BRPI0620967A2

BRPI0620967A2 - composição farmacêutica oral dietética e/ou nutracêutica, processo para a preparação de um comprimido, uso de s-adenosilmetionina ou de sais do mesmo, e, método para estabilizar uma composição farmacêutica dietética e/ou nutracêutica sólida

Info

Publication number: BRPI0620967A2
Application number: BRPI0620967-0A
Authority: BR
Inventors: Alessandro Seneci; Daniele Giovannone; Cesare Zio
Original assignee: Truffini & Regge Farmaceutici Srl
Priority date: 2006-01-10
Filing date: 2006-11-15
Publication date: 2011-11-29
Also published as: IL192454A0; US7838030B2; ITMI20060026A1; WO2007080010A1; IL192454A; RU2008132846A; AU2006334639B2; ES2588011T3; EP1971370A1; EP1971370B1; CA2636618A1; US20070160660A1; RU2427376C2; CA2636618C; US20090317463A1; AU2006334639A1

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA ORAL DIETéTICA E/ OU NUTRACêUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPRIMIDO, USO DE 5-ADENOSILMETIONINA OU DE SAIS DO MESMO, E, MéTODO PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIçãO FARMACêUTICA DIETéTICA E/OU NUTRACêUTICA SóLIDA. A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas dietéticas e! ou nutracêuticas sólidas, para o uso oral, baseadas em SAMe, ou sais das mesmas, em combinação com inositol e! ou derivados do mesmo e a um processo para a sua preparação. A presente invenção refere-se a um método de estabilização de uma composição sólida para o uso oral, baseada em SAMe ou sais do mesmo, que utilizam inositol e! ou derivados do mesmo, com a adição de óxido de magnésio. A presente invenção refere-se também ao uso de SAMe, ou sais do mesmo, em combinação com inositol e! ou derivados do mesmo, com a possível adição de melatonina, bálsamo de St. John,s Wort e! ou limão para o tratamento de estados depressivos e/ou síndromes do pânico.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL DIETÉTICA E/ OU NUTRACÊUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPRIMIDO, USO DE S-ADENOSILMETIONINA OU DE SAIS DO MESMO, E, MÉTODO PARA ESTABILIZAR UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DIETÉTICA E/OU NUTRACÊUTICA SÓLIDA"

DESCRIÇÃO

S-adenosilmetionina (SAMe) é um doador de metila fisiológico, que está presente em cada organismo vivo e é usado em reações de transmetilação enzimáticas. Deste modo, esta substância desempenha uma função de considerável importância biológica e é usada clinicamente principalmente como um antidepressivo.

No entanto, é conhecido que S-adenosilmetionina é difícil de ser usado como uma substância farmacêutica e/ ou dietética, devido ao fato de ser extremamente instável em temperaturas acima de O0C ou na presença de umidade.

Deste modo, formulações baseadas em S-adenosilmetionina, se não formuladas usando procedimentos particulares e medidas específicas, refletem a instabilidade antes mencionada do componente ativo, que possui efeitos adversos óbvios sobre a conservação e o armazenamento do produto, mesmo durante períodos de tempo limitados.

Os relatórios de patente US 3.954. 726 e US 4.057.672, descrevem sais de S-adenosilmetionina, que são relativamente estáveis em até 25°C e 45°C, respectivamente. O relatório de patente US, US 4.465. 672, descreve ainda sais estáveis de S- adenosilmetionina com 5 moles de um ácido sulfônico tendo um pK abaixo de 2, 5.

No referido último relatório de patente US, o processo para a preparação do produto compreende preparar uma solução aquosa concentrada de um sal de SAMe não- tratado, purificação da referida solução, e eluição da mesma com uma solução aquosa diluída do ácido sulfônico previamente selecionado, titulação do eluado resultante, sua concentração e liofilização ou pulverização do mesmo. Devido à alta instabilidade de SAMe e de seus derivados, o uso de um meio aquoso revela os limites de um tal processo, o qual, mesmo se possível limitar a umidade residual, é ainda inadequado devido às características do componente ativo.

Até o momento, não existem métodos conhecidos para a estabilização e a conservação de sais de S- adenosilmetionina em formulações orais sólidas, de modo particular em comprimidos. O único conceito conhecido é o de que a umidade e as impurezas precisam ser estritamente controladas e que os comprimidos precisam ser protegidos através de revestimento com filme.

