puede adaptar una
composición de esta forma de realización para la administración por
cualquier vía adecuada, por ejemplo, por vía oral, intravascular,
intraperitoneal, subcutánea, intramuscular o rectal, mediante la
selección de los excipientes apropiados y una dosificación de
eplerenona eficaz para el tratamiento previsto. Por ejemplo, estas
composiciones se pueden preparar en una forma adecuada para su
administración. Por consiguiente, los excipientes empleados pueden
ser sólidos o líquidos, o ambos, y preferentemente se formulan con
eplerenona nanoparticulada como composición de dosis unitaria, por
ejemplo, un comprimido, que puede contener del 1% al 95%,
preferentemente del 10% al 75%, más preferentemente del 20% al 60%,
y aún más preferentemente del 20% al 40%, en peso de eplerenona
nanoparticulada. Dichas composiciones farmacéuticas de la invención
se pueden preparar mediante técnicas muy conocidas en farmacia, que
comprenden la mezcla de los componentes.
Una composición de la invención adecuada para su
administración por vía oral se puede preparar, por ejemplo, en forma
de un comprimido, cápsula dura o blanda, caramelo, pastilla, sello,
polvo, gránulos, o suspensión, elixir u otro líquido. Dicha
composición se prepara preferentemente en forma de una unidad de
dosificación discreta que contiene una cantidad predeterminada de
eplerenona nanoparticulada, tal como un comprimido o una cápsula. Se
prefieren las cápsulas o comprimidos de dosificación unitaria.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la
administración por vía bucal o sublingual incluyen, por ejemplo,
caramelos que comprenden eplerenona nanoparticulada en una base
aromatizada, tal como sacarosa, y goma arábiga o tragacanto, y
pastillas que comprenden eplerenona nanoparticulada en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga.
Las formas de dosificación líquidas para la
administración por vía oral pueden incluir emulsiones, disoluciones,
suspensiones, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes
usados normalmente en la técnica, tal como agua. Dichas formas de
dosificación líquidas también pueden comprender, por ejemplo,
agentes humectantes, agentes de suspensión y emulsionantes, y
edulcorantes, aromatizantes y perfumes.
Los ejemplos de formas de dosificación líquidas
adecuadas incluyen, pero no están limitados a, disoluciones acuosas
que comprenden eplerenona nanoparticulada y
\beta-ciclodextrina o sus derivados solubles en
agua tales como éter sulfobutílico de
\beta-ciclodextrina,
heptaquis-2,6-di-O-metil-\beta-ciclodextrina,
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
y dimetil-\beta-ciclodextrina.
Las composiciones de la presente invención
también pueden incluir formulaciones adecuadas para la
administración por inyección, por ejemplo, intravenosa,
intramuscular, subcutánea o en chorro. Dichas composiciones
inyectables pueden emplear, por ejemplo, solución salina, dextrosa o
agua como diluyente adecuado. El valor del pH de la composición se
puede ajustar, si fuese necesario, con un tampón, un ácido o una
base adecuados. También se pueden incluir en la composición agentes
de relleno, dispersantes, humectantes o de suspensión adecuados,
incluyendo manitol y polietilenglicol (PEG), por ejemplo, PEG 400.
La eplerenona nanoparticulada se puede proporcionar en viales de
inyección. Se pueden añadir diluyentes acuosos para proporcionar una
composición líquida adecuada para
inyección.
inyección.
Se puede proporcionar una composición de la
invención en forma de supositorio o similar, adecuado para la
administración por vía rectal. Dichas formulaciones rectales
preferentemente contienen eplerenona nanoparticulada en una cantidad
total del, por ejemplo, 0,075 al 30%, preferentemente del 0,2% al
20% y lo más preferentemente del 0,4% al 15% en peso. En dichas
composiciones se pueden usar vehículos excipientes tales como
manteca de cacao, aceite de teobroma, y otros agentes y bases de PEG
para supositorios. Si se desea también se pueden emplear otros
excipientes tales como recubrimientos (por ejemplo, un recubrimiento
de película de hidroxipropilmetilcelulosa) y disgregantes (por
ejemplo, croscarmelosa sódica y crospovidona).
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones de la invención se pueden preparar mediante cualquier
procedimiento de farmacia adecuado que incluye una etapa de puesta
en contacto de la eplerenona nanoparticulada y el
excipiente(s) deseado. En general, las composiciones se
preparan mezclando uniforme e íntimamente la eplerenona
nanoparticulada con un excipiente finamente dividido o líquido, o
ambos, y a continuación, si fuese necesario, la formación del
producto. Por ejemplo, se puede preparar un comprimido condensando o
moldeando polvo o gránulos de eplerenona nanoparticulada,
opcionalmente con uno o más excipientes. Los comprimidos condensados
se pueden preparar condensando, en cualquier máquina adecuada, la
eplerenona nanoparticulada en forma suelta, tal como polvo o
gránulos opcionalmente mezclados con un aglutinante, lubricante,
diluyente inerte y/o agente(s) dispersante de superficie
activa. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en
una máquina adecuada, eplerenona nanoparticulada en polvo humedecida
con un diluyente líquido inerte.
Como se ha indicado anteriormente, las
composiciones de la invención comprenden eplerenona nanoparticulada
en una cantidad deseada en combinación con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables apropiados para la vía de
administración deseada. Las formas de dosificación orales de las
composiciones de la presente invención preferentemente comprenden
uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por
diluyentes, disgregantes, aglutinantes y adhesivos, agentes
humectantes, lubricantes y agentes antiadherentes. Más
preferentemente, dichas formas de dosificación orales se hacen
comprimidos o cápsulas para una administración conveniente. Las
cápsulas o comprimidos resultantes pueden contener una formulación
de liberación inmediata y/o una formulación de liberación controlada
como se puede proporcionar, por ejemplo, en una dispersión de
eplerenona nanoparticulada en hidroxipropilmetilcelulosa.
Las formas de dosificación inyectables comprenden
preferentemente eplerenona nanoparticulada en suspensiones o
disoluciones para inyección estériles isotónicas no acuosas o
acuosas. Por ejemplo, la eplerenona nanoparticulada se puede
suspender o disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol,
etanol, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos
tampones. Estas disoluciones o suspensiones se pueden preparar a
partir de gránulos o polvos estériles con uno o más de los
excipientes mencionados para su uso en las formulaciones para la
administración por vía oral.
Por la combinación y selección apropiada de
excipientes, se pueden proporcionar composiciones que presentan
características mejoradas con respecto a, entre otras propiedades,
eficacia, biodisponibilidad, tiempo de eliminación, estabilidad,
compatibilidad de la eplerenona con los excipientes, seguridad,
perfil de disolución, perfil de disgregación y/o otras propiedades
farmacocinéticas, químicas y/o físicas. Los excipientes son
preferiblemente solubles en agua o dispersables en agua y tienen
propiedades humectantes para compensar la baja solubilidad acuosa e
hidrofobicidad de la eplerenona. Cuando la composición se formula
como un comprimido, la combinación de excipientes seleccionados
proporciona comprimidos que pueden presentar, entre otras
propiedades, perfiles de disgregación y disolución, dureza,
resistencia de compresión y/o friabilidad mejorados.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente uno o más diluyentes farmacéuticamente aceptables como
excipientes. Diluyentes adecuados incluyen a modo de ilustración,
bien individualmente o en combinación, lactosa, incluyendo lactosa
anhidra y lactosa monohidrato; féculas, incluyendo fécula
comprimible directamente y féculas hidrolizadas (por ejemplo,
Celutab™ y Emdex™); manitol; sorbitol; xilitol; dextrosa (por
ejemplo,
\hbox {Cerelose™} 2000) y dextrosa monohidrato;
fosfato de calcio dibásico dihidrato; diluyentes basados en
sacarosa; azúcar de confitería; sulfato de calcio monobásico
monohidrato; sulfato de calcio dihidrato; lactato de calcio
trihidrato granular; dextratos; inositol; cereales sólidos
hidrolizados; amilosa; celulosas incluyendo celulosa
microcristalina, fuentes de calidad comestible de
\alpha-celulosa y celulosa amorfa (por ejemplo,
Rexcel™) y celulosa en polvo; carbonato de calcio; glicina;
bentonita; polivinilpirrolidona; y similares. Dichos diluyentes, si
están presentes, constituyen en total entre el 5% y el 99%,
preferentemente entre el 10% y el 85%, y más preferentemente entre
el 20% y el 80%, del peso total de la composición. El diluyente o
diluyentes seleccionados preferentemente presentan propiedades de
flujo adecuadas y, cuando se deseen comprimidos,
compresibilidad.
La lactosa y la celulosa microcristalina, bien
individualmente o en combinación, son diluyentes preferidos. Ambos
diluyentes son químicamente compatibles con la eplerenona. El uso de
celulosa microcristalina extragranular (esto es, celulosa
microcristalina añadida a una composición granulada húmeda después
de la etapa de secado) se puede usar para mejorar la dureza (para
los comprimidos) y/o el tiempo de disgregación. La lactosa,
especialmente la lactosa monohidrato, es particularmente preferida.
La lactosa normalmente proporciona composiciones que tienen
velocidades de liberación de la eplerenona, estabilidad, fluidez de
pre-compresión, y/o propiedades de secado adecuadas
a un coste de diluyente relativamente bajo. Suministra un sustrato
de alta densidad que ayuda a la densificación durante la granulación
(cuando se emplea la granulación húmeda) y por tanto mejora las
propiedades de flujo de mezcla.
Las composiciones de la invención comprenden
opcionalmente uno o más disgregantes farmacéuticamente aceptables
como excipientes, particularmente para formulaciones en comprimidos.
Los disgregantes adecuados incluyen, bien individualmente o en
combinación, féculas, incluyendo glicolato de fécula sódica (por
ejemplo, Explotab™ de PenWest) y féculas de maíz pregelatinizadas
(por ejemplo, National™ 1551, National™ 1550, y Colocorn™ 1500),
arcillas (por ejemplo, Veegum™ HV), celulosas tales como celulosa
purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa
sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol™ de
FMC), alginatos, crospovidona, y gomas tales como agar, gomas de
guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto.
Los disgregantes se pueden añadir en cualquier
etapa adecuada durante la preparación de la composición,
particularmente antes de la granulación o durante la etapa de
lubricación antes de la compresión. Dichos disgregantes, si están
presentes, constituyen en total del 0,2% aproximadamente al 30%
aproximadamente, preferiblemente del 0,2% aproximadamente al 10%
aproximadamente, y más preferiblemente del 0,2% aproximadamente al
5% aproximadamente, del peso total de la composición.
La croscarmelosa sódica es un disgregante
preferido para la disgregación de cápsulas o comprimidos, y, si está
presente, preferentemente constituye del 0,2% al 10%, más
preferentemente del 0,2% al 7%, y aún más preferentemente del 0,2%
al 5%, del peso total de la composición. La croscarmelosa sódica
confiere capacidades de disgregación intragranular superiores a las
composiciones granuladas de la presente invención.
Las composiciones de la invención opcionalmente
comprenden uno o más adhesivos o aglutinantes farmacéuticamente
aceptables como excipientes, particularmente para formulaciones en
comprimidos. Dichos aglutinantes y adhesivos preferentemente
imparten una cohesión suficiente al polvo a ser condensado para
tener en cuenta las operaciones de procesamiento normales tales como
clasificación por tamaño, lubricación, compresión y empaquetamiento,
pero aún permitir que el comprimido se disgregue y que la
composición se absorba tras la ingestión. Adhesivos y aglutinantes
adecuados incluyen, bien individualmente o en combinación, goma
arábiga; tragacanto; sacarosa; gelatina; glucosa; féculas tales
como, pero no limitado a, féculas pregelatinizadas (por ejemplo,
National™ 1551 y National™ 1550); celulosas tales como, pero no
limitado a, metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica (por
ejemplo, Tylose™); ácido algínico y sales del ácido algínico;
silicato de aluminio y magnesio; polietilenglicol (PEG); goma de
guar; ácidos polisacáridos; bentonitas; polivinilpirrolidona
(povidona o PVP), por ejemplo povidona K-15,
K-30 y K-29/32; polimetacrilatos;
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); hidroxipropilcelulosa (por
ejemplo, Klucel™); y etilcelulosa (por ejemplo, Ethocel™). Dichos
adhesivos y/o aglutinantes, si están presentes, constituyen en total
entre el 0,5% y el 25%, preferentemente entre el 0,75% y el 15%, y
más preferentemente entre el 1% y el 10%, del peso total de la
composición.
La HPMC es un aglutinante preferido usado para
impartir propiedades cohesivas a la mezcla en polvo de la
formulación de eplerenona nanoparticulada. La HPMC, si está
presente, constituye en total entre el 0,5% y el 10%,
preferentemente entre el 1% y el 8%, y más preferentemente entre el
2% y el 4%, del peso total de la composición. Normalmente se puede
usar la HPMC de bajo peso molecular con una viscosidad de
aproximadamente 2 a aproximadamente 8 cP, aunque se prefieren
viscosidades de aproximadamente 2 cP a aproximadamente 6 cP,
particularmente viscosidades de aproximadamente 2 cP a
aproximadamente 4 cP. Las viscosidades de la HPMC se miden como una
disolución al 2% en agua a 20ºC. El contenido de metoxilo de la HPMC
normalmente es del 15% aproximadamente al 35% aproximadamente,
mientras que el contenido de hidroxipropilo normalmente es de hasta
el 15% aproximadamente, preferentemente del 2% aproximadamente al
12% aproximadamente.
La eplerenona, incluso la eplerenona
nanoparticulada, es en gran parte insoluble en disolución acuosa.
Por consiguiente, las composiciones de la invención, opcional pero
preferentemente, comprenden uno o más agentes humectantes
farmacéuticamente aceptables como excipientes. Dichos agentes
humectantes preferentemente se seleccionan para mantener a la
eplerenona en asociación íntima con el agua, una condición que se
cree que mejora la biodisponibilidad relativa de la composición.
