TW201720429A - 含多單位載體的固態軟式口溶錠 - Google Patents

Abstract

提供一種含多單位載體的固態軟式口溶錠，其包括核心、外殼與攜帶活性物質的載體。外殼包覆核心，載體分布於核心、外殼或上述二者之中。活性物質為具有生物活性之固態或液態物質。

Description

含多單位載體的固態軟式口溶錠

本發明是有關於一種口服劑型，且特別是有關於一種固態軟式口服劑型。

隨著製劑技術的進步，目前藥學上的製劑種類越來越多樣，從固態的錠劑到液態的藥液，從速溶劑型到各種控制釋放的劑型，都可以依據所需的藥物作用來做不同的設計。但是，許多藥物都具有令人不悅的味道，因此對於老人與小孩來說，服用藥物常成為一種負擔。

膠囊最初是用來做為充填藥物之劑型，可定量粉狀或液狀藥物的服用單位，並且可避免藥物不愉快的味覺。但是，吞食膠囊對許多吞嚥障礙族群，如幼兒、兒童、老人、慢性病患者及癌症患者，也成為一個負擔。

為了方便吞嚥障礙族群攝取一些具有藥理 或生物活性的活性物質或營養素，可在口腔中咀嚼之劑型是一種可嘗試的方向。下面提供一種含多單位載體的固態軟式口溶錠，咀嚼後，固態軟式口溶錠會在口腔中崩散或溶解，並釋出載體所攜帶的活性物質或營養素，以利身體吸收活性物質或營養素。

因此，本發明之一方面是在提供一種含多單位載體的固態軟式口溶錠。上述之固態軟式口溶錠包含核心、外殼和多個載體。其中外殼包覆在核心之外，載體則分布在核心、外殼或上述二者之中。上述之核心的主要材料為糖醇、食用膠質或食用澱粉，核心所用的甜味劑為寡醣或糖醇。上述之載體是用來攜帶至少一種活性物質，活性物質為具有生物活性之固態或液態物質。

依據一實施例，上述之載體包括微粒、微球、微脂體、海綿線粒、滴丸或上述之任意組合。

依據一實施例，上述之載體之至少一部分具有包衣。

依據一實施例，更包括一高分子位於該些載體之包衣中，該高分子在唾液中形成黏液，以提高活性物質留置在口腔內的時間。

依據一實施例，上述之高分子包括甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸氨烷基酯的共聚物、甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基甲基丙烯酸烷基酯的共聚物、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其任意組合。

依據一實施例，更包括一吸收促進劑位於該核心、該外殼、該些載體或上述之任意組合之中。

依據一實施例，上述之吸收促進劑包括界面活性劑、脂肪酸、酒精、氮酮、幾丁聚醣、磷脂質、引赤劑和胡椒鹼或其任意組合。

依據一實施例，上述之脂肪酸包括具有8-20個碳的飽和或不飽和脂肪酸。

依據一實施例，上述之磷脂質類包括卵磷脂。

依據一實施例，上述之界面活性劑包括陰離子型界面活性劑或陽離子型界面活性劑。

依據一實施例，上述之引赤劑包括薑粉或其油萃取物、辣椒粉及或油萃取物、肉桂粉、薄荷油、冬綠油或桂皮油。

依據一實施例，更包括一酸鹼緩衝劑位於該核心、該外殼、該些載體或上述之任意組合中。

依據一實施例，上述之酸鹼緩衝劑包括弱酸型緩衝劑，該弱酸型緩衝劑包括檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、維生素C、醋酸或水楊酸。

依據一實施例，上述之酸鹼緩衝劑包括弱鹼型緩衝劑，該弱鹼型緩衝劑包括碳酸氫鹽。

依據一實施例，更包括一黏性物質位於該載體中。

依據一實施例，上述之黏性物質包括明膠、果膠、阿拉伯膠、澱粉、多醣體、羥丙基甲基纖維素、蛋白質、多肽、死菌或其任意組合。

上述發明內容旨在提供本揭示內容的簡化摘要，以使閱讀者對本揭示內容具備基本的理解。此發明內容並非本揭示內容的完整概述，且其用意並非在指出本發明實施例的重要/關鍵元件或界定本發明的範圍。在參閱下文實施方式後，本發明所屬技術領域中具有通常知識者當可輕易瞭解本發明之基本精神及其他發明目的，以及本發明所採用之技術手段與實施方面。

100‧‧‧固態軟式口溶錠

102‧‧‧核心

104‧‧‧外殼

106‧‧‧載體

為讓本發明之下述和其他目的、特徵、優點與實施例能更明顯易懂，所附附圖之說明如下：第1圖係依據本發明一實施例之一種含多單位載體之固態軟式口溶錠的剖面結構示意圖。

如上所述，利用在固態軟式口溶錠中加入多單位的載體來攜帶各種在常溫下為固態或液態的活性物質，讓固態軟式口溶錠的甜味與香味來處理活性物質部分不愉快的味覺，如苦味及澀味等，讓吞嚥障礙族群容易口服各種活性物質。

因此，提供一種含多單位載體的固態軟式口溶錠。在下面的敘述中，將會介紹上述之含多單位載體的固態軟式口溶錠的例示結構與其例示之製造方法。為了容易瞭解所述實施例之故，下面將會提供不少技術細節。當然，並不是所有的實施例皆需要這些技術細節。同時，一些廣為人知之結構或元件，僅會以示意的方式在附圖中繪出，以適當地簡化附圖內容。