Deste modo, é sentido atualmente que existe uma necessidade quanto a uma indicação de um processo simples e econômico, que permita a preparação de um produto, que é baseado em SAMe e que exiba uma higroscopicidade reduzida e, deste modo, estabilidade aumentada.

De um modo surpreendente, foi verificado que a adição de inositol e/ ou de derivados do mesmo fornece estabilidade aperfeiçoada e higroscopicidade reduzida do SAMe, favorecendo, além disso, uma ação calmante e antidepressiva sinérgica.

Assim sendo, a presente invenção refere-se a composições farmacêuticas dietéticas e/ ou nutracêuticas orais sólidas, que compreendem SAMe, ou sais do mesmo, em combinação com inositol e/ ou derivados do mesmo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

De acordo com a presente invenção, "SAMe" é entendido como compreendendo ou a mistura racêmica dos diastereômeros individuais (RS)-(+)-S-adenosil-L-metionina [ (RS)- (+) -SAMe)] e (SS)- (+) -S- adenosil- L- metionina [ (SS)-(+) - SAMe)], incluindo misturas diferentes daquela racêmica.

De um modo particular, as composições de acordo com a presente invenção contêm SAMe, ou sais do mesmo, em uma quantidade de entre 10 e 90%, em peso, de modo preferido de entre 10 e 50%, em peso, em relação ao peso da composição, em combinação com inositol e/ ou derivados do mesmo, em uma quantidade de entre 50 e 90%, em peso, de modo preferido de entre 30 a 85%, em peso, em relação ao peso da composição.

De um modo preferido, o referido SAMe e/ ou sais do mesmo é para-tolueno sulfonato de S- adenosilmetionina.

De um modo preferido, o referido inositol e/ ou derivados do mesmo é inositol em si mesmo, 6- fosfato de inositol, ou uma mistura dos mesmos.

Em adição, de acordo com um aspecto preferido, pelo menos um dos referidos excipientes farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção é o óxido de magnésio.

De modo opcional, as composições de acordo com a presente invenção podem conter pelo menos um outro componente ativo, de modo preferido selecionado a partir de melatonina ou de um óleo essencial ou um extrato seco de St. John's Wort e/ou um óleo essencial ou extrato seco de bálsamo de limão e/ ou outros extratos ou óleos essenciais, que possuam uma ação farmacológica tranqüilizante.

As composições de acordo com a presente invenção podem estar sob a forma de comprimidos, cápsulas, grânulos e/ ou pós. De modo preferido, as composições de acordo com a presente invenção estão sob a forma de comprimidos, de um modo mais preferido de comprimidos simples, revestidos, revestidos com filme, em camadas e/ ou gastrorresistentes.

Na presente invenção, um comprimido simples é entendido como compreendendo um comprimido obtido através da compressão direta ou através de compressão, seguido-se à granulação, sem revestimento; um comprimido revestido é entendido como compreendendo um comprimido revestido com substâncias que não sejam gastrorresistentes; um comprimido revestido com filme é tido como compreendendo um comprimido revestido, coberto subseqüentemente com vernizes aquosos, no qual os vernizes podem ter uma ação gastrorresistente. Um comprimido em camadas é tido como compreendendo um comprimido com duas ou três camadas, obtido em uma máquina de compressão de comprimidos adequada.

Portanto, as composições de acordo com a presente invenção podem ser revestidas com filme com vernizes aquosos, de um modo preferido selecionadas a partir de goma Iaca (Shellac™) e/ ou sais dos mesmos, ácido metacrílico, acetoftalatos de celulose, dióxido de titânio, talco, citrato de trietila, PVP K30, 6- fosfato de riboflavina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose e/ ou misturas dos mesmos.

Um comprimido gastrorresistente de acordo com a presente invenção é tido como compreendendo um comprimido capaz de passar através da barreira gástrica de um modo inalterado.

O referido revestimento com filme por meio de vernizes, quando efetuado com um sal de Shellac™, acetoftalatos de celulose e/ ou outros revestimentos insolúveis em meios ácidos, pode tornar as composições de acordo com a invenção resistentes, quando da passagem através da barreira gástrica. O verniz de acordo com a presente invenção pode estar presente em uma quantidade, que varia de 2,0 a 8,0 %, em peso, em relação à composição.

Durante o referido revestimento com filme com vernizes aquosos, um óleo de bálsamo de limão ou um óleo de ST. John's Wort pode ser adicionado em uma quantidade de entre 0,01 e 0,2 %, em peso, calculada em relação ao peso total do comprimido.