Los ejemplos no limitantes de tensioactivos que
se pueden usar como agentes humectantes en las composiciones de la
presente invención incluyen compuestos de amonio cuaternario, por
ejemplo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de
cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato sódico, polioxietilen éteres
alquilfenílicos, por ejemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, y octoxinol
9, poloxámeros (copolímeros en bloque polioxietileno y
polioxipropileno), aceites y glicéridos de polioxietilen ácidos
grasos, por ejemplo polioxietilen (8) mono- y diglicéridos
caprílico/cáprico (por ejemplo, Labrasol™ de Gattefossé),
polioxietilen (35) aceite de ricino y polioxietilen (40) aceite de
ricino hidrogenado; polioxietilen éteres alquílicos, por ejemplo
polioxietilen (20) éter cetoestearílico, polioxietilen ésteres de
ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno (40),
polioxietilen ésteres de sorbitán, por ejemplo polisorbato 20 y
polisorbato 80 (por ejemplo, Tween™ 80 de ICI), propilenglicol
ésteres de ácidos grasos, por ejemplo laurato de propilenglicol (por
ejemplo, Lauroglicol™ de Gattefossé), laurilsulfato sódico, ácidos
grasos y sus sales, por ejemplo ácido oleico, oleato sódico y oleato
de trietanolamina, ésteres de glicerilo de ácidos grasos, por
ejemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán, por ejemplo
monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de
sorbitán y monoestearato de sorbitán, tiloxapol, y sus
preparaciones. Dichos agentes humectantes, si están presentes,
constituyen en total entre el 0,25% y el 15%, preferentemente entre
el 0,4% y el 10%, y más preferentemente entre el 0,5% y el 5%, del
peso total de la composición.
Se prefieren los agentes humectantes que son
tensioactivos aniónicos. El laurilsulfato sódico es un agente
humectante particularmente preferido. El laurilsulfato sódico, si
está presente, constituye entre el 0,25% y el 7%, más
preferentemente entre el 0,4% y el 4%, y aún más preferentemente
entre el 0,5% y el 2%, del peso total de la composición.
Las composiciones de la invención opcionalmente
comprenden uno o más lubricantes y/o deslizantes como excipientes.
Los lubricantes y/o deslizantes adecuados incluyen, bien
individualmente o en combinación, behapato de glicerilo (por
ejemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico y sus sales, incluyendo
estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales
hidrogenados (por ejemplo, Sterotex™); sílice coloidal; talco;
ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato
sódico; cloruro sódico; DL-leucina;
polietilenglicoles (por ejemplo, Carbowax™ 4000 y Carbowax™ 6000);
oleato sódico; laurilsulfato sódico; y laurilsulfato de magnesio.
Dichos lubricantes y/o deslizantes, si están presentes, constituyen
en total entre el 0,1% y el 10%, preferentemente entre el 0,2% y el
8%, y más preferentemente entre el 0,25% y el 5%, del peso total de
la composición.
El estearato de magnesio es un lubricante
preferido usado, por ejemplo, para reducir la fricción entre el
equipo y la preparación granulada durante la compresión de las
formulaciones en comprimidos.
Anti-adherentes adecuados
incluyen talco, fécula de maíz, DL-leucina,
laurilsulfato sódico y estearatos metálicos. El talco es un
antiadherente o deslizante preferido usado, por ejemplo, para
reducir la fricción de la formulación con las superficies del equipo
y también para reducir la inmovilidad de la mezcla. El talco, si
está presente, constituye entre el 0,1% y el 10%, preferentemente
entre el 0,25% y el 5%, y más preferentemente entre el 0,5% y el 2%,
del peso total de la composición.
Otros excipientes tales como colorantes,
aromatizantes y edulcorantes son conocidos en la técnica
farmacéutica y se pueden usar en las composiciones de la presente
invención. Los comprimidos pueden estar recubiertos, por ejemplo con
una cubierta entérica, o no recubiertos. Las composiciones de la
invención pueden contener adicionalmente, por ejemplo, agentes
tamponantes.
En una forma de realización, una composición de
la presente invención comprende eplerenona nanoparticulada en una
cantidad deseada y uno o más excipientes celulósicos. El término
"excipiente celulósico" engloba excipientes que comprenden
celulosa o uno de sus derivados, incluyendo sin restricciones
celulosa purificada, celulosa microcristalina, y alquilcelulosas y
sus derivados y sales (por ejemplo, metilcelulosa, etilcelulosa,
hidroxipropilcelulosa, HPMC, carboximetilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica incluyendo croscarmelosa sódica, etc.).
Preferentemente, al menos uno de dichos excipientes celulósicos
presentes se selecciona del grupo constituido por (alquil
C_{1-6})celulosas y sus derivados y sales.
Aún más preferentemente, este excipiente celulósico se selecciona
del grupo constituido por hidroxi(alquil
C_{2-4})-(alquil
C_{1-4})-celulosas y sus derivados
y sales.
Las composiciones de esta forma de realización
preferentemente comprenden además uno o más excipientes
seleccionados del grupo constituido por diluyentes, disgregantes,
aglutinantes, agentes humectantes, lubricantes y agentes
antiadherentes. Más preferentemente, estas composiciones comprenden
uno o más excipientes seleccionados del grupo constituido por
lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, HPMC,
laurilsulfato sódico, estearato de magnesio y talco. Aún más
preferentemente, estas composiciones comprenden lactosa
monohidratada, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica y
HPMC, lo más preferentemente además comprenden uno o más excipientes
adicionales seleccionados del grupo constituido por laurilsulfato
sódico, estearato de magnesio y talco.
Los excipientes individuales listados
anteriormente en la presente forma de realización opcionalmente se
pueden reemplazar si se desea por otros excipientes adicionales. Los
excipientes sustitutos aceptables son químicamente compatibles tanto
con la eplerenona como con los otros excipientes. Aunque se pueden
emplear otros diluyentes, disgregantes, aglutinantes y adhesivos,
agentes humectantes, lubricantes y/o agentes deslizantes o
antiadherentes, las composiciones que comprenden eplerenona
nanoparticulada, lactosa, celulosa microcristalina, croscarmelosa
sódica y HPMC, y opcionalmente, laurilsulfato sódico, estearato de
magnesio y/o talco generalmente poseen una combinación superior de
propiedades farmacocinéticas, químicas y/o físicas en relación a
dichas otras composiciones.
En otra forma de realización, una composición de
la invención comprende:
- entre el 1% y el 95% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 5% y el 99% de un diluyente farmacéuticamente aceptable;
- entre el 0,5% y el 30% de un disgregante farmacéuticamente aceptable; y
- entre el 0,5% y el 25% de un aglutinante farmacéuticamente aceptable;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dicha composición opcionalmente puede comprender de manera
adicional entre el 0,25% y el 15% de un agente humectante
farmacéuticamente aceptable; entre el 0,1% y el 10% de un lubricante
farmacéuticamente aceptable; y/o entre el 0,1% y el 15% de un agente
antiadherente farmacéuticamente
aceptable.
En todavía otra forma de realización, una
composición de la invención está en forma de una forma de
dosificación unitaria oral, preferentemente un comprimido o una
cápsula, que comprende eplerenona nanoparticulada en un excipiente
celulósico como se ha definido anteriormente. Preferentemente, la
composición comprende uno o más excipientes seleccionados del grupo
constituido por lactosa monohidratada, celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato
sódico, estearato de magnesio y talco. Es particularmente preferido
que los diversos componentes de dicha composición estén presentes en
las cantidades o fracciones en peso indicadas anteriormente.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización A, una composición de
la invención está en forma de una dosificación unitaria oral
adecuada para la administración por vía oral una vez al día o dos
veces al día y comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización B, una composición de
la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente
humano que la necesita, proporciona un efecto terapéutico como
bloqueador del receptor de la aldosterona durante un periodo de 12
aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un
periodo de 24 horas aproximadamente, después de su
administración.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización C, una composición de
la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente
humano que la necesita, provoca un incremento medio de la
concentración sérica de renina en sangre de al menos el 10%
aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas
aproximadamente, después de su administración.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización D, una composición de
la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente
humano que la necesita, provoca un incremento medio de la
concentración sérica de aldosterona en sangre de al menos el 50%
aproximadamente durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas
aproximadamente, preferentemente un periodo de 24 horas
aproximadamente, después de su administración.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización E, una composición de
la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente
humano con necesidad de la misma, provoca un descenso medio de la
presión sanguínea diastólica de al menos el 5% aproximadamente
durante un periodo de 12 aproximadamente a 24 horas aproximadamente,
preferentemente un periodo de 24 horas aproximadamente, después de
su administración.
En una forma de realización denominada en el
presente documento como forma de realización F, una composición de
la invención comprende eplerenona nanoparticulada y uno o más
excipientes y, cuando se administra por vía oral a un paciente
humano con necesidad de la misma, provoca un incremento medio de la
relación sodio/potasio en orina durante un periodo de 12
aproximadamente a 24 horas aproximadamente, preferentemente un
periodo de 24 horas aproximadamente, después de su administración
oral.
En cada una de las formas de realización
A-F, la composición preferiblemente comprende
eplerenona nanoparticulada y uno o más excipientes seleccionados del
grupo constituido por lactosa monohidrato, celulosa microcristalina,
croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, laurilsulfato
sódico, estearato de magnesio y talco. Es particularmente preferido
que los diversos componentes de la composición estén presentes en
las cantidades o fracciones en peso indicadas a continuación.
Las composiciones administrables por vía oral de
la presente invención incluyen composiciones de liberación inmediata
y composiciones de liberación controlada. El término "liberación
controlada" en el presente documento se refiere a composiciones
que presentan un perfil de liberación prolongado o sostenido en
comparación con las composiciones de liberación inmediata.
Las composiciones de liberación inmediata
preferidas están en forma de comprimidos o cápsulas, especialmente
aquellas que comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad
suficiente para proporcionar una dosificación diaria de eplerenona
deseada como se ha indicado anteriormente, por ejemplo entre 50 mg
aproximadamente y 100 mg aproximadamente. Los comprimidos o cápsulas
de graduaciones de dosificación diferentes (por ejemplo, 50 mg, 100
mg, etc.) pueden tener una composición idéntica y diferir sólo en el
tamaño total; alternativamente, se pueden preparar composiciones
diferentes de manera que el tamaño total del comprimido o cápsula
sea similar para diferentes graduaciones, variando la fracción en
peso de eplerenona nanoparticulada en relación a los excipiente de
la formulación.
En una forma de realización preferida, las
composiciones de liberación inmediata de la invención presentan, en
un ensayo de disolución in vitro usando dodecilsulfato sódico
al 1% descrito a continuación, una disolución de al menos el 50%
aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada en 15 minutos
aproximadamente. Preferentemente en esta forma de realización al
menos el 80% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se
disuelve in vitro en 30 minutos aproximadamente, y más
preferentemente al menos el 90% de la eplerenona nanoparticulada se
disuelve in vitro en 45 minutos aproximadamente.
En otra forma de realización preferida, las
composiciones de liberación inmediata de la invención presentan, en
un ensayo de disolución in vitro usando ácido clorhídrico 0,1
N descrito a continuación, una disolución de al menos el 50%
aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada en 20 minutos
aproximadamente. Preferentemente en esta forma de realización al
menos el 80% aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se
disuelve in vitro en 45 minutos aproximadamente, más
preferentemente en 30 minutos aproximadamente y al menos el 90%
aproximadamente de la eplerenona nanoparticulada se disuelve in
vitro en 90 minutos aproximadamente, más preferentemente en 45
minutos aproximadamente.
Los excipientes para las composiciones de
liberación inmediata de la invención preferentemente se seleccionan
para proporcionar un tiempo de disgregación inferior a 30 minutos
aproximadamente, preferentemente inferior a 20 minutos
aproximadamente, más preferentemente inferior a 18 minutos
aproximadamente, y aún más preferentemente inferior a 14 minutos
aproximadamente, en un ensayo de disgregación estándar.
Aunque las composiciones en comprimidos y
cápsulas de la invención se pueden preparar, por ejemplo, por
encapsulación directa o compresión directa, preferentemente se
granulan en humedad antes de la encapsulación o compresión. La
granulación húmeda, entre otros efectos, densifica las composiciones
dando como resultado unas propiedades de flujo mejoradas, unas
características de compresión mejoradas y una medición o un reparto
del peso más sencillo de las composiciones finales. El tamaño medio
de partícula de la granulación preferentemente permite un
procesamiento y una manipulación convenientes y, en el caso de los
comprimidos, permite la formación de una preparación fácilmente
condensable que forma comprimidos farmacéuticamente aceptables. Las
densidades en bruto y de llenado deseadas de la granulación
normalmente están entre 0,3 y 1,0 g/ml, preferentemente entre 0,4 y
0,8 g/ml.
En la preparación de formulaciones en
comprimidos, la composición deseada se condensa, por ejemplo en una
compresora de escala de producción convencional a una presión de
compresión normal (por ejemplo, de 1 a 50 kN). Presiones de
compresión superiores producen comprimidos de dureza superior. La
dureza de los comprimidos no es crítica, pero es conveniente
preferentemente con respecto a la manipulación, fabricación,
almacenamiento e ingestión. Normalmente es aceptable una dureza en
un intervalo de 3,5 aproximadamente a 22 kP aproximadamente,
prefiriéndose entre 3,5 aproximadamente y 9 kP aproximadamente para
comprimidos de 25 mg, entre 5 aproximadamente y 13 kP
aproximadamente para comprimidos de 50 mg, y entre 8 aproximadamente
y 22 kP aproximadamente para comprimidos de 100 mg. La composición
no se debería comprimir hasta tal grado que haya una dificultad
posterior para conseguir la hidratación del comprimido resultante
cuando se expone al fluido gástrico.
La friabilidad del comprimido preferentemente es
inferior al 0,8% aproximadamente, más preferentemente inferior al
0,4% aproximadamente, en un ensayo de friabilidad estándar.
En una forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata de
la invención comprenden:
- entre el 1% y el 90% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 5% y el 90% de lactosa monohidrato;
- entre el 5% y el 90% de celulosa microcristalina; y
- entre el 0,5% y el 10% de HPMC;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden comprender de manera
adicional entre el 1% y el 10% de croscarmelosa sódica; entre el
0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el 10% de
estearato de magnesio; y/o entre el 0,1% y el 10% de
talco.
Más preferentemente, las cápsulas o comprimidos
de liberación inmediata de esta forma de realización comprenden:
- entre el 19% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 32% y el 52% de lactosa monohidrato;
- entre el 8% y el 28% de celulosa microcristalina;
- entre el 1% y el 10% de croscarmelosa sódica; y
- entre el 1% y el 8% de HPMC;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender
de manera adicional entre el 0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico;
entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio; y/o entre el 0,1% y
el 10% de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre
2 y 8 cP, más preferentemente entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas
composiciones están en forma de
comprimidos.
Aún más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 24% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 37% y el 47% de lactosa monohidrato;
- entre el 13% y el 23% de celulosa microcristalina;
- entre el 2% y el 6% de croscarmelosa sódica; y
- entre el 2% y el 4% de HPMC;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera
adicional entre el 0,25% y el 4% de laurilsulfato sódico; entre el
0,25% y el 5% de estearato de magnesio; y entre el 0,1% y el 5% de
talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 6
cP.
Aún más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 28% y el 31% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 41% y el 43% de lactosa monohidrato;
- entre el 17% y el 19% de celulosa microcristalina;
- entre el 4,5% y el 5,5% de croscarmelosa sódica; y
- entre el 2,5% y el 3,5% de HPMC;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera
adicional entre el 0,5% y el 1,5% de laurilsulfato sódico; entre el
0,25% y el 0,75% de estearato de magnesio; y entre el 0,5% y el 1,5%
de talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 4
cP.
\newpage
A modo de ilustración, una composición de
liberación inmediata de esta forma de realización está en forma de
comprimido de dosificación unitaria recubierto o no recubierto que
antes del recubrimiento comprende:
- 29,4% de eplerenona nanoparticulada;
- 42,0% de lactosa monohidrato;
- 18,1% de celulosa microcristalina;
- 5,0% de croscarmelosa sódica;
- 3,0% de HPMC de una viscosidad de 2-4 cP;
- 1,0% de laurilsulfato sódico;
- 0,5% de estearato de magnesio; y
- 1,0% de talco;
siendo todos los porcentajes en
peso.
Las cápsulas o comprimidos de liberación
inmediata individuales de esta forma de realización preferentemente
comprenden:
- entre 20 y 110 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 30 y 150 mg de lactosa monohidrato;
- entre 10 y 70 mg de celulosa microcristalina; y
- entre 1 y 15 mg de HPMC.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 1 y 25 mg de
croscarmelosa sódica; entre 0,25 y 5 mg de laurilsulfato sódico;
entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio; y entre 0,5 y 5 mg de
talco. Preferentemente la HPMC tiene una viscosidad entre 2 y 8 cP,
más preferentemente entre 2 y 6 cP.
Un ejemplo ilustrativo de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 23 y 27 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 34 y 38 mg de lactosa monohidrato;
- entre 14 y 17 mg de celulosa microcristalina;
- entre 3 y 6 mg de croscarmelosa sódica; y
- entre 1 y 4 mg de HPMC.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 0,25 y 1,5 mg de
laurilsulfato sódico; entre 0,1 y 1 mg de estearato de magnesio; y
entre 0,25 y 1,5 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una
viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones
están en forma de comprimidos.
También ejemplos ilustrativos de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 70 y 73 mg de lactosa monohidrato;
- entre 29 y 33 mg de celulosa microcristalina;
- entre 6 y 10 mg de croscarmelosa sódica; y
- entre 4 y 6 mg de HPMC.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 1 y 2,5 mg de
laurilsulfato sódico; entre 0,5 y 1,5 mg de estearato de magnesio; y
entre 1 y 2,5 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una
viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones
están en forma de comprimi-
dos.
dos.
También ejemplos ilustrativos de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 141 y 145 mg de lactosa monohidrato;
- entre 60 y 64 mg de celulosa microcristalina;
- entre 16 y 18 mg de croscarmelosa sódica; y
- entre 9 y 11 mg de HPMC.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 3 y 4 mg de
laurilsulfato sódico; entre 1 y 2 mg de estearato de magnesio; y
entre 3 y 4 mg de talco. Preferentemente la HPMC tiene una
viscosidad entre 2 y 6 cP. Preferentemente dichas composiciones
están en forma de comprimidos.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación inmediata de
la invención comprenden:
- entre el 15% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 48% y el 68% de lactosa monohidrato; y
- entre el 2% y el 22% de celulosa microcristalina;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender
de manera adicional entre el 0,1% y el 10% de croscarmelosa sódica;
entre el 0,1% y el 7% de laurilsulfato sódico; entre el 0,1% y el
10% de estearato de magnesio; entre el 0,1% y el 10% de talco; y
entre el 0,1% y el 10% de dióxido de silicio
coloidal.
Más preferentemente, las cápsulas o comprimidos
de liberación inmediata de esta forma de realización comprenden:
- entre el 20% y el 30% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 53% y el 63% de lactosa monohidrato;
- entre el 6,5% y el 16,5% de celulosa microcristalina; y
- entre el 0,5% y el 6% de croscarmelosa sódica;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden comprender
de manera adicional entre el 0,25% y el 4% de laurilsulfato sódico;
entre el 0,25% y el 5% de estearato de magnesio; entre el 0,5% y el
5% de talco; y entre el 0,1% y el 5% de dióxido de silicio coloidal.
Preferentemente dichas composiciones están en forma de
cápsulas.
Aún más preferentemente, dichas cápsulas
comprenden:
- entre el 23% y el 27% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 56% y el 60% de lactosa monohidrato;
- entre el 9,5% y el 13,5% de celulosa microcristalina; y
- entre el 0,5% y el 3,5% de croscarmelosa sódica;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas opcionalmente pueden comprender de manera
adicional entre el 0,25% y el 1,5% de laurilsulfato sódico; entre el
0,1% y el 1% de estearato de magnesio; entre el 1% y el 4% de talco;
y entre el 0,1% y el 1,5% de dióxido de silicio
coloidal.
A modo de ilustración, una composición de
liberación inmediata de esta forma de realización está en forma de
una cápsula que comprende:
- 25,0% de eplerenona nanoparticulada;
- 57,9% de lactosa monohidrato;
- 11,3% de celulosa microcristalina;
- 2,0% de croscarmelosa sódica;
- 0,5% de laurilsulfato sódico;
- 0,3% de estearato de magnesio;
- 2,5% de talco; y
- 0,5% de dióxido de silicio coloidal;
siendo todos los porcentajes en
peso.
Las cápsulas o comprimidos de liberación
inmediata individuales de esta forma de realización preferentemente
comprenden:
- entre 20 y 110 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 48 y 242 mg de lactosa monohidrato; y
- entre 2 y 56 mg de celulosa microcristalina.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 0,25 y 18 mg de
croscarmelosa sódica; entre 0,1 y 5 mg de laurilsulfato sódico;
entre 0,1 y 5 mg de estearato de magnesio; entre 0,5 y 8 mg de
talco; y entre 0,1 y 5 mg de dióxido de silicio coloidal.
Ejemplos ilustrativos de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 23 y 27 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 56 y 60 mg de lactosa monohidrato;
- entre 9,5 y 13,5 mg de celulosa microcristalina; y
- entre 0,5 y 3,5 mg de croscarmelosa sódica.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 0,1 y 1,5 mg de
laurilsulfato sódico; entre 0,1 y 1,5 mg de estearato de magnesio;
entre 0,25 y 4,5 mg de talco, y entre 0,1 y 2,5 mg de dióxido de
silicio coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en
forma de cápsulas.
También ejemplos ilustrativos de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 114 y 118 mg de lactosa monohidrato;
- entre 21 y 15 mg de celulosa microcristalina; y
- entre 2 y 6 mg de croscarmelosa sódica.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 1 y 2,5 mg de
laurilsulfato sódico; entre 0,25 y 1,5 mg de estearato de magnesio;
entre 2 y 8 mg de talco, y entre 0,1 y 3 mg de dióxido de silicio
coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de
cápsulas.
También ejemplos ilustrativos de esta forma de
realización son cápsulas o comprimidos de liberación inmediata
individuales que comprenden:
- entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 229 y 234 mg de lactosa monohidrato;
- entre 43 y 48 mg de celulosa microcristalina; y
- entre 6 y 10 mg de croscarmelosa sódica.
Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente
pueden comprender de manera adicional entre 0,5 y 4 mg de
laurilsulfato sódico; entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio;
entre 8 y 12 mg de talco, y entre 0,5 y 4 mg de dióxido de silicio
coloidal. Preferentemente dichas composiciones están en forma de
cápsulas.
Las composiciones de la presente invención
también incluyen formulaciones de liberación controlada, incluyendo
formulaciones que proporcionan una administración sostenida o
prolongada del fármaco en el tracto intestinal mediante cualquier
mecanismo conocido. Dichos mecanismos incluyen, pero no están
limitados a, liberación sensible al pH basado en el pH del intestino
delgado; erosión lenta de un comprimido o de las perlas contenidas
en una cápsula; retención en el estómago basado en las propiedades
físicas de la formulación; bioadhesión de la forma de dosificación
al revestimiento de la mucosa del tracto intestinal; y liberación
enzimática de eplerenona de la formulación. El efecto pretendido es
extender el periodo de tiempo durante el cual se administra la
eplerenona al sitio de acción por adaptación de la formulación. Así,
por ejemplo, las formulaciones de liberación controlada de cubierta
entérica de eplerenona nanoparticulada están dentro del alcance de
la presente invención.
Las composiciones de liberación controlada
preferidas están en forma de comprimidos o cápsulas, especialmente
aquellos que comprenden eplerenona nanoparticulada en una cantidad
suficiente para proporcionar la dosificación diaria de eplerenona
deseada como se expone anteriormente, por ejemplo entre 25 mg
aproximadamente y 100 mg aproximadamente. Como en el caso de las
composiciones de liberación inmediata, los comprimidos o cápsulas de
diferentes graduaciones de dosificación (por ejemplo, 50 mg, 100 mg,
etc.) pueden tener una composición idéntica y diferir solamente en
el tamaño total; alternativamente, se pueden preparar composiciones
diferentes de manera que el tamaño total del comprimido o de la
cápsula sea similar para diferentes graduaciones, variando la
fracción en peso de la eplerenona nanoparticulada en relación a los
excipientes de la formulación.
Un tipo de composición de liberación controlada
por ejemplo, consigue una liberación sostenida manteniendo la
eplerenona nanoparticulada en una matriz formada de un material de
formación de matrices farmacéuticamente aceptable. Materiales de
formación de matrices adecuados incluyen sin restricciones ceras,
por ejemplo, cera de carnauba, cera de abeja, cera de parafina,
ceresina, cera de laca, ácidos grasos y alcoholes grasos; aceites,
grasas y aceites endurecidos, por ejemplo, aceite de colza, aceite
de ricino, sebo de buey, aceite de palma y aceite de soja
endurecidos; polímeros, por ejemplo, celulosa microcristalina,
etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, HPMC, PEG,
metacrilatos, por ejemplo, polimetilmetacrilato (PMMA), y carbómero,
alginatos; y gomas de xantano.
Otras composiciones de liberación controlada
consigue una liberación sostenida mediante el uso de gránulos,
polvos recubiertos, perlas, bolitas o similares, mediante el uso de
una multicapa, y/o mediante el uso de la tecnología de bombeo
osmótico. Sistemas de administración adecuados para proporcionar una
liberación sostenida se pueden adaptar por aquellos expertos en la
materia a partir de las descripciones en la bibliografía de
patentes, incluyendo las patentes enumeradas a continuación.
Patente U.S. No. 3.362.880 de Jeffries.
Patente U.S. No. 4.316.884 de Alam y Eichel.
Patente U.S. No. 4.601.894 de Hanna y Vadino.
Patente U.S. No. 4.708.861 de Popescu y
colaboradores.
Patente U.S. No. 4.753.802 de Hamel y
Stephens.
Patente U.S. No. 4.765.989 de Wong y
colaboradores.
Patente U.S. No. 4.795.641 de Kashdan.
Patente U.S. No. 4.847.093 de Ayer y Wong.
Patente U.S. No. 4.867.985 de Heafield y
colaboradores.
Patente U.S. No. 4.892.778 de Cortese y
colaboradores.
Patente U.S. No. 4.940.588 de Sparks y
Geoghegan.
Patente U.S. No. 4.975.284 de Nabahi y Stead.
Patente U.S. No. 5.055.306 de Barry y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.057.317 de Iida.
Patente U.S. No. 5.082.668 de Barclay y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.160.742 de Mazer y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.160.744 de Huynh y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.190.765 de Huynh y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.273.760 de Oshlack y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.292.534 de Valentine y
Valentine.
Patente U.S. No. 5.296.236 de Golzi y Santus.
Patente U.S. No. 5.415.871 de Pankhania y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.451.409 de Rencher y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.455.046 de Baichwal.
Patente U.S. No. 5.472.711 de Baichwal.
Patente U.S. No. 5.478.574 de Baichwal y
Staniforth.
Patente U.S. No. 5.518.730 de Fuisz.
Patente U.S. No. 5.523.095 de Wilson y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.527.545 de Santus y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.536.505 de Wilson y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.536.508 de Canal y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.571.533 de Bottoni y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.773.025 de Santus y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.858.344 de Müller y
Cremer.
Patente U.S. No. 6.093.420 de Baichwal.
Patente europea No. 0 572 942.
Publicación de patente internacional No. WO
89/08119.
Publicación de patente internacional No. WO
91/16920.
Publicación de patente internacional No. WO
92/13547.
Publicación de patente internacional No. WO
93/12765.
Publicación de patente internacional No. WO
93/17673.
Publicación de patente internacional No. WO
94/27582.
Publicación de patente internacional No. WO
96/16638.
Publicación de patente internacional No. WO
98/01117.
Publicación de patente internacional No. WO
99/61005.
Publicación de patente internacional No. WO
00/18374.
Publicación de patente internacional No. WO
00/33818.
Publicación de patente internacional No. WO
00/40205.
En las composiciones de liberación controlada de
la invención que emplean uno o más materiales de recubrimiento para
gránulos, perlas, bolitas, comprimidos, etc., los materiales de
recubrimiento adecuados incluyen, pero no están limitados a,
cualquier polímero farmacéuticamente aceptable, por ejemplo,
etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa y
polimetacrilatos que contienen grupos de amonio cuaternario, PEG,
hidroxipropilcelulosa, HPMC, povidona, alcohol polivinílico y
polímeros entéricos; materiales monoméricos tales como azúcares, por
ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa y manitol; sales que incluyen
cloruro de sodio, cloruro de potasio y sus derivados; y ácidos
orgánicos, por ejemplo, ácido fumárico, ácido succínico, ácido
láctico, ácido tartárico y sus preparaciones. Polímeros entéricos
adecuados incluyen ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de
celulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca, ceína, y
polimetacrilatos que contienen grupos carboxílicos. Estos polímeros
se pueden aplicar en forma de disoluciones o látex. Se pueden usar
otras barreras de recubrimiento tales como
ceras.
ceras.