As composições de acordo com a presente invenção são cerca de oito vezes menores higroscópicas, comparadas com as composições previamente conhecidas, baseadas em SAMe, conforme relatado na Tabela 1 abaixo. Tabela 1:

<table>table see original document page 6</column></row><table>

• a 40°C e 75% de umidade ambiente KF (determinação de umidade através do método de Karl Fischer)

• T= tempo

As composições de acordo com a presente invenção se destinam, de modo preferido, ao tratamento de estados depressivos e de síndromes relacionadas ao pânico.

Um outro objeto da presente invenção consiste em um processo para a preparação de comprimidos para o uso oral, que compreendem SAMe, ou sais do mesmo, em combinação com inositol e/ou derivados do mesmo, que compreende os estágios de:

a) misturar SAMe, ou sais do mesmo, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis;

b) pré- compressão, seguida por granulação, da mistura obtida no estágio a);

c) revestir os grânulos obtidos no estágio b) com ácidos graxos hidrogenados;

d) mistura, pré- compressão e granulação de inositol e/ ou derivados do mesmo com excipientes farmaceuticamente aceitáveis;

e) revestir os grânulos obtidos no estágio d) com ácidos graxos hidrogenados;

f) misturar os grânulos obtidos nos estágios c) e e) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis; g) compressão da mistura obtida no estágio f), com a adição opcional de adoçantes e/ ou substâncias aromáticas;

h) de modo opcional, revestir os comprimidos obtidos no estágio g) com ácidos graxos hidrogenados;

i) de modo opcional, revestir com filme na fase aquosa os comprimidos obtidos no estágio h).

O processo de acordo com a presente invenção é executado em um ambiente, no qual a umidade relativa está abaixo de 25% e a temperatura é mantida entre 20 e 3O0C, de modo preferido em cerca de 25°C.

A granulação de acordo com a presente invenção é executada, de modo preferido, em um aparelho de granulação vibratório, equipado com uma placa de aço inoxidável, com orifícios de 1 a 2 mm de diâmetro.

SAMe, ou sais do mesmo, é usado em uma quantidade, que varia entre IOe 90%, em peso, em relação ao peso da composição, de modo preferido entre IOe 50%, em peso.

De um modo particular, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis, usados no processo de acordo com a invenção, são preferivelmente selecionados a partir de óxido de magnésio, celulose microcristalina anidra, ácidos graxos hidrogenados, estearato de magnésio, beenato de glicerila, óleo de palma hidrogenado e óleo de rícino hidrogenado.

De um modo mais particular, no estágio a), o componente ativo é misturado, de modo preferido, com cerca de 1,0 a cerca de 10,0%, em peso, de óxido de magnésio e/ ou de cerca de 1,0 a cerca de 20,0%, em peso, de celulose microcristalina e/ ou cerca de 1,0 a cerca de 30,0 %, em peso, de ácidos graxos hidrogenados, e/ ou de cerca de 0,5 a cerca de 5%, em peso, de estearato de magnésio, calculado em relação ao componente ativo.

No estágio c), o revestimento por meio de ácidos graxos hidrogenados, de modo preferido, ácidos graxos vegetais hidrogenados fundidos, pode ocorrer através de processos convencionais conhecidos neste setor, tais que, por exemplo, através de um processo que compreende os estágios de:

1) revestimento com gordura hidrogenada fundida, se desejado com a adição de tensoativos, que são miscíveis no líquido oleoso. A adição da fusão ocorre de um modo contínuo, através de uma bomba peristáltica, de modo preferido por meio de um atomizador isento de ar, em uma taxa de fluxo de entre 50 e 2000 g/ minuto, de modo preferido entre 200 e 1000 g/ minuto.

A temperatura da massa a ser revestida está entre 20° e 60°C, de modo preferido entre 35° e 55°C.

2) se desejado, o revestimento subseqüente dos grânulos com substâncias pulverulentas, que dependem do pH, usando, em cada caso, o misturador previamente selecionado. Tais substâncias são adicionadas em uma quantidade de entre 2% e 10%, em peso, de modo preferido de entre 3% e 5%.

3) separação, por exemplo em uma peneira vibratória, de quaisquer aglomerados que possam ter sido formados durante o revestimento.