El material de recubrimiento o la mezcla de
materiales de recubrimiento se pueden plastificar según las
propiedades del material o la mezcla tales como la temperatura de
transición cristalina del componente principal o la preparación de
componentes, o las propiedades del disolvente usado para la
aplicación del recubrimiento. Se pueden añadir plastificantes
adecuados hasta el 50% en peso de la composición de recubrimiento.
Dichos plastificantes incluyen, por ejemplo, ftalato de dietilo,
ésteres de citrato, PEG, glicerol, glicéridos acetilados y aceite de
ricino.
Los comprimidos o cápsulas que contienen la
eplerenona nanoparticulada se pueden recubrir directamente para
producir una forma de dosificación de liberación controlada, o
pueden comprender una pluralidad de núcleos recubiertos que
contienen la eplerenona nanoparticulada. Como se usa en el presente
documento, el término "núcleo" se refiere a un elemento de la
composición que contiene eplerenona y diversos vehículos. Cada
núcleo puede contener una cantidad de eplerenona nanoparticulada en
el intervalo del 0,1% al 95%, preferentemente del 10% al 80%, en
peso. El núcleo normalmente puede estar entre los 200 y los 1700
\mum de diámetro. Se pueden usar de manera conveniente los
procedimientos de recubrimiento estándar tales como aquellos
descritos, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of
Pharmacy, 19ª edición, Mack Publishing Co. (1995).
Las composiciones de liberación controlada de la
invención se pueden preparar mediante procedimientos conocidos en la
técnica incluyendo granulación por pulverización, secado por
pulverización, envoltura con cubierta total, granulación fundida,
granulación húmeda o seca, recubrimiento Wurster, recubrimiento
tangencial, pulverización superior, formación de comprimidos,
extrusión, coacervación y similares. El tamaño de partícula de los
componentes de estas composiciones distintos a la eplerenona
nanoparticulada depende del procedimiento usado, y puede abarcar
desde menos de 1 \mum hasta 500 \mum aproximadamente para
procedimientos en polvo (por ejemplo, preparaciones, secado por
pulverización, dispersiones y similares); entre 5 aproximadamente y
1700 \mum para los procedimientos de recubrimiento (Wurster,
pulverización superior, pulverización inferior, secado por
pulverización, extrusión, formación de capas y similares); y de 1
aproximadamente a 20 nm aproximadamente para procedimientos de
formación de comprimidos. Excepto cuando la partícula de liberación
controlada sea un comprimido entero, las partículas se combinan en
forma de dosificación únicas de manera que la cantidad de eplerenona
nanoparticulada en la forma de dosificación proporciona la dosis
unitaria deseada.
Las composiciones de liberación dobles, que
contienen eplerenona nanoparticulada en una forma de liberación
inmediata en asociación con eplerenona nanoparticulada en una forma
de liberación controlada, son una forma de realización adicional de
la invención. La forma de liberación inmediata de eplerenona
nanoparticulada en dichas composiciones normalmente constituye entre
el 0,5% y el 90% de la cantidad total de eplerenona de la
composición, con la forma de liberación controlada constituyendo el
resto de eplerenona nanoparticulada presente en la composición. Como
resultado, la composición proporciona una cantidad de eplerenona
nanoparticulada para su liberación inmediata después de la
administración y una cantidad adicional de eplerenona
nanoparticulada para su liberación
controlada.
controlada.
En una composición de liberación controlada de la
invención que comprende perlas recubiertas, conocidas de otra manera
como bolitas, las perlas recubiertas pueden estar presentes por
ejemplo en una bolsita, cápsula o comprimido. El siguiente ejemplo
no limitante describe una cápsula que contiene perlas recubiertas.
Todos los porcentajes son en peso.
Una pluralidad de núcleos que contienen
eplerenona nanoparticulada se preparan por extrusión o
esferonización, o formando capas de eplerenona nanoparticulada o una
mezcla de eplerenona nanoparticulada con uno o más excipientes sobre
partículas que comprenden uno o más excipientes. Los núcleos mismos
pueden ser formulaciones de liberación inmediata o liberación
controlada dependiendo de los materiales y el procedimiento de
fabricación, y contienen del 0,1% al 100% aproximadamente de
eplerenona nanoparticulada.
Un núcleo extrudido que tiene propiedades de
liberación inmediata normalmente contiene eplerenona nanoparticulada
y, por ejemplo, entre el 0,5% y el 99,9% de un disgregante tal como
celulosa microcristalina; entre el 0,5% y el 50% de un aglutinante
tal como hidroxipropilcelulosa; entre el 0,5% y el 90% de un agente
de relleno o diluyente tal como lactosa; y opcionalmente otros
excipientes. Un núcleo extrudido puede, cuando se desea, consistir
esencialmente en eplerenona nanoparticulada y el aglutinante.
Un núcleo extrudido que tiene propiedades de
liberación controlada normalmente contiene eplerenona
nanoparticulada y, por ejemplo, entre el 0,5% y el 50% de un
polímero gelificante y/o dilatante tal como hidroxipropilcelulosa; o
entre el 10% y el 90% de un material hidrófobo tal como alcohol
cetílico.
Un núcleo laminado puede contener eplerenona
nanoparticulada depositada sobre un vehículo inerte tal como una
esfera de azúcar, que supone entre el 10% y el 90% del núcleo, junto
con el 0,1% al 50% de un aglutinante. El núcleo puede contener
adicionalmente uno o más diluyentes, agentes humectantes y/o otros
excipientes. El aglutinante se puede seleccionar para proporcionar
una liberación inmediata (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, HPMC y
similares) o una liberación controlada (por ejemplo, etilcelulosa,
butirato acetato de celulosa y materiales aglutinantes entéricos
tales como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de
polivinilo y similares).
Una porción de la forma de dosificación completa
puede ser núcleos de liberación inmediata como se ha descrito
anteriormente. Dichos núcleos de liberación inmediata se pueden
recubrir con una cubierta de disolución o disgregación rápida con
fines estéticos, de manipulación o estabilidad. Materiales de
recubrimiento adecuados para estos fines incluyen povidona,
hidroxipropilcelulosa, HPMC, PEG y polimetacrilatos que contienen
grupos amino libres. Dichos materiales pueden contener
adicionalmente plastificantes, agentes antiadherentes y/o
diluyentes. También se pueden añadir al material de recubrimiento
tintes o colorantes por razones estéticas o para proporcionar una
apariencia característica. Una adición del 3% del peso del núcleo
aproximadamente como material de recubrimiento generalmente
proporciona una cubierta continua.
La porción de liberación controlada de la forma
de dosificación se puede proporcionar mediante núcleos de liberación
controlada como se ha descrito anteriormente, mediante núcleos de
liberación controlada modificados adicionalmente por
sobrerecubrimiento, o mediante núcleos de liberación inmediata
modificados por sobrerecubrimiento.
Una composición de recubrimiento típica para la
fabricación del componente de liberación controlada contiene un
polímero de matriz insoluble en una cantidad del 15% aproximadamente
al 85% aproximadamente, y un material soluble en agua en una
cantidad del 15% aproximadamente al 85% aproximadamente, en peso de
la composición de recubrimiento. Opcionalmente, se puede usar un
polímero entérico en una cantidad entre el 0,1 y el 100% en peso
aproximadamente de la composición de recubrimiento. Los polímeros de
matriz insoluble adecuados incluyen etilcelulosa, butirato acetato
de celulosa, acetatos de celulosa y polimetacrilatos que contienen
grupos de amonio cuaternarios. Los materiales solubles en agua
adecuados incluyen polímeros tales como PEG, hidroxipropilcelulosa,
HPMC, povidona y alcohol polivinílico; materiales monoméricos tales
como azúcares (por ejemplo, lactosa, sacarosa, fructosa, manitol y
similares); sales (por ejemplo, cloruro de sodio, cloruro de potasio
y similares); ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido tartárico y similares); y sus
preparaciones. Los polímeros entéricos adecuados incluyen succinato
acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), ftalato acetato de polivinilo,
ftalato acetato de celulosa, trimelitato acetato de celulosa, laca,
ceína, polimetacrilatos que contienen grupos carboxílicos, y
similares.
La composición de recubrimiento puede incluir
entre el 0,1% y el 100% de un agente de relleno, que A modo de
ilustración puede ser dióxido de silicio, dióxido de titanio, talco,
caolín, alúmina, fécula, celulosa en polvo, celulosa
microcristalina, polacrilina de potasio o similares.
La composición de recubrimiento se puede aplicar
a los núcleos en forma de una disolución o látex en uno o más
disolventes orgánicos o acuosos o sus preparaciones. Cuando se
apliquen las disoluciones, el disolvente está presente en una
cantidad entre el 25% aproximadamente y el 99% aproximadamente,
preferentemente entre el 85% aproximadamente y el 97%
aproximadamente, en peso de la disolución. Los disolventes adecuados
son agua, alcoholes inferiores, hidrocarburos clorados inferiores,
cetonas y sus preparaciones. Cuando se aplique látex, el disolvente
está presente en una cantidad entre el 25% aproximadamente y el 97%
aproximadamente, preferentemente entre el 60% aproximadamente y el
97% aproximadamente, en peso del látex. El disolvente puede ser
predominantemente agua.
Una composición de liberación controlada de la
invención que es una formulación en comprimido de matriz contiene
eplerenona nanoparticulada junto con un polímero gelificante y/o
dilatante tal como L-hidroxipropilmetilcelulosa
mezclada con un diluyente/disgregante tal como celulosa
microcristalina. Los excipientes de la formulación en comprimido se
pueden procesar juntos (por ejemplo, secado por pulverización),
antes de la compresión para formar el comprimido. Los comprimidos de
matriz de este tipo a menudo presentan una liberación inicial del
fármaco rápida hasta que los polímeros se dilatan y gelifican,
induciendo por tanto la liberación controlada del resto del
fármaco.
La cantidad de liberación inmediata y la duración
de la liberación controlada se pueden variar alterando las
cantidades de los excipientes usados. Si el componente de liberación
inmediata no es suficiente, se puede incluir una cantidad de
eplerenona nanoparticulada en una cubierta externa de disolución
rápida de un material polimérico tal como PEG o HPMC.
El siguiente ejemplo no limitante describe un
comprimido de matriz. Todos los porcentajes son en peso.
Un comprimido de matriz típico puede contener el
polímero gelificante y/o dilatante en una cantidad entre el 5% y el
70%, y uno o más diluyentes en una cantidad entre el 15% y el 90%.
Los diluyentes pueden ser materiales solubles tales como lactosa,
manitol, sorbitol o similares, o materiales insolubles tales como
fosfato de calcio tribásico, celulosa en polvo o fécula.
Adicionalmente, el comprimido puede contener un
lubricante en una cantidad entre el 0,1% y el 8%, seleccionado por
ejemplo entre estearatos metálicos, ácido esteárico, aceites
hidrogenados tales como aceite de soja o aceite de ricino, estearil
fumarato sódico, politetrafluoroetileno, talco y similares.
Los comprimidos de matriz se pueden recubrir con
fines estéticos, de manipulación o estabilidad, o para incrementar
la cantidad de la porción de liberación inmediata de eplerenona. En
este último caso, la eplerenona se disuelve o suspende en una
disolución de recubrimiento y se pulveriza sobre los comprimidos
hasta que se haya añadido la cantidad deseada de eplerenona. El
material de recubrimiento se puede añadir hasta cualquier espesor
deseado pero son típicas ganancias de peso en el intervalo del 1%
aproximadamente al 20% aproximadamente, preferentemente del 2%
aproximadamente al 10% aproximadamente, y más preferentemente del 2%
aproximadamente al 5% aproximadamente, por ejemplo del 3%
aproximadamente. El recubrimiento se puede aplicar exactamente como
se ha descrito anteriormente para perlas recubiertas.
Alternativamente, el componente de liberación
controlada de la eplerenona nanoparticulada se puede proporcionar en
forma de perlas recubiertas y el componente de liberación inmediata
se puede incluir en la estructura del comprimido. Dicho comprimido
se disgrega para liberar el componente de liberación inmediata,
dejando las perlas recubiertas para proporcionar el componente de
liberación controlada. Las perlas recubiertas pueden estar presentes
en una cantidad del 1% aproximadamente al 60% aproximadamente,
preferentemente del 5% aproximadamente al 50% aproximadamente, y más
preferentemente del 5% aproximadamente al 40% aproximadamente, del
peso de comprimido. Diluyentes/disgregantes adecuados para
comprimidos de este tipo son celulosa microcristalina, féculas y
similares.
Preferentemente en los comprimidos de matriz, la
matriz es hidrófila y libera eplerenona a una velocidad
relativamente constante durante un periodo de hasta 6 horas
aproximadamente. Esta matriz hidrófila se puede preparar, por
ejemplo, incorporando HPMC a la formulación en combinación con otros
excipientes. La cantidad y el tipo de HPMC usada dependen de la
velocidad de liberación deseada.
En la preparación de un comprimido de matriz
típico de la invención, la HPMC se combina con eplerenona
nanoparticulada y otros excipientes, y la mezcla resultante a
continuación se granula en humedad a elevada cizalladura, se seca en
lecho fluido, se mezcla y se comprime para formar una pastilla. Para
proporcionar las propiedades de liberación controlada, la HPMC
preferentemente es de elevado peso molecular, con una viscosidad
(determinada usando una disolución acuosa al 2% a 20ºC) de 3500
aproximadamente a 5600 cP aproximadamente.
Cuando el comprimido se expone a un medio acuoso
tal como el del tracto intestinal, la superficie del comprimido se
humedece y el polímero de matriz empieza a hidratarse parcialmente
formando una capa exterior de gel. Esta capa exterior de gel se
hidrata completamente y empieza a erosionarse en el medio acuoso. El
agua continúa impregnando hacia el núcleo del comprimido permitiendo
que se forme otra capa de gel por debajo de la capa exterior de gel
erosionada. Estas capas de gel concéntricas sucesivas mantienen una
liberación uniforme de eplerenona por difusión desde la capa de gel
y la exposición por la erosión del comprimido.
En general, incrementando la concentración del
polímero en la matriz se incrementa la viscosidad del gel que se
forma sobre la superficie del comprimido y provoca un descenso en la
difusión y en la velocidad de liberación de la eplerenona. Las
formulaciones de liberación controlada en dos horas típicas (esto
es, formulaciones que liberan el 50% de la eplerenona
aproximadamente in vitro durante el período de dos horas
posterior a la ingestión) comprenden entre el 2% aproximadamente y
el 20% aproximadamente, preferentemente entre el 3% aproximadamente
y el 17% aproximadamente, y más preferentemente entre el 4%
aproximadamente y el 14% aproximadamente, de HPMC de elevado peso
molecular. Las formulaciones de liberación controlada en cuatro
horas típicas (esto es, formulaciones que liberan el 50% de la
eplerenona aproximadamente in vitro durante el período de
cuatro horas posterior a la ingestión) comprenden entre el 5%
aproximadamente y el 45% aproximadamente, preferentemente entre el
7% aproximadamente y el 35% aproximadamente, y más preferentemente
entre el 8% aproximadamente y el 28% aproximadamente, de HPMC de
elevado peso molecular. Las formulaciones de liberación controlada
en seis horas típicas (esto es, formulaciones que liberan el 50% de
la eplerenona aproximadamente in vitro durante el período de
seis horas posterior a la ingestión) comprenden entre el 10%
aproximadamente y el 45% aproximadamente, preferentemente entre el
12% aproximadamente y el 35% aproximadamente, y más preferentemente
entre el 14% aproximadamente y el 35% aproximadamente, de HPMC de
elevado peso molecular.
Los perfiles de disolución se pueden ajustar más
mediante la selección apropiada de las concentraciones de HPMC de
elevado peso molecular. Además, los tiempos de disolución tienden a
disminuir a medida que aumenta el tamaño de partícula de la HPMC.
Esto se debe probablemente a la poca hidratación de la matriz de
hidroxipropilmetilcelulosa a medida que aumenta el tamaño de
partícula. Por otra parte, un tamaño de partícula más pequeño, puede
provocar la hidratación rápida de la matriz y por tanto una
velocidad de liberación del fármaco más lenta.
Los cambios en la forma y el tamaño del
comprimido pueden afectar a la relación superficie/volumen del
comprimido y por tanto a la cinética de liberación del fármaco de la
matriz hidrófila. En general, se ha descubierto que la liberación de
eplerenona nanoparticulada en los comprimidos de matriz de la
presente invención se mejora cuando se disminuye el tamaño del
comprimido y/o se cambia la forma del comprimido de una forma
redonda a una forma de cápsula. Además, ya que el recubrimiento del
comprimido puede alterar la cinética de liberación de la eplerenona,
se debería considerar el efecto del recubrimiento sobre la
liberación del fármaco para comprimidos recubiertos. La liberación
de eplerenona de un comprimido de matriz es sustancialmente
independiente de la fuerza de compresión del comprimido en un
intervalo de fuerzas de compresión entre 10 aproximadamente y 40 kN
aproximadamente.
En una forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada de
la invención comprenden:
- entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 30% y el 50% de lactosa monohidrato;
- entre el 10% y el 30% de celulosa microcristalina;
- entre el 1% y el 16% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera
adicional entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 10% de talco. Preferentemente la HPMC de bajo peso
molecular tiene una viscosidad entre 2 y 8 cP, más preferentemente
entre 2 y 6 cP. Preferentemente la HPMC de elevado peso molecular
tiene una viscosidad entre 3500 y 5600 cP, como también se describe
anteriormente. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 35% y el 45% de lactosa monohidrato;
- entre el 15% y el 25% de celulosa microcristalina;
- entre el 1% y el 11% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden incluir de
manera adicional entre el 0,1% y el 5,5% de estearato de magnesio
y/o entre el 0,1% y el 6% de
talco.
Aún más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 38% y el 42% de lactosa monohidrato;
- entre el 17,5% y el 21,5% de celulosa microcristalina;
- entre el 4% y el 8% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera
adicional entre el 0,1% y el 2,5% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 3% de
talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada de
la invención comprenden:
- entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 15% y el 47% de lactosa monohidrato;
- entre el 3,5% y el 28,5% de celulosa microcristalina;
- entre el 1% y el 45% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera
adicional entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 10% de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC
de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización
previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 22% y el 42% de lactosa monohidrato;
- entre el 8,5% y el 23,5% de celulosa microcristalina;
- entre el 5% y el 35% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden incluir de
manera adicional entre el 0,1% y el 5,5% de estearato de magnesio
y/o entre el 0,1% y el 6% de
talco.
Aún más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 25% y el 39% de lactosa monohidrato;
- entre el 11,5% y el 20,5% de celulosa microcristalina;
- entre el 10% y el 35% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden comprender de manera
adicional entre el 0,1% y el 2,5% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 3% de
talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada de
la invención comprenden:
- entre el 20% y el 40% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 20% y el 40% de lactosa monohidrato;
- entre el 5% y el 25% de celulosa microcristalina;
- entre el 10% y el 30% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 13% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir de manera
adicional entre el 0,1% y el 10% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 10% de talco. Las viscosidades preferidas para las
HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de
realización previa. Estas composiciones preferentemente están en
forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 25% y el 35% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 25% y el 35% de lactosa monohidrato;
- entre el 10% y el 20% de celulosa microcristalina;
- entre el 15% y el 25% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 0,5% y el 8% de HPMC de bajo peso molecular;
\newpage
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichas cápsulas o comprimidos opcionalmente pueden incluir de
manera adicional entre el 0,1% y el 5,5% de estearato de magnesio
y/o entre el 0,1% y el 6% de
talco.
Aún más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre el 28% y el 32% de eplerenona nanoparticulada;
- entre el 28,5% y el 32,5% de lactosa monohidrato;
- entre el 13% y el 17% de celulosa microcristalina;
- entre el 18% y el 22% de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre el 2% y el 5% de HPMC de bajo peso molecular;
siendo todos los porcentajes en
peso. Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir de manera
adicional entre el 0,1% y el 2,5% de estearato de magnesio y/o entre
el 0,1% y el 3% de
talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 25 y 150 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 12,5 y 190 mg de lactosa monohidrato;
- entre 2 y 100 mg de celulosa microcristalina;
- entre 10 y 80 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 1 y 25 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 10 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 15 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las
HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de
realización previa.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 128 y 139 mg de lactosa monohidrato;
- entre 60 y 70 mg de celulosa microcristalina;
- entre 10 y 25 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 7 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 8 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC
de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización
previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 131 y 136 mg de lactosa monohidrato;
- entre 63 y 67 mg de celulosa microcristalina;
- entre 18 y 22 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio y/o
entre 2 y 5 mg de talco.
\newpage
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 45 y 55 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 35 y 55 mg de lactosa monohidrato;
- entre 17,5 y 27,5 mg de celulosa microcristalina;
- entre 37 y 47 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 1 y 10 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 6 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 7 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC
de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización
previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre 48 y 52 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 43 y 47 mg de lactosa monohidrato;
- entre 20,5 y 24,5 mg de celulosa microcristalina;
- entre 40 y 44 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 3 y 7 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 3 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 3 mg de talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 110 y 130 mg de lactosa monohidrato;
- entre 50 y 70 mg de celulosa microcristalina;
- entre 30 y 50 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 7 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 8 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC
de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización
previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 118 y 122 mg de lactosa monohidrato;
- entre 58 y 62 mg de celulosa microcristalina;
- entre 38 y 42 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio y/o
entre 2 y 5 mg de talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 145 y 155 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 175 y 195 mg de lactosa monohidrato;
- entre 87,5 y 97,5 mg de celulosa microcristalina;
- entre 45 y 55 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 10 y 20 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 8 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 10 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las
HPMC de alto y bajo peso molecular son como en la forma de
realización previa. Estas composiciones preferentemente están en
forma de comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre 148 y 152 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 183 y 187 mg de lactosa monohidrato;
- entre 90 y 95 mg de celulosa microcristalina;
- entre 48 y 52 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 13 y 17 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,5 y 4,5 mg de estearato de magnesio y/o
entre 3 y 7 mg de talco.
En otra forma de realización preferida
actualmente, las cápsulas o comprimidos de liberación controlada
individuales de la invención comprenden:
- entre 95 y 105 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 95 y 110 mg de lactosa monohidrato;
- entre 45 y 55 mg de celulosa microcristalina;
- entre 60 y 75 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 5 y 15 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichas composiciones opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,1 y 7 mg de estearato de magnesio y/o
entre 0,5 y 8 mg de talco. Las viscosidades preferidas para las HPMC
de alto y bajo peso molecular son como en la forma de realización
previa. Estas composiciones preferentemente están en forma de
comprimidos.
Más preferentemente, dichos comprimidos
comprenden:
- entre 98 y 102 mg de eplerenona nanoparticulada;
- entre 99 y 104 mg de lactosa monohidrato;
- entre 48 y 52 mg de celulosa microcristalina;
- entre 64,5 y 68,5 mg de HPMC de elevado peso molecular; y
- entre 8 y 12 mg de HPMC de bajo peso molecular.
Dichos comprimidos opcionalmente pueden incluir
de manera adicional entre 0,5 y 3 mg de estearato de magnesio y/o
entre 2 y 5 mg de talco.
En un ensayo de disolución in vitro
estándar usando dodecilsulfato sódico acuoso al 1% como medio de
disolución, las composiciones de liberación controlada de una forma
de realización de la invención liberaron el 50% aproximadamente de
la eplerenona contenida en ellas en 3 horas o menos, pero no en
menos de 1,5 horas aproximadamente, preferentemente no menos de 1,75
horas aproximadamente, por ejemplo 2 horas aproximadamente después
del inicio del experimento.
Las composiciones de liberación controlada de
otra forma de realización liberaron en el mismo experimento el 50%
aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 4,5 horas o
menos, pero no en menos de 3,5 horas aproximadamente,
preferentemente no menos de 3,75 horas aproximadamente, por ejemplo
4 horas aproximadamente después del inicio del experimento.
Las composiciones de liberación controlada de aún
otra forma de realización liberaron en el mismo experimento el 50%
aproximadamente de la eplerenona contenida en ellas en 6 horas o
menos, pero no en menos de 5 horas aproximadamente, preferentemente
no menos de 5,5 horas aproximadamente, por ejemplo 6 horas
aproximadamente después del inicio del experimento.
En las composiciones de la presente invención,
otros compuestos de
9,11-epoxi-20-espiroxano,
particularmente los compuestos de
9,11-epoxi-20-espiroxano
que son antagonistas de la aldosterona, se pueden sustituir por
eplerenona. Dichos compuestos alternativos de
9,11-epoxi-20-espiroxano
se pueden preparar mediante procedimientos conocidos de por sí, por
ejemplo como se expone en la patente U.S. No. 4.559.332 citada
anteriormente. Estos compuestos incluyen, pero no están limitados a,
los siguientes:
9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-metoxicarbonil-15\beta,16\beta-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;
9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-20-espirox-4-en-3,21-diona;
9\alpha,11\alpha-epoxi-7\alpha-etoxicarbonil-20-espirox-4-en-3,21-diona;
9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bis-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
éster metílico del ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
éster metílico del ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-6\beta,7\beta,15\beta,16\beta-bis-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
9\alpha,11\alpha-epoxi-6\beta,7\beta-metilen-20-espirox-1,4-dien-3,21-diona;
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-metoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
éster dimetílico del ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\beta-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico;
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-isopropoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-7\alpha-etoxicarbonil-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-21-carboxílico;
9\alpha,11\alpha-epoxi-6\alpha,7\alpha-metilen-20-espirox-4-en-3,21-diona;
éster dimetílico del ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico;
y
éster dimetílico del ácido
9\alpha,11\alpha-epoxi-17\beta-hidroxi-15\beta,16\beta-metilen-3-oxo-17\alpha-pregn-4-en-7\alpha,21-dicarboxílico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
La presente invención también se refiere a
procedimientos terapéuticos para el tratamiento de un trastorno o
afección en el que está indicado el tratamiento con un bloqueador
del receptor de la aldosterona, dichos procedimientos comprenden la
administración por vía oral de eplerenona nanoparticulada,
preferentemente en una dosificación diaria de 10 aproximadamente a
1000 mg por día aproximadamente, preferentemente formulada en una
composición como se describe en el presente documento, uno o más
veces a un sujeto, preferentemente un humano, con necesidad de la
misma. Una pauta de dosificación para prevenir, aliviar, o mejorar
el trastorno o afección preferentemente comprende la administración
oral una vez al día o dos veces al día de una dosis profiláctica o
terapéuticamente eficaz de dicha composición, más preferentemente
una dosis unitaria oral de 25 mg, 50 mg, 100 mg o 150 mg, pero se
puede modificar de acuerdo con una variedad de factores. Estos
factores incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta, y el
estado clínico del sujeto y la gravedad del trastorno o afección.
Así, la pauta de dosificación empleado realmente puede variar
ampliamente y por tanto desviarse de la pauta de dosificación
preferido indicado anteriormente.
El tratamiento inicial puede comenzar con las
dosificaciones indicadas anteriormente. Generalmente se continúa con
el tratamiento según sea necesario durante un periodo de varias
semanas a varios meses o años hasta que el trastorno o afección haya
sido controlado o eliminado. Los pacientes que se sometan al
tratamiento con las composiciones descritas en el presente documento
pueden estar monitorizados rutinariamente mediante cualquiera de los
procedimientos muy conocidos en la técnica para determinar la
eficacia de la terapia. El análisis continuo de dichos datos permite
la modificación de la pauta de tratamiento durante la terapia de
manera que se administran cantidades óptimamente eficaces de
eplerenona nanoparticulada en cualquier momento, y de manera que
también se puede determinar la duración del tratamiento. En este
sentido, la pauta de tratamiento se puede modificar racionalmente
durante el curso de la terapia de manera que se administre la menor
cantidad de eplerenona que presente una eficacia satisfactoria, y de
manera que se prosiga con la administración sólo hasta que sea
necesario para tratar con éxito el trastorno o afección.
La presente invención engloba adicionalmente el
uso de eplerenona nanoparticulada, preferentemente eplerenona
nanoparticulada y un excipiente celulósico, en la fabricación de un
medicamento útil en el tratamiento o profilaxis de trastornos o
afecciones mediados por la aldosterona.
La presente invención también se refiere a
procedimientos para la preparación de eplerenona nanoparticulada y
sus composiciones. La primera etapa en la preparación de una
composición de eplerenona nanoparticulada normalmente consiste en
reducir la eplerenona a un intervalo de tamaños nanoparticulados
deseado mediante un procedimiento adecuado tal como se describe en
cualquiera de las patentes y publicaciones enumeradas a
continuación.
Patente U.S. No. 4.826.689 de Violanto y
Fischer.
Patente U.S. No. 5.145.684 citada
anteriormente.
Patente U.S. No. 5.298.262 de Na y
Rajagopalan.
Patente U.S. No. 5.302.401 de Liversidge y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.336.507 de Na y
Rajagopalan.