No estágio d), inositol d ou derivados do mesmo são, de modo preferido, misturados com beenato de glicerila e/ ou óleo de palma hidrogenado e/ u óleo de rícino hidrogenado e/ ou ácido esteárico, contido em uma quantidade de entre cerca de 2 e cerca de 30%, em peso, calculada em relação a inositol e/ ou sais do mesmo e/ ou derivados dos mesmos.

De modo opcional, no estágio d) do processo de acordo com a invenção, pelo menos um outro componente ativo, de modo preferido selecionado a partir de melatonina, extrato seco de St. John's Wort e extrato seco de bálsamo de limão e/ ou misturas dos mesmos, pode ser adicionado à mistura.

No estágio e) o revestimento cm ácidos graxos hidrogenados, de modo preferido ácidos graxos vegetais hidrogenados fundidos, pode ser executado através de processos convencionais, conhecidos no setor, tais que, por exemplo, o processo que compreende os mesmos estágios que relacionados acima no estágio c).

De acordo com a presente invenção, o revestimento descrito no estágio h) pode ser executado com ácidos graxos hidrogenados, de modo preferido ácidos graxos vegetais hidrogenados fundidos, em uma quantidade de entre cerca de 0,5 e cerca de 2, 5%, em peso, em relação ao peso da composição.

O referido estágio h) do processo de acordo com a presente invenção permite uma redução de cerca de duas vezes da higroscopicidade dos comprimidos obtidos em g), resultando em vantagens significativas no estágio subseqüente opcional de revestimento de filme na fase aquosa.

O revestimento com filme na fase aquosa (estágio i) pode ser executado com uma substância ou verniz, de modo preferido selecionada a partir de goma Iaca ou de sais do mesmo (Shellac™), ácido metacrílico, acetoftalatos de celulose, dióxido de titânio, talco, citrato de trietila, PVP K30, 6-fosfato de riboflavina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose e misturas dos mesmos.

De modo particular, o referido revestimento com filme pode ser executado com substâncias, de modo preferido selecionadas a partir de goma laca (Shellac™) e/ ou sais das mesmas.

É possível adicionar, ao verniz, óleo de bálsamo de limão e/ ou óleo de St. John's Wort, em uma quantidade que varia entre 0,01 e 0,2 %, em peso, em relação ao peso total da composição.

Um outro objeto da presente invenção consiste no uso de SAMe, ou de sais do mesmo, em combinação com inositol e/ ou derivados do mesmo, para a preparação de composições farmacêuticas dietéticas e/ ou nutracêuticas para o tratamento de estados depressivos e/ ou de síndromes relacionadas ao pânico. Constitui ainda um outro objeto da presente invenção, um método para a estabilização de composições sólidas para o uso oral baseadas em SAMe ou sais do mesmo, que compreende o uso de inositol e/ ou derivados do mesmo, nos percentuais previamente mencionados.

EXEMPLOS

EXEMPLO 1

Comprimidos contendo 100 mg de SAMe íon/ comprimido Composição baseada em Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe / inositol

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1.1. Mistura

O ambiente operacional é condicionado a uma temperatura de 25°C e a um valor de umidade relativa de cerca de 25% de umidade relativa. Isto é seguido pela transferência de A, C e E e 50% de F nas quantidades acima relacionadas ao misturador e agitação da mistura resultante durante cerca de 30 minutos. Após completada esta operação, a mistura resultante é transferida a recipientes secos, com o controle constante de umidade e de temperatura.

1.2. Pré — compressão

A mistura é então previamente comprimida em uma máquina de formação de comprimidos rotativa Ronchi AM, equipado com 18 punções redondos de 25,0 mm. A dureza dos comprimidos produzidos precisa ser regulada de um modo tal a produzir, subseqüentemente, um produto granular com boas propriedades reológicas.

1.3. Granulação

Os comprimidos produzidos durante o primeiro estágio de processamento são granulados em malhas de 500- 1200 μπι, em cada caso em um ambiente com umidade controlada.

1.4. Revestimento

Os grânulos obtidos no estágio 1.3 são cobertos com um revestimento de ácidos graxos vegetais hidrogenados fundidos, de modo a fornecer o produto granular A.

1.5. Revestimento de inositol

O inositol é granulado através de pré- compressão com 50% de estearato de magnésio remanescente a partir do estágio 1.1 e então revestido com ácido vegetais hidrogenados fundidos, de modo a fornecer os grânulos B.