Patente U.S. No. 5.340.564 de Illig y
Sarpotdar.
Patente U.S. No. 5.346.702 de Na y
Rajagopalan.
Patente U.S. No. 5.352.459 de Hollister y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.354.560 de Lovrecich.
Patente U.S. No. 5.384.124 citada
anteriormente.
Patente U.S. No. 5.429.824 de June.
Patente U.S. No. 5.503.723 de Ruddy y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.510.118 de Bosch y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.518.187 de Bruno y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.518.738 de Eickhoff y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.534.270 de De Castro.
Patente U.S. No. 5.536.508 de Canal y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.552.160 de Liversidge y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.560.931 de Eickhoff y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.560.932 de Bagchi y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.565.188 de Wong y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.569.448 de Wong y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.571.536 de Eickhoff y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.573.783 de Desieno y
Stetsko.
Patente U.S. No. 5.580.579 de Ruddy y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.585.108 de Ruddy y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.587.143 de Wong.
Patente U.S. No. 5.591.456 de Franson y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.622.938 de Wong.
Patente U.S. No. 5.662.883 de Bagchi y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.665.331 de Bagchi y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.718.919 de Ruddy y
colaboradores.
Patente U.S. No. 5.747.001 de Wiedmann y
colaboradores.
Publicación de patente internacional No. WO
93/25190 citada anteriormente.
Publicación de patente internacional No. WO
96/24336.
Publicación de patente internacional No. WO
98/35666.
La eplerenona se obtiene comercialmente y/o se
prepara mediante técnicas conocidas en la materia de una forma en
bruto convencional. Se prefiere, pero no es esencial, que el tamaño
de partícula D_{90} de la eplerenona en bruto sea inferior a 100
\mum aproximadamente como se determina por análisis de tamiz. Si
el tamaño de partícula inicial de la eplerenona es superior a 100
\mum aproximadamente, se prefiere que las partículas se reduzcan a
un tamaño inferior a 100 \mum usando un procedimiento de molido
convencional tal como molido por fragmentación o por chorro de
aire.
En un procedimiento ilustrativo, la eplerenona en
bruto se añade a un medio líquido en el cual es esencialmente
insoluble para formar una suspensión de premezcla. La concentración
de la eplerenona en el medio líquido puede variar entre el 0,1
aproximadamente y el 60% aproximadamente, y preferentemente está
entre el 5% aproximadamente y el 30% aproximadamente, en peso. La
viscosidad aparente de la suspensión de premezcla es preferentemente
inferior a 1000 cP aproximadamente.
Le premezcla se somete a medios mecánicos para
reducir el tamaño de partícula D_{90} de la eplerenona a menos de
15 \mum. Se prefiere que la premezcla se use directamente (es
decir, sin una etapa de dispersión previa) cuando se usa un molino
de bolas para el desgaste. Alternativamente, la eplerenona primero
se puede dispersar en el medio líquido con una agitación adecuada,
por ejemplo, usando un molino de rodillos o un mezclador de tipo
Cowles, hasta que se observe una dispersión homogénea en la cual no
haya grandes aglomerados visibles a simple vista. Se prefiere que la
premezcla se someta a dicha etapa de dispersión cuando se use un
molino con medios de recirculación para el desgaste.
Las partículas se pueden moler en presencia de un
agente de modificación superficial, por ejemplo un polímero o un
agente humectante. Alternativamente, las partículas se pueden poner
en contacto con un agente de modificación superficial después del
desgaste. El agente de modificación superficial puede reducir la
aglomeración de las partículas, y tener otros beneficios.
Los medios mecánicos aplicados para reducir el
tamaño de partícula de la eplerenona convenientemente pueden tomar
la forma de un molino de dispersión. Molinos de dispersión adecuados
incluyen un molino de bolas, un molino por fricción, un molino
vibratorio, y medios de molido tales como un molino amasador y un
molino de vidrio. Se prefiere un medio molino debido al tiempo de
molido relativamente corto necesario para proporcionar la reducción
del tamaño de partícula deseado. Para los medios de molido, la
viscosidad aparente de la premezcla preferentemente es de 100
aproximadamente a 1000 cP aproximadamente. Para el molido de bolas,
la viscosidad aparente de la premezcla preferentemente es de 1
aproximadamente a 100 cP aproximadamente. Dichos intervalos tienden
a dar un balance óptimo entre una reducción del tamaño de partícula
eficiente y la erosión del medio.
El tiempo de molido puede variar ampliamente y
depende principalmente de los medios mecánicos particulares y las
condiciones de procesamiento seleccionadas. Para los molinos de
bolas, pueden ser necesarios tiempos de procesamiento de hasta 5
días o más. Por otra parte, tiempos de procesamiento inferiores a 1
día (tiempos de residencia de un minuto a varias horas) pueden
proporcionar los resultados deseados usando un medio de molino de
elevada cizalladura.
Las partículas se deberían reducir de tamaño a
una temperatura que no degrade significativamente la eplerenona.
Ordinariamente se prefieren temperaturas de procesamiento inferiores
a 30-40ºC aproximadamente. Si se desea, el equipo de
procesamiento se puede enfriar con equipos de refrigeración
convencionales. El procedimiento se lleva a cabo convenientemente a
temperatura ambiente y a unas presiones de procesamiento que son
seguras y eficaces para el proceso de molido. Por ejemplo, las
presiones de procesamiento ambiente son típicas de molinos de bolas,
molinos de fricción y molinos vibratorios. El control de la
temperatura se puede conseguir enfundando o sumergiendo la cámara de
molido en agua helada. Están contempladas presiones de procesamiento
entre 0,07 aproximadamente y 3,5 kg/cm^{2} aproximadamente, siendo
típicas presiones de 0,7 a 1,4 kg/cm^{2} aproximadamente.
Después de completar la molienda, el medio de
molienda se separa del producto nanoparticulado molido (en
cualquiera de las dos formas de dispersión líquida o seca) usando
técnicas de separación convencionales, tales como filtración,
tamizado a través de un filtro de red o similares.
Para la etapa de reducción del tamaño de
partícula se puede seleccionar un medio de molienda entre un medio
rígido, preferiblemente de forma sustancialmente esférica, y
preferiblemente con un diámetro medio inferior a 3 mm
aproximadamente y, más preferiblemente inferior a 1 mm
aproximadamente. Dicho medio puede generar de manera deseable las
nanopartículas deseadas con tiempos de procesamiento relativamente
cortos y someter al equipo de molido a un desgaste relativamente
bajo. La selección del material para el medio de molienda no se cree
que sea crítica. El óxido de circonio, tal como ZrO_{2} al 95%
estabilizado con magnesia, el silicato de circonio, y el medio de
molienda cristalino proporciona partículas que tienen niveles de
contaminación que son aceptablemente bajos para la preparación de
composiciones farmacéuticas. No obstante, son útiles otros medios,
tales como acero inoxidable, dióxido de titanio, alúmina, y
ZrO_{2} al 95% estabilizado con itrio. Los medios preferidos
tienen una densidad superior a 3 g/cm^{3} aproximadamente.
Alternativamente el medio de molienda puede
comprender partículas, preferiblemente de forma sustancialmente
esférica, por ejemplo, perlas, compuestas esencialmente por una
resina polimérica, o comprender un núcleo con un recubrimiento de
una resina polimérica adherida sobre él. En general, las resinas
poliméricas adecuadas para su uso en el presente documento son
física y químicamente inertes, sustancialmente libres de metales,
disolventes y monómeros, y de una dureza y friabilidad suficientes
para evitar que se desprendan o se aplasten durante la molienda. Las
resinas poliméricas adecuadas incluyen poliestirenos entrecruzados,
tales como poliestireno entrecruzado con divinilbenceno, copolímeros
de estireno, policarbonatos, poliacetales tales como Delrin™,
polímeros y copolímeros de cloruro de vinilo, poliuretanos,
poliamidas, poli(tetrafluoroetilenos) tales como Teflon™,
otros fluoropolímeros, polietilenos de alta densidad,
polipropilenos, ésteres y éteres de celulosa tales como acetato de
celulosa, polihidroximetacrilato, polihidroxietil acrilato,
polímeros que contienen silicona tales como polisiloxanos, etc. El
polímero puede ser biodegradable. Polímeros biodegradables
ilustrativos incluyen poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de
láctidos y glicólidos, polianhídridos, poli(hidroxietil
metacrilato), poli(iminocarbonatos), ésteres de
poli(N-acilhidroxiprolina), ésteres de
poli(N-palmitoil hidroxiprolina), copolímeros
de acetato de vinilo y etileno, poli(ortoésteres),
poli(caprolactonas) y poli(fosfacenos). En el caso de
polímeros biodegradables, la contaminación del mismo medio de
molienda se puede metabolizar in vivo de manera ventajosa en
productos biológicamente aceptables que se pueden eliminar del
cuerpo.
La resina polimérica puede tener una densidad
entre 0,8 y 3,0 g/cm^{3}. Se prefieren resinas de densidades
superiores ya que se cree que éstas proporcionan una reducción del
tamaño de partícula más eficiente.
Los medios de molienda adecuados abarcan un
tamaño de partícula entre 0,1 aproximadamente y 3 mm
aproximadamente. Para una molienda fina, el tamaño de partícula
preferentemente está entre 0,2 aproximadamente y 2 mm
aproximadamente, más preferentemente entre 0,25 aproximadamente y 1
mm aproximadamente.
En un procedimiento particularmente preferido, la
eplerenona se prepara en forma de partículas más pequeñas de 1
\mum moliendo en presencia de un medio de molienda con un tamaño
de partícula medio inferior a 75 \mum aproximadamente.
En perlas de molienda que tienen una resina
polimérica depositada sobre un núcleo, el material del núcleo
preferentemente es uno conocido por ser útil por sí mismo como medio
de molienda. Materiales de núcleo adecuados por tanto incluyen
óxidos de circonio (tales como óxido de circonio al 95% estabilizado
con magnesia o itrio), silicato de circonio, vidrio, acero
inoxidable, dióxido de titanio, alúmina, ferrita y similares. Los
materiales de núcleo preferidos tienen una densidad superior a 2,5
g/cm^{3} aproximadamente. La selección de materiales del núcleo de
alta densidad se cree que facilita la reducción eficiente del tamaño
de partícula.
El espesor útil del recubrimiento polimérico
sobre el núcleo está entre 1 aproximadamente y 500 \mum
aproximadamente, aunque pueden ser útiles en algunas aplicaciones
espesores fuera de este intervalo. El espesor del recubrimiento
polimérico preferiblemente es inferior al diámetro del núcleo.
Los núcleos se pueden recubrir con la resina
polimérica mediante técnicas conocidas en la materia. Técnicas
adecuadas incluyen recubrimiento por pulverización, recubrimiento en
lecho fluidizado y recubrimiento fundido. Opcionalmente se pueden
proporcionar capas de unión o de promoción de la adhesión para
mejorar la adhesión entre el material del núcleo y la resina de
recubrimiento. La adhesión también se puede mejorar tratando el
material del núcleo con procedimientos tales como desbastadura de la
superficie del núcleo, tratamiento de descarga por efecto corona y
similares.
En un procedimiento de molienda preferido, las
nanopartículas se preparan continuamente en lugar de una forma
discontinua. Un procedimiento en continuo ilustrativo comprende las
etapas de introducción de eplerenona y un medio de molienda rígido
continuamente en una cámara de molido, la puesta en contacto de la
eplerenona con un medio de molienda mientras que en la cámara para
reducir el tamaño de partícula de la eplerenona, se elimina
continuamente la eplerenona y el medio de molienda de la cámara de
molido, y posteriormente la separación de la eplerenona
nanoparticulada del medio de molienda, por ejemplo usando técnicas
de separación convencionales tales como filtración simple, tamizado
a través de un filtro o pantalla de red, o similares. También se
pueden emplear otras técnicas de separación tales como
centrifugación.
En una forma de realización preferida, la
eplerenona y el medio de molienda se recirculan a través de la
cámara de molido. Ejemplos de medios adecuados para llevar a cabo
dicha recirculación incluyen bombas convencionales tales como bombas
peristálticas, bombas de diafragma, bombas pistón, bombas
centrífugas y otras bombas de desplazamiento positivo que no usan
unas tolerancias suficientemente restringidas para dañar el medio de
molienda. Generalmente se prefieren las bombas peristálticas.
Otra variación del procedimiento en continuo
incluye el uso de tamaños de medios mixtos. Por ejemplo, se puede
emplear un medio más grande de manera convencional, estando limitado
este medio más grande a la cámara de molido. Se puede recircular
continuamente un medio de molienda más pequeño a través del sistema
y permitir su paso a través de lecho agitado en la cámara de molido.
El medio más pequeño preferentemente tiene un tamaño de partícula
medio entre 1 aproximadamente y 300 \mum aproximadamente y el
medio más grande preferiblemente tiene un tamaño de partícula medio
entre 300 aproximadamente y 1000 \mum aproximadamente.
El tamaño de partícula de la eplerenona se puede
medir mediante técnicas convencionales conocidas por aquellos
expertos en la materia, tal como sedimentación fraccionada en campo
de flujo, espectroscopia de correlación fotónica, o centrifugación
en disco. Cuando se usa la espectroscopia de correlación fotónica
(PCS) como método para medir el tamaño de partícula, el diámetro de
partícula medio es el diámetro de partícula Z-medio
conocido por los expertos en la materia.
La eplerenona preparada según los procedimientos
de la invención, y presente en las composiciones de la invención,
tiene un tamaño de partícula D_{90} como se ha definido
anteriormente inferior a 15 \mum, preferentemente inferior a 10
\mum y más preferentemente inferior a 5 \mum, por ejemplo entre
0,1 y 1 \mum. En una forma de realización especialmente preferida
el tamaño de partícula D_{90} está entre 100 y 800 nm, por ejemplo
entre 100 y 400 nm, o entre 500 y 800 nm.
Se prefiere que al menos el 95% y, más
preferentemente, al menos el 99% en peso de las partículas tengan un
tamaño de partícula inferior a 15 \mum. En formas de realización
particularmente preferidas, esencialmente todas las partículas
tienen un tamaño inferior a 15 \mum.
La eplerenona nanoparticulada preparada como se
ha descrito anteriormente se puede mezclar, por ejemplo en un
granulador de mezcla de elevada cizalladura, un agitador planetario,
un agitador sigma o un mezclador con tambor en V, con uno o más
excipientes. Normalmente, la eplerenona nanoparticulada se mezcla
con uno o más diluyente(s), disgregante(s),
aglutinante(s) y, opcionalmente, agente(s)
humectante(s) en esta etapa. En una forma de realización, la
eplerenona nanoparticulada se mezcla con lactosa, celulosa
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y opcionalmente,
laurilsulfato sódico en la etapa de mezcla. Tiempos de mezcla tan
cortos como tres minutos pueden proporcionar una preparación en
polvo seca que tiene una distribución suficientemente uniforme de
eplerenona nanoparticulada.
Es posible añadir toda o una porción de uno o más
excipientes en una etapa posterior. Por ejemplo, cuando se emplee
celulosa microcristalina como diluyente y/o disgregante, la adición
de una porción de la celulosa microcristalina durante esta etapa de
mezcla y la adición de la porción restante después de las etapas de
granulación y/o secado descritas a continuación puede incrementar la
dureza y/o disminuir la friabilidad de los comprimidos producidos a
partir de la granulación resultante. En esta situación,
preferentemente entre el 40% aproximadamente y el 50%
aproximadamente de la celulosa microcristalina se añade
intragranularmente (antes de la granulación) y entre el 50%
aproximadamente y el 60% aproximadamente de la celulosa
microcristalina se añade extragranularmente (después de la
granulación).
Un procedimiento preferido implica la granulación
húmeda. Según este procedimiento, el agua se añade a la mezcla en
polvo seca después de la etapa de mezcla como se ha descrito
anteriormente, y la preparación se mezcla durante un periodo de
tiempo adicional para granular la preparación. El agua se puede
añadir a la preparación en polvo seca de una vez, gradualmente
durante un periodo de tiempo, o en varias porciones durante un
periodo de tiempo. El agua se añade preferentemente de manera
gradual durante un periodo de tiempo, preferentemente durante al
menos 3 aproximadamente a 5 minutos aproximadamente. Un periodo de
mezcla adicional después de que se complete la adición de agua,
generalmente de al menos 1 aproximadamente a 3 minutos
aproximadamente, parece asegurar una distribución uniforme del agua
en la preparación y da como resultado una preparación granulada
húmeda adecuada.
Generalmente se prefiere que la preparación
granulada húmeda comprenda entre el 25% aproximadamente y el 45% en
peso de agua aproximadamente. Aunque para ciertas formulaciones
puede ser aceptable un contenido de agua superior o inferior, un
contenido de agua inferior puede reducir la eficacia de la etapa de
granulación en la producción de gránulos con las propiedades de
compresibilidad y fluidez deseadas, mientras que un contenido de
agua superior puede provocar un incremento en el tamaño del
gránulo.
La mezcla granulada húmeda se seca a
continuación, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho
fluidizado, preferentemente en un secador de lecho fluidizado. Si se
desea, la preparación granulada húmeda se puede esferonizar,
extrudir y/o triturar húmeda antes del secado, aunque se prefiere la
molienda húmeda. Para el procedimiento de secado, se ajustan
condiciones tales como la temperatura de entrada del aire y el
tiempo de secado para conseguir el contenido de humedad deseado para
la preparación granulada seca. Un incremento en el contenido de
humedad de la preparación granulada seca entre el 2% aproximadamente
y el 4% aproximadamente se puede encontrar que disminuye la dureza
del comprimido inicial.
Hasta el grado necesario, los gránulos secos a
continuación se reducen de tamaño en la preparación por compresión.
Se pueden emplear equipos de reducción del tamaño de partícula
convencional tales como los osciladores o molinos Fitz.
Los gránulos secos a continuación se colocan en
un mezclador adecuado tal como un mezclador de tambores en V y se
añade un lubricante, un agente antiadherente y/o cualquier
excipiente adicional. Aunque los tiempos de mezcla dependen en parte
del equipo de procesamiento usado, generalmente se prefieren tiempos
de mezcla de al menos 5 aproximadamente a 25 minutos
aproximadamente.
En una forma de realización preferida, se añade
talco como agente antiadherente y una porción restante de celulosa
microcristalina como diluyente/disgregante a los gránulos y la
preparación se mezcla durante un periodo de tiempo adicional,
preferentemente un periodo de tiempo suficiente para conseguir una
uniformidad de mezcla del 6% aproximadamente o menos, expresado como
el valor de la desviación estándar relativo. A continuación se añade
estearato de magnesio como lubricante a la preparación y la
preparación se mezcla durante un periodo de tiempo adicional. La
adición de una porción de celulosa microcristalina después de la
granulación y el secado puede incrementar materialmente la dureza
del comprimido. El incremento en la cantidad de estearato de
magnesio añadido después de la granulación y el secado puede
disminuir la dureza del comprimido e incrementar la friabilidad y el
tiempo de disgrega-
ción.
ción.
La mezcla resultante de la anterior etapa final
de mezclado se condensa a continuación en comprimidos del tamaño,
forma, peso y dureza deseados usando apropiadamente instrumentación
para la clasificación por tamaños. Alternativamente, esta mezcla se
puede encapsular para formar cápsulas de la forma y tamaño deseados.
Se pueden emplear técnicas de encapsulación y compresión
convencionales conocidas por aquellos con conocimientos ordinarios
en la materia. Cuando se deseen comprimidos recubiertos, se pueden
emplear técnicas de recubrimiento convencionales conocidas por
aquellos con conocimientos ordinarios en la materia.
Los símbolos y convenciones usados en estos
ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía
farmacéutica contemporánea. A menos que se indique otra cosa, (i)
todos los porcentajes mencionados en estos ejemplos son en peso
basados en el peso de la composición total, (ii) el peso de la
composición total para cápsulas es el peso del relleno de la cápsula
total y no incluye el peso de la propia cápsula, y (iii) el peso de
la composición total para comprimidos recubiertos no incluye el peso
del recubrimiento, que normalmente representa el 3% aproximadamente
del peso de la composición total antes del recubrimiento.
Se preparó una formulación en comprimido de
liberación inmediata de 25 mg de dosis (diámetro del comprimido 5,25
mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y
que tiene la siguiente composi-
ción:
ción:
Se preparó una formulación en comprimido de
liberación inmediata de 50 mg de dosis (diámetro del comprimido 6,75
mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y
que tiene la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación en comprimido de
liberación inmediata de 100 mg de dosis (diámetro del comprimido 9
mm) mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y
que tiene la siguiente composición:
Se preparó una formulación en cápsula de
liberación inmediata de 10 mg de dosis mediante un procedimiento
como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación en cápsula de
liberación inmediata de 25 mg de dosis mediante un procedimiento
como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente
composición:
Se preparó una formulación en cápsula de
liberación inmediata de 50 mg de dosis mediante un procedimiento
como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una formulación en cápsula de
liberación inmediata de 100 mg de dosis mediante un procedimiento
como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente
composición:
Se preparó una formulación en cápsula de
liberación inmediata de 200 mg de dosis mediante un procedimiento
como se ha descrito anteriormente y que tiene la siguiente
composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó una serie de disoluciones orales con
2,5 mg/l de eplerenona en un disolvente que tiene la siguiente
composición: hasta el 20% en volumen de etanol; hasta el 10% en
volumen de propilenglicol; del 10% al 70% en volumen de glicerol; y
del 30% al 70% en volumen de agua.
Se preparó otra serie de disoluciones orales con
2,5 mg/l de eplerenona y que comprenden adicionalmente etanol,
propilenglicol, PEG 400, glicerol y el 70% en peso de sorbitol.
Se preparó otra disolución oral de la siguiente
manera. Una disolución de
hidroxipropil-\beta-ciclodextrina
al 15% en una cantidad de 20 ml se añadió a una botella que contiene
100 mg de eplerenona. A continuación la botella se colocó en un
agitador/baño de agua de temperatura controlada a 65ºC y se agitó
durante 20 minutos. La botella se retiró del baño de agua y se dejó
enfriar a temperatura ambiente durante cinco minutos
aproximadamente. Se añadió zumo de manzana disponible comercialmente
en una cantidad de 60 ml a la preparación en la botella y el
contenido de la botella se agitó suavemente.
Las disoluciones orales de este ejemplo son
particularmente útiles en el tratamiento de, por ejemplo, pacientes
no ambulatorios, pacientes pediátricos y pacientes que presentan
dificultades en la toma de formas de dosificación sólidas tales como
comprimidos y cápsulas.
Se prepararon por granulación húmeda comprimidos
de liberación inmediata que contienen una dosis de 100 mg de
eplerenona y con la composición indicada en la Tabla 10 (tamaño
total del lote de 70 g).
| Componente | % en peso |
| Eplerenona nanoparticulada | 30,0 |
| Lactosa hidratada NF | 25,0 |
| Celulosa microcristalina (NF, Avicel™ PH101) | 37,5 |
| Croscarmelosa sódica (NF, Ac-Di-Sol™) | 2,0 |
| HPMC (No.2910, USP, Pharmacoat™ 603) | 3,0 |
| Laurilsulfato sódico (NF) | 1,0 |
| Talco (USP) | 1,0 |
| Estearato de magnesio (NF) | 0,5 |
| Total | 100,0 |
Se prepararon comprimidos de liberación
controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, estándar,
cóncavo, 9 mm de diámetro) que contienen una dosis de 100 mg de
eplerenona mediante un procedimiento como se ha descrito
anteriormente y con la composición mostrada en la Tabla 11.
| Componente | % en peso |
| Eplerenona nanoparticulada | 30,0 |
| Lactosa monohidrato | 40,0 |
| Celulosa microcristalina (Avicel™ PH101) | 19,5 |
| HPMC (Methocel™ K4M Premium) | 6,0 |
| HPMC (Pharmacoat™ 603) | 3,0 |
| Talco | 1,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Total | 100,0 |
Se prepararon comprimidos de liberación
controlada (redondo, estándar, cóncavo) que contienen dosis de 50 mg
(diámetro del comprimido 6,75 mm), 100 mg (diámetro del comprimido 9
mm) y 150 mg (diámetro del comprimido 10,5 mm) de eplerenona
mediante un procedimiento como se ha descrito anteriormente y con
las composiciones mostrada en la Tabla 12.
Se prepararon comprimidos de liberación
controlada (peso del comprimido 333,3 mg; redondo, estándar,
cóncavo, 9 mm de diámetro) que contienen una dosis de 100 mg de
eplerenona mediante un procedimiento como se ha descrito
anteriormente y con la composición mostrada en la Tabla 13.
| Componente | % en peso |
| Eplerenona nanoparticulada | 30,0 |
| Lactosa monohidrato | 30,5 |
| Celulosa microcristalina (Avicel™ PH101) | 15,0 |
| HPMC (Methocel™ K4M Premium) | 20,0 |
| HPMC (Pharmacoat™ 603) | 3,0 |
| Talco | 1,0 |
| Estearato de magnesio | 0,5 |
| Total | 100,0 |
Se prepararon por la granulación húmeda
comprimidos que contienen una dosis de 100 mg o una dosis de 200 mg
de eplerenona y con las composiciones indicadas a continuación en
la Tabla 14 (tamaño total del lote de 1 kg).
Se prepararon por granulación húmeda comprimidos
de liberación controlada (CR) que contienen una dosis de 100 mg de
eplerenona y con la composición indicada a continuación en la Tabla
15 (tamaño total del lote de 70 g).
Se prepararon por granulación húmeda comprimidos
de liberación controlada en dos horas, cuatro horas y seis horas que
contienen una dosis de 100 mg de eplerenona en un proceso a gran
escala (tamaño total de los lotes de 2 kg y 10 kg). Los comprimidos
tienen las mismas composiciones que las indicadas en la Tabla 15
anterior, excepto que las composiciones de dos horas y cuatro horas
tienen fracciones en peso de HPMC (Methocel™ K4M Premium) de elevado
peso molecular del 6% y del 12%, respectivamente, y fracciones en
peso de celulosa microcristalina del 19,5% y del 17,5%,
respectivamente.
Claims (14)
1. Una composición farmacéutica que comprende
partículas de eplerenona en la que el 90% en peso de las partículas
tienen un diámetro inferior a 10 \mum, y en el que las partículas
de eplerenona están presentes en una cantidad entre 25 y 200 mg en
una unidad de dosificación individual.
2. La composición farmacéutica de la
reivindicación 1 en la que el 90% en peso de las partículas tienen
un diámetro inferior a 1 \mum.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1 o reivindicación 2 que comprende uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
4. La composición de la reivindicación 3 que está
en forma de una cápsula o comprimido administrable por vía oral, en
la que la cantidad de eplerenona está entre 25 mg y 150 mg, y los
excipientes comprenden uno o más diluyentes, uno o más disgregantes
y uno o más aglutinantes.
5. La composición de la reivindicación 4 en la
que los excipientes comprenden adicionalmente uno o más agentes
humectantes, uno o más lubricantes y/o uno o más antiadherentes.
6. La composición de la reivindicación 3 que se
administra por vía oral, en la que la cantidad de eplerenona está
entre el 1% y el 90% en peso de la composición, y en la que los
excipientes comprenden:
- (a)
- uno o más diluyentes en una cantidad entre el 5% y el 99% en peso de la composición, seleccionándose los diluyentes del grupo constituido por lactosa incluyendo lactosa anhidra y lactosa monohidrato, féculas, incluyendo fécula comprimible directamente y féculas hidrolizadas, manitol, sorbitol, xilitol, dextrosa, dextrosa monohidrato, fosfato de calcio dibásico dihidratado, diluyentes basados en sacarosa, azúcar de confitería, sulfato de calcio monobásico monohidratado, sulfato de calcio dihidratado, lactato de calcio trihidratado granular, dextratos, inositol, cereales sólidos hidrolizados, amilosa, celulosas incluyendo celulosa microcristalina, fuentes de calidad comestible de \alpha-celulosa y celulosa amorfa y celulosa en polvo, carbonato de calcio, glicina, bentonita y polivinilpirrolidona;
- (b)
- uno o más disgregantes en una cantidad del 0,5% al 30% en peso de la composición, seleccionándose los disgregantes del grupo constituido por féculas incluyendo féculas de maíz pregelatinizadas y glicolato de fécula sódica, arcillas, celulosas incluyendo celulosa purificada, celulosa microcristalina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y croscarmelosa sódica, alginatos, crospovidona, y gomas incluyendo gomas de agar, guar, algarroba, karaya, pectina y tragacanto.