1.6. Mistura

Os produtos granulares AeB são transferidos ao misturador nas quantidades acima relacionadas com a adição de celulose microcristalina e metade do estearato de magnésio (F), e a mistura resultante é agitada durante cerca de 30 minutos. Quando completada a referida operação, a mistura resultante é transferida a recipientes secos.

1.7. Compressão

A compressão final dos produtos granulares é executada por meio de uma máquina de formação de comprimidos Ronchi Am rotativa, equipada, em cada caso, com 18 punções oblongos de 21,0 x 9,8 mm, ao mesmo tempo em que o peso é regulado para 1445 mg/ comprimido e a força de compressão para pelo menos 20 kp. Os comprimidos produzidos possuem uma dureza de entre 16 e 22 kp.

Friabilidade: ≤ 1, 9%; Tempo de Desagregação: ≤ 15 minutos (medido através da metodologia descrita na U. S. P> XXIV Ed.). Umidade por Κ. F.: < 2, 0 % Variação do peso médio: 1372, 7 - 1517, 2 mg Rendimento do processamento padrão (razão do peso dos núcleos produzidos no estágio 1. 7 para o peso total dos materiais de partida inicialmente pesados): 97%

Os testes de estabilidade dos comprimidos não revestidos apenas foram executados a 40°C e 75% de umidade relativa, durante um período de seis meses, e para uma batelada única, pois eles não eram produtos acabados. As amostras foram mantidas em embalagens de bolha de alu/ alu.

Tabela 2

Batelada 055 - núcleos contendo 100 mg de SAMe íon/ comprimido (composição qualitativa/ quantitativa como no Exemplo 1)

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1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno Sulfato de SAMe

Os dados na Tabela 2 mostram que os comprimidos possuem uma estabilidade ótima.

1.8: Revestimento dos Comprimidos

Os comprimidos que resultam a partir dos estágios de processo precedente são revestidos em um misturador de tambor com uma mistura de ácidos graxos hidrogenados (8,0 mg/ comprimido).

O ácido graxo hidrogenado no estágio de fusão a 70°C é despejado em um vaso de vidro de 2 litros, e a temperatura da mistura é colocada em cerca de 75°C, resultando em uma fusão homogênea. Após o misturador do tambor ter sido previamente aquecido a cerca de 65°C, cerca de 250 kg de comprimidos são introduzidos e deixados aquecer a até 60°C. Isto é seguido pela proteção dos núcleos previamente formados através do derramamento da fusão previamente preparada sobre os comprimidos em movimento. Os núcleos assim tratados são deixados novamente a 60°C durante cerca de 3 minutos, até que o tambor do misturador de tambor esteja totalmente isento da camada de cera.

1.9: Revestimento com filme dos comprimidos

Shellac™ e PVP são dissolvidos em um recipiente de tamanho adequado a 50°C, de modo a fornecer uma solução em uma concentração de 20% (p/ v), e o citrato de trietila é lentamente adicionado, com agitação constante.

Em um recipiente de aço diferente, novamente equipado com um agitador, o talco, o dióxido de titânio e 6- fosfato de riboflavina são dispersados em 4,0 1 de água deionizada. A suspensão resultante é despejada na solução de Shellac™, o recipiente é enxaguado com cerca de 1,0 1 de água deionizada, e a mistura resultante é diluída subseqüentemente diluída com 4,01 de água deionizada.

Durante o primeiro estágio de revestimento, a temperatura dos núcleos é mantida em 54°C durante cerca de 40 minutos, e subseqüentemente e em intervalos reguladores, é reduzida até que um valor de 50°C seja alcançado no estágio final.

Uma vez que o revestimento dos núcleos protegidos seja completado, eles são deixados secar durante mais 10 minutos, ao mesmo tempo em que são mantidos a 5 O0C. Finalmente, a temperatura é deixada cair a de 45- 46°C, em cujo ponto o esvaziamento do misturador de tambor pode ser iniciado, tomando-se cuidado para que os comprimidos seja mantidos sob coberturas adequadas, impermeáveis à umidade. Sobre os comprimidos assim obtidos, não foi observado aumento no conteúdo de umidade percentual. Além disso, todas as verificações estipuladas nas especificações de qualidade foram executadas nos comprimidos. EXEMPLO 2

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe /comprimido

Composição baseada em sulfonato de p-tolueno sulfato de SAMe/ inositol/ 6- fosfato de inositol

<table>table see original document page 14</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de uma batelada industrial padrão de 250,00 kg de comprimidos.

Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando os componentes e as quantidades acima relacionados.

EXEMPLO 3

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe / comprimido

Composição baseada em sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe/ inositol/ 6- fosfato de inositol

<table>table see original document page 14</column></row><table> As quantidades referem-se à preparação de uma batelada industrial de 250,00 kg de comprimidos.

Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando os compostos e as quantidades acima relacionados.

Tabela 3

<table>table see original document page 15</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno Sulfato de SAMe (mg/ comprimido);

Os dados na Tabela 3 mostram que os comprimidos apresentam uma estabilidade ótima.

EXEMPLO 4

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe/ comprimido Composição à base de sulfonato de p-tolueno sulfato de SAMe/ inositol

<table>table see original document page 15</column></row><table>

Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando os componentes e as quantidades acima relacionados. EXEMPLO 5

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe/ comprimido + Composição de extrato de ST. Johrfs Wort, baseada em sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe/ inositol/ extrato de St. John's Wort

<table>table see original document page 16</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de uma batelada industrial de 250,00 kg de comprimidos.

Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando os componentes e as quantidades acima relacionados. Tabela 4

Núcleos da Batelada 057 contendo 100 mg de íon de SAMe/ comprimido

<table>table see original document page 16</column></row><table>

1 Temperatura (0C) / tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; sulfonato de p- tolueno sulfato de SAM (mg/ comprimido).

Os dados da Tabela 4 mostram que os comprimidos apresentam uma ótima estabilidade.

EXEMPLO 6

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe /comprimido + extrato de St. John's Wort + 6- fosfato de inositol

Composição baseada em sulfonato de p-tolueno sulfato de SAMe / inositol/ 6- fosfato de inositol/ extrato de St. John's Wort/

<table>table see original document page 17</column></row><table>

Tabela 5

Batelada 058: núcleos contendo 100 mg de íon/ comprimido (EX. 5)

<table>table see original document page 17</column></row><table>

1 Temperatura (0C)/ tempo (meses);2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p-tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Os dados na Tabela 5 mostram que os comprimidos apresentam uma estabilidade ótima.

EXEMPLO 7

Comprimidos contendo 100 mg de íon de SAMe / comprimido + melatonina + inositol

Composição baseada em sulfonato de p-tolueno sulfato de SAMe / inositol/ melatonina

<table>table see original document page 18</column></row><table>

As quantidades referem-se à preparação de uma batelada industrial padrão de 250, kg de comprimidos.

Os comprimidos foram preparados de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando os componentes e as quantidades acima relacionadas.

SEÇÃO EXPERIMENTAL

Testes de estabilidade no produto acabado

Tanto a estabilidade a 40°C e 75% de umidade relativa (TESTE DE ESTRESSE), quanto a estabilidade a longo termo em temperatura ambiente (VEDA EM PRATELEIRA) das composições dos Exemplos 1, 2, 3, 4, 5, e 6, obteníveis através do processo de acordo com a invenção, foram determinadas com base em variações de aparência (principalmente variações de cor), no conteúdo (mg/ comprimido de sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe e outros componentes ativos, no aumento nas impurezas de degradação e na umidade (K. F.); a presença de quaisquer produtos de degradação, identificáveis em adenosina e metiltioadenosina, expressos em percentual, em relação a mg de sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe por comprimido, foi, além disso, controlada por HPLC.

TESTE DE ESTRESSE

Os comprimidos foram embalados em frascos de vidro vedados e fechados, de modo a reproduzir as condições de embalagem finais (de modo geral, embalagens de bolha de alu/ alu).

As amostras assim preparadas foram mantidas durante seis meses em um forno (Kottermann), submetidas a termostato em uma temperatura de 40 ± 2°C e 75% de umidade relativa.

Nove amostras de três bateladas diferentes foram usadas para os comprimidos de 100 mg (Ex. 1, 2, 3, 4, 5, e 6), em que foi efetuada a amostragem de cada amostra, em cada batelada, após 0, 1, 3, e 6 meses.

Os resultados do teste de estresse são apresentados nas tabelas abaixo (6-23).