- (c)
- uno o más aglutinantes en una cantidad del 0,5% al 25% en peso de la composición, seleccionándose los aglutinantes del grupo constituido por goma arábiga, tragacanto, sacarosa, gelatina, glucosa, féculas incluyendo féculas pregelatinizadas, celulosas incluyendo metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y sales del mismo, silicato de aluminio y magnesio, polietilenglicol, goma de guar, ácidos polisacáridos, bentonitas, polivinilpirrolidona, polimetacrilatos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y etilcelulosa;
- (d)
- opcionalmente uno o más agentes humectantes en una cantidad del 0,1% al 15% en peso de la composición, seleccionándose los agentes humectantes, si están presentes, del grupo constituido por compuestos de amonio cuaternarios incluyendo cloruro de benzalconio, cloruro de benzetonio y cloruro de cetilpiridinio, dioctil sulfosuccinato sódico, polioxietilen éteres alquilfenílicos incluyendo nonoxinol 9, nonoxinol 10 y octoxinol 9, poloxámeros, aceites y glicéridos de polioxietilen ácidos grasos incluyendo polioxietilen (8) mono- y diglicéridos caprílico/cáprico, polioxietilen (35) aceite de ricino y polioxietilen (40) aceite de ricino hidrogenado; polioxietilen éteres alquílicos incluyendo polioxietilen (20) éter cetoestearílico, polioxietilen ésteres de ácidos grasos incluyendo estearato de polioxietileno (40), polioxietilen ésteres de sorbitán incluyendo polisorbato 20 y polisorbato 80, propilenglicol ésteres de ácidos grasos incluyendo laurato de propilenglicol, laurilsulfato sódico, ácidos grasos y sus sales incluyendo ácido oleico, oleato sódico y oleato de trietanolamina, ésteres de glicerilo de ácidos grasos incluyendo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitán incluyendo monolaurato de sorbitán, monooleato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán y monoestearato de sorbitán, y tiloxapol;
- (e)
- opcionalmente uno o más lubricantes en una cantidad del 0,1% al 10% en peso de la composición, seleccionándose los lubricantes, si están presentes, del grupo constituido por behapato de glicerilo; ácido esteárico y sus sales incluyendo estearatos de magnesio, calcio y sodio; aceites vegetales hidrogenados; sílice coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato sódico; acetato sódico; fumarato sódico; cloruro sódico; DL-leucina; polietilenglicoles; oleato sódico; laurilsulfato sódico y laurilsulfato de magnesio; y
- (f)
- opcionalmente uno o más antiadherentes en una cantidad del 0,25% al 10% en peso de la composición, seleccionándose los antiadherentes, si están presentes, entre talco, fécula de maíz, DL-leucina; laurilsulfato sódico y estearatos metálicos.
7. La composición de la reivindicación 3 en la
forma de una cápsula o comprimido administrable por vía oral que, en
un ensayo de disolución estándar usando un medio de disolución
dodecilsulfato sódico acuoso al 1%, libera el 50% de la eplerenona
contenida en ella en 6 horas o menos.
8. La composición de la reivindicación 7 que es
una cápsula o comprimido de liberación controlada que comprende
entre 25 y 150 mg de eplerenona nanoparticulada; entre 12,5 y 190 mg
de lactosa monohidratada; entre 2 y 100 mg de celulosa
microcristalina; entre 10 y 80 mg de HPMC de elevado peso molecular
que tiene una viscosidad, en agua al 2%, de 3500 a 5600 cP; entre 1
y 25 mg de HPMC de bajo peso molecular que tiene una viscosidad, en
agua al 2%, de 2 a 8 cP; opcionalmente entre 0,1 y 100 mg de
estearato de magnesio; y opcionalmente entre 0,5 y 15 mg de
talco.
9. La composición de la reivindicación 3 que
proporciona un efecto terapéutico como bloqueador del receptor de la
aldosterona en un sujeto humano durante un intervalo de 12 a 24
horas después de la administración oral de la composición.
10. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 en la forma de una unidad de dosificación
individual.
11. Uso de partículas de eplerenona, de las
cuales el 90% en peso tienen un diámetro inferior a 10 \mum, en la
fabricación de un medicamento para proporcionar una cantidad de
dosificación diaria entre 25 y 200 mg de eplerenona, para el
tratamiento o la profilaxis de un trastorno o afección seleccionados
del grupo constituido por insuficiencia cardiaca, hipertensión,
edema asociado a insuficiencia hepática, síndrome
post-infarto de miocardio, cirrosis hepática y
frecuencia cardiaca acelerada.
12. Uso de la reivindicación 11 en el que las
partículas de eplerenona se formulan con uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables en la fabricación de una composición de
medicamento administrable por vía oral.
13. Uso de composición según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento o la profilaxis de un trastorno o afección
seleccionados del grupo constituido por insuficiencia cardiaca,
hipertensión, edema asociado a insuficiencia hepática, síndrome
post-infarto de miocardio, cirrosis hepática y
frecuencia cardiaca acelerada.
14. La composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 para su uso en terapia.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16965899P | 1999-12-08 | 1999-12-08 | |
| US169658P | 1999-12-08 | ||
| US20898100P | 2000-06-02 | 2000-06-02 | |
| US208981P | 2000-06-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2240209T3 true ES2240209T3 (es) | 2005-10-16 |
Family
ID=26865266
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00980277T Expired - Lifetime ES2240209T3 (es) | 1999-12-08 | 2000-12-04 | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20020006919A1 (es) |
| EP (1) | EP1175220B1 (es) |
| AR (1) | AR026745A1 (es) |
| AT (1) | ATE293977T1 (es) |
| AU (1) | AU1756201A (es) |
| CO (1) | CO5251419A1 (es) |
| DE (1) | DE60019741T2 (es) |
| DK (1) | DK1175220T3 (es) |
| ES (1) | ES2240209T3 (es) |
| HK (1) | HK1039897A1 (es) |
| PE (1) | PE20010910A1 (es) |
| PT (1) | PT1175220E (es) |
| WO (1) | WO2001041770A2 (es) |
Families Citing this family (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| ATE374641T1 (de) * | 2001-01-26 | 2007-10-15 | Schering Corp | Kombinationen vom ppar-aktivator fenofibrat mit dem hemmer der sterol-absorption ezetimibe zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
| US20060287254A1 (en) * | 2001-01-26 | 2006-12-21 | Schering Corporation | Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia |
| GB0114532D0 (en) * | 2001-06-14 | 2001-08-08 | Jagotec Ag | Novel compositions |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| ATE345793T1 (de) * | 2001-09-21 | 2006-12-15 | Schering Corp | Behandlung von xanthom mittels azetidinon- derivate als hemmer der sterol absorption |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| DE60222160T2 (de) * | 2001-10-12 | 2008-06-12 | Elan Pharma International Ltd., Athlone | Zusammensetzungen mit einer kombination aus eigenschaften sofortiger freisetzung und kontrollierter freisetzung |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6455557B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| DE10164510A1 (de) | 2001-12-20 | 2003-07-10 | Schering Ag | Orale Fludara reinst Formulierung mit schneller Freisetzung des Wirkstoffes |
| AR040588A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
| ATE411010T1 (de) * | 2002-12-13 | 2008-10-15 | Jagotec Ag | Topische nanopartikel-spironolacton-formulierung |
| ES2311806T3 (es) * | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| EP1601669B1 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US7459442B2 (en) * | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| WO2007012960A1 (en) * | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of eplerenone |
| US20070128270A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-06-07 | Wyeth | Pharmaceutical formulations containing 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-[(2-hydroxyethyl)(methylsulfonyl)amino]-n-methyl-1-benzofuran-3-carboxamide and method of making the same |
| US20080069891A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-20 | Cima Labs, Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| WO2008011051A1 (en) * | 2006-07-17 | 2008-01-24 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials |
| EP2051696A2 (en) * | 2006-08-18 | 2009-04-29 | Morton Grove Pharmaceuticals, Inc. | Stable liquid levetiracetam compositions and methods |
| US20100055459A1 (en) * | 2006-08-30 | 2010-03-04 | Liquidia Technologies, Inc. | Nanoparticles Having Functional Additives for Self and Directed Assembly and Methods of Fabricating Same |
| US8445018B2 (en) | 2006-09-15 | 2013-05-21 | Cima Labs Inc. | Abuse resistant drug formulation |
| EP2124959A4 (en) * | 2006-12-21 | 2011-09-14 | Alphapharm Pty Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION |
| WO2009010837A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Pfizer Products Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an anionic cellulosic polymer |
| US9082409B2 (en) * | 2008-08-28 | 2015-07-14 | Avaya Inc. | Binary-caching for XML documents with embedded executable code |
| EP2201977A1 (de) * | 2008-12-23 | 2010-06-30 | Siegfried Generics International AG | Dosiervorrichtung zur Erzeugung eines Gasstromes mit einem in diesem fein verteilten Wirkstoff |
| US20110268775A1 (en) * | 2009-01-06 | 2011-11-03 | Pharmanova, Inc. | Nanoparticle pharmaceutical formulations |
| US9345848B2 (en) | 2009-10-20 | 2016-05-24 | Sima Patent Ve Lisanslama Hizmetleri Ltd. Sti. | Dry powder inhaler |
| US20120010216A1 (en) * | 2010-07-06 | 2012-01-12 | Brown Arthur M | Pharmaceutical compositions containing vanoxerine |
| TR201007653A2 (tr) * | 2010-09-20 | 2012-04-24 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Eplerenon içeren farmasötik kompozisyon |
| JP6284884B2 (ja) | 2011-11-25 | 2018-02-28 | ビルギチ，マフムト | 吸入装置 |
| CN103263398B (zh) * | 2013-06-06 | 2014-05-14 | 山东罗欣药业股份有限公司 | 一种头孢地尼组合物胶囊及其制备方法 |
| USD744087S1 (en) | 2013-10-01 | 2015-11-24 | Mahmut Bilgic | Dry powder inhaler |
| WO2015065547A1 (en) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | Cima Labs Inc. | Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms |
| CN109925293B (zh) * | 2019-03-15 | 2022-02-01 | 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 | 依普利酮口服固体制剂及其制备方法 |
| US11324707B2 (en) | 2019-05-07 | 2022-05-10 | Clexio Biosciences Ltd. | Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine |
| US11793230B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-10-24 | Nicoventures Trading Limited | Oral products with improved binding of active ingredients |
| US11872231B2 (en) | 2019-12-09 | 2024-01-16 | Nicoventures Trading Limited | Moist oral product comprising an active ingredient |
| US11969502B2 (en) | 2019-12-09 | 2024-04-30 | Nicoventures Trading Limited | Oral products |
| US11826462B2 (en) | 2019-12-09 | 2023-11-28 | Nicoventures Trading Limited | Oral product with sustained flavor release |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI77669C (fi) * | 1983-04-13 | 1989-04-10 | Ciba Geigy Ag | 20-spiroxaner och analoger, som innehaoller en oeppen ring e, foerfarande foer deras framstaellning samt dessa innehaollande farmaceutiska preparat. |
| US5529992A (en) * | 1992-04-21 | 1996-06-25 | Curators Of The University Of Missouri | Method for inhibiting myocardial fibrosis by administering an aldosterone antagonist which suppresses aldoster one receptors |
| UA74141C2 (uk) * | 1998-12-09 | 2005-11-15 | Дж.Д. Сірл Енд Ко. | Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) |
-
2000
- 2000-12-04 ES ES00980277T patent/ES2240209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 EP EP00980277A patent/EP1175220B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-04 DE DE60019741T patent/DE60019741T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-04 PT PT00980277T patent/PT1175220E/pt unknown
- 2000-12-04 WO PCT/US2000/030179 patent/WO2001041770A2/en active IP Right Grant
- 2000-12-04 AT AT00980277T patent/ATE293977T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-12-04 DK DK00980277T patent/DK1175220T3/da active
- 2000-12-04 AU AU17562/01A patent/AU1756201A/en not_active Abandoned
- 2000-12-05 PE PE2000001290A patent/PE20010910A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-06 AR ARP000106469A patent/AR026745A1/es unknown
- 2000-12-07 US US09/732,246 patent/US20020006919A1/en not_active Abandoned
- 2000-12-11 CO CO00094078A patent/CO5251419A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-20 HK HK02101220.8A patent/HK1039897A1/zh unknown
-
2003
- 2003-04-16 US US10/417,602 patent/US20030212053A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU1756201A (en) | 2001-06-18 |
| WO2001041770A2 (en) | 2001-06-14 |
| US20030212053A1 (en) | 2003-11-13 |
| PE20010910A1 (es) | 2001-09-10 |
| AR026745A1 (es) | 2003-02-26 |
| US20020006919A1 (en) | 2002-01-17 |
| DE60019741T2 (de) | 2006-03-02 |
| CO5251419A1 (es) | 2003-02-28 |
| PT1175220E (pt) | 2005-07-29 |
| ATE293977T1 (de) | 2005-05-15 |
| HK1039897A1 (zh) | 2002-05-17 |
| EP1175220A2 (en) | 2002-01-30 |
| DE60019741D1 (de) | 2005-06-02 |
| WO2001041770A3 (en) | 2001-11-22 |
| DK1175220T3 (da) | 2005-08-29 |
| EP1175220B1 (en) | 2005-04-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2240209T3 (es) | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. | |
| ES2207977T3 (es) | Composiciones eplerenona micronizada. | |
| ES2683864T3 (es) | Composiciones de corticosteroides administradas oralmente | |
| JP5748732B2 (ja) | ガナキソロン製剤、およびその作製方法、およびその使用 | |
| JP2004501099A (ja) | アルドステロン頂点位相時の放出のためのアルドステロンアンタゴニスト組成物 | |
| PL211301B1 (pl) | Tabletka wielowarstwowa dyspergowalna w ustach oraz sposób jej wytwarzania | |
| WO2018108160A1 (zh) | 一种尼拉帕尼缓控释药物组合物及其用途 | |
| WO2018108157A1 (zh) | 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途 | |
| CN104902928B (zh) | 包含醋酸乌利司他的共微粉化产物 | |
| WO2021129735A1 (zh) | 一种固体制剂及其制备方法和用途 | |
| CA3064445A1 (en) | Corticotropin releasing factor receptor antagonists | |
| US20100087412A1 (en) | Micronized Eplerenone Compositions | |
| EP1527782A1 (en) | Nanoparticulate eplerenone compositions | |
| CN117355296A (zh) | 用于口服施用舒噻美的延长释放药物组合物 | |
| MXPA01005647A (es) | Composiciones de eplerenona micronizada | |
| CN101623287A (zh) | 一种新的屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 | |
| CN101623288A (zh) | 一种含有屈螺酮类似物的治疗更年期综合症的药物组合物 |