Tabela 6

Batelada 059A - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido

(EXEMPLO 1)

<table>table see original document page 19</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido);

Tabela 7

Batelada 060 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 1) <table>table see original document page 20</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 8

Batelada 061 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 1)

<table>table see original document page 20</column></row><table>

Tabela 9

Batelada 062 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 2)

<table>table see original document page 20</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Tabela 10

Batelada 063 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 2)

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1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 11

<table>table see original document page 21</column></row><table>

Tabela 12

Batelada 065 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

<table>table see original document page 21</column></row><table>

1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Tabela 13

Batelada 066 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

<table>table see original document page 22</column></row><table>

1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 14

Batelada 067 — comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

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Tabela 15

Batelada 068 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 4)

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1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Tabela 16

Batelada 069 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 4)

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Tabela 17

Batelada 070 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 4)

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Tabela 18

Batelada 071 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 5)

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1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Tabela 19

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Tabela 20

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Tabela 21

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1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido). Tabela 22

Batelada 075 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 6)

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Tabela 23

Batelada 076 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 6)

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A partir dos dados de estabilidade a 40°C e a 75% de umidade relativa (teste de estresse), pode ser observado que, após seis meses, todas as bateladas de teste foram submetidas a uma degradação de cerca de 5%, tanto em termos de SAMe, como de outros componentes ativos.

VIDA EM PRATELEIRA

As amostras foram selecionadas usando o mesmo método e quantidades descritos para o teste de estresse e mantidas em um ambiente submetido a termostato, em uma temperatura de 25 ± 2°C e sob uma umidade de 60% de umidade relativa.

Nove amostras a partir de três bateladas diferentes foram usadas para os comprimidos de 100 mg (Ex. 1, 2, 3, 4, 5, e 6), em que foi efetuada a amostragem de cada amostra, em cada batelada, após 0, 3, 6 e 12 meses.

Os resultados quanto à vida em prateleira são apresentados nas tabelas abaixo (24- 41).

Tabela 24

Batelada 077A - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 1)

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1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 25

Batelada 078 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 1)

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Tabela 26

Batelada 079 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 1)

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1 Temperatvira (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 27

Batelada 080 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 2)

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Tabela 28

Batelada 081 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 2)

<table>table see original document page 27</column></row><table> 1 Temperatura (ºC)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 29

Batelada 082 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 2)

<table>table see original document page 28</column></row><table>

1 Temperatura (ºC)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 30

Batelada 083 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

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Tabela 31

Batelada 084 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

<table>table see original document page 28</column></row><table> 1 Temperatura (°C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 32

Batelada 085 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 3)

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Tabela 33

Batelada 086 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 4)

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Tabela 34

Batelada 087 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 4)

<table>table see original document page 29</column></row><table> 1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 35

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Tabela 36

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Tabela 37

<table>table see original document page 30</column></row><table> 1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 38

Batelada 091 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 5)

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Tabela 39

Batelada 092 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 6)

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Tabela 40

Batelada 093 - comprimidos contendo 100 mg de íon/ comprimido (Ex. 6)

<table>table see original document page 31</column></row><table> 1 Temperatura (0C)/ tempo (meses); 2 adenosina; 3 metiltioadenosina; 4 Sulfonato de p- tolueno sulfato de SAMe (mg/ comprimido).

Tabela 41

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A partir dos dados de estabilidade a 25°C e 60% de umidade relativa (vida em prateleira), pode ser observado que, após doze meses, todas as bateladas testadas foram submetidas a uma degradação muito baixa, em termos de SAMe.

Claims

1. Composição farmacêutica oral dietética e/ ou nutracêutica, caracterizada pelo fato de compreender para-tolueno sulfonato de S- adenosilmetionina em combinação com inositol e/ ou derivados do mesmo e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o referido inositol e/ ou derivados são inositol em si mesmo, -6-fosfato de inositol, ou uma mistura dos mesmos.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o SAMe está contido em uma quantidade, que varia de cerca de 10 a cerca de 90%, em peso, em relação ao peso da composição.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o SAMe está contido em uma quantidade, que varia de cerca de 10 a cerca de 50%, em peso, em relação ao peso da composição.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inositol e/ ou derivados do mesmo estão contidos em uma quantidade, que varia de cerca de 50 a cerca de 90%, em peso, em relação ao peso da composição.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o inositol e/ ou derivados do mesmo estão contidos em uma quantidade, que varia de cerca de 30 a cerca de 85%, em peso, em relação ao peso da composição.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de compreender pelo menos um outro componente ativo, de modo preferido selecionado a partir de melatonina, extrato seco de St. John's Wort e extrato seco de bálsamo de limão, ou misturas dos mesmos.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de que pelo menos um dos excipientes farmaceuticamente aceitáveis é o óxido de magnésio.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizada pelo fato de estar sob a forma de um comprimido, cápsula, grânulo ou pó.

10. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de estar sob a forma de um comprimido, de modo preferido um comprimido simples, revestido, revestido com filme, em camadas e/ ou gastrorresistente.

11. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ela está sob a forma de um comprimido gastrorresistente.

12. Processo para a preparação de um comprimido como definido nas reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de compreender os estágios de: a) misturar SAMe, ou sais do mesmo, com excipientes farmaceuticamente aceitáveis; b) pré- compressão, seguida por granulação, da mistura obtida no estágio a); c) revestir o produto granulado obtido no estágio b) com ácidos graxos hidrogenados; d) mistura, pré- compressão e granulação do inositol e/ ou derivados do mesmo com excipientes farmaceuticamente aceitáveis; e) revestir os produtos granulados obtidos no estágio d) com ácidos graxos hidrogenados; f) misturar os produtos granulados obtidos nos estágios c) e e) com excipientes farmaceuticamente aceitáveis; g) comprimir a mistura obtida no estágio f) com a adição opcional de adoçantes e aromas; h) opcionalmente, revestir os comprimidos obtidos no estágio g) com ácidos graxos hidrogenados; i) opcionalmente, revestir com filme na fase aquosa os comprimidos obtidos no estágio h).

13. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que SAMe é para-tolueno sulfonato de S-adenosilmetionina.

14. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o referido inositol e/ ou derivados do mesmo é inositol em si mesmo, 6- fosfato de inositol, ou uma mistura dos mesmos.

15. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a umidade relativa está abaixo de cerca de 25% e a temperatura é mantida entre cerca de 20°C e 3O0C, de modo particular em cerca de 25°C.

16. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, no estágio d), é possível adicionar à mistura pelo menos um componente ativo, de modo preferido selecionado a partir de melatonina, extrato seco de St. John's e extrato seco de bálsamo de limão, e/ ou misturas dos mesmos.

17. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento executado no estágio h) é efetuado com ácidos graxos hidrogenados, em uma quantidade de entre 0,5 e 2,5%, em peso, em relação ao peso da composição.

18. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento com filme na fase aquosa, executado no estágio i) é efetuado com um verniz, de modo preferido selecionado a partir de verniz de borracha e/ ou sais do mesmo (Shellac™), ácido metacrílico, acetoftalatos de celulose, dióxido de titânio, talco, citrato de trietila, PVP K -30, 6-fosfato de riboflavina, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose e/ ou misturas dos mesmos.

19. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que o verniz está contido em uma quantidade na faixa de 2,0 a cerca de 8,0%, em peso, em relação à composição.

20. Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, no estágio i) é possível opcionalmente adicionar bálsamo de limão e/ou óleo de St. John's Wort, em uma quantidade que varia de cerca de -0,01 a cerca de 0,2 %, em peso, em relação à composição total.

21. Composições farmacêuticas dietéticas e/ ou nutracêuticas, caracterizadas pelo fato de obteníveis por meio do processo como definido nas reivindicações 12-20.

22. Uso de S-adenosilmetionina (SAMe), ou de sais do mesmo, em combinação com inositol e/ ou derivados do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição para o tratamento de estados depressivos e síndromes do pânico.

23. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido SAMe é para- tolueno sulfonato de S- adenosilmetionina.

24. Uso de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o referido inositol e/ ou derivados do mesmo é inositol em si mesmo, 6-fosfato de inositol ou uma mistura dos mesmos.

25. Método para estabilizar uma composição farmacêutica dietética e/ou nutracêutica sólida baseada em SAMe ou sais do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender o uso de inositol e/ ou de derivados do mesmo.

26. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o SAMe ou sais do mesmo está contido em uma quantidade de entre cerca de 10 e cerca de 90%, em peso, calculada em relação ao peso da composição.

27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o SAMe ou sais do mesmo está contido em uma quantidade de entre cerca de 10 e cerca de 50%, em peso, calculada em relação ao peso da composição.

28. Método de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o inositol e/ ou derivados do mesmo está contido em uma quantidade, que varia de cerca de 50 a cerca de 90%, em peso, em relação ao peso da composição.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o inositol e/ ou derivados do mesmo está contido em uma quantidade, que varia de cerca de 50 a cerca de 85%, em peso, em relação ao peso da composição.