含多單位載體固態軟式口溶錠的結構

由於軟糖在咀嚼一段時間後會在口腔中崩散及溶解，甚至若其尺寸夠小的話還可以直接吞服。因此，若是可以在軟糖中加入活性物質，做成固態軟式口溶錠，則可以在咀嚼過程中讓活性物質釋出於唾液中。但是，要如何讓活性物質可以承受固態軟式口溶錠的各種製作條件而不會變質，使用載體是一個可行的解決方案。因此，在此提供一種含有多單位載體的固態軟式口溶錠及其製備方法。

依據其所用凝固劑的種類、含水量及製程，固態軟式口溶錠大約可分成下述幾種類型：軟式咀嚼錠、軟式速崩錠、果凍軟糖、彈性軟糖和速崩軟糖。其外型可依所需來決定成任何形狀，其中簡單的外型可為錠狀或球狀。

第1圖係依據本發明一實施例之一種含多單位載體之固態軟式口溶錠的剖面結構示意圖。在第1 圖中，固態軟式口溶錠100的外型可為任何所需的形狀，例如球形、方塊型或其他任何所需形狀。固態軟式口溶錠100的結構包括核心102、包圍在核心102表面之外殼104以及用來攜帶各種不同活性物質的載體(multi-unit active carriers)106。上述之載體106可分布在核心102、外殼104或上述兩者之內。

上述核心102基本上為一種軟糖，含有甜味劑與用來固定形狀的凝固劑。核心102的含水量為5-30wt%，例如可為10wt%。除了上述的甜味劑之外，還可以加入做為矯味劑之其他各種不同的酸味劑、香料及味覺刺激劑等等。另外，還可以添加吸收促進劑，以增加活性物質的口腔吸收量。此外，也可以添加弱酸型的酸鹼緩衝劑，讓某些活性物質的分子處於電中性之分子態或自由態(free form)之下，以助其可穿透口腔黏膜，經由細胞內(intracellular)或細胞間(intercellular)的途徑而被吸收。

上述之外殼104可為單層或多層的結構，可由核心102乾燥後自然形成外殼104，或是讓核心102另外包裹糖衣、膜衣或其組合而成外殼104。因此外殼104的材料包括矯味劑，如甜味劑、酸味劑、香料及味覺刺激劑。此外，也可選擇性地在外殼104中加入吸收促進劑以及弱酸型的酸鹼緩衝劑。由於固態軟式口溶錠的核心102含水量較高，所以外殼104可以避免核心102彼此黏結在一起，還可以穩定核心102的含 水量，避免核心102變硬。此外，若外殼104具有各種不透明的顏色，還可以幫位於核心102內的活性物質遮光，避免產生光化學反應。此外，各種顏色的外殼104還可提供較令人賞心悅目的外觀。

上述載體106含有活性物質，其可包含人工合成、自天然物萃取或由生物轉化之任何可用的具有生物活性的化學物質(如保健食品、營養補充品或藥物)或生物物質(如酵素、胞器或死菌)。因此，在咀嚼固態軟式口溶錠100時，可讓載體106在貼近口腔黏膜的情況下，釋出高濃度的活性物質，進而提高口腔粘膜對活性物質的吸收量。在核心102中，載體106的添加量可高達為95wt%。

載體106的直徑約為0.03-3,000μm，依據一實施例其可為100-1,000μm。通常，當載體106的直徑小於150μm時，口腔及舌頭之觸覺即難以察覺。當載體106的直徑小於450μm時，在咀嚼時即難以在短時間內被牙齒咬破，因此可以用較長的咀嚼時間來提高口腔傳輸系統之吸收率，使其可慢慢釋放並慢慢吸收活性物質，所以可在較長時間中維持血液中活性物質的穩定濃度。

上述活性物質包括中樞型食欲抑制劑，其例如可為非洲芒果萃取物或苦橙萃取物，其中苦橙萃取物還可以改善代謝。上述活性物質例如還可為維他命B1的誘導體，例如苯磷硫胺(benfotiamine)。

此外，載體106還可選擇性地包含吸收促進劑、酸鹼緩衝劑、在唾液中可形成黏液之高分子以及黏性物質。其中，高分子以及黏性物質可以增加活性物質在口腔中停留的時間，以增加各種不同活性物質之口腔吸收率。例如可增加分別屬於生物藥劑學分類系統第一、二及三類(biopharmaceutical classification system I,II and III)之高水溶性且高黏膜穿透率、低水溶性但高黏膜穿透率以及高水溶性但低黏膜穿透率之活性物質的口腔吸收率。

載體的形式

上述之載體106可為任何可以承受固態軟式口溶錠製造過程之溫度與壓力並足以保護活性物質的載體，例如可為符合上述條件之微粒(pellet)、海綿線粒(Spongellet)、微球(microsphere)、滴丸(dropping pill)、微脂體(liposome)或上述之任意組合。

上述之微粒是一種由活性物質的粉末或液體與賦形劑(excipients)結合而成的微小球體或類球體，其尺寸通常小於2.5mm。微粒一般是用擠出滾圓方式來製備，還可以使用液體層疊法、粉體層疊法或其組合來在核心微粒上包覆具有不同功能之多層物質，甚至在最外層還可再包覆一層或多層的包衣，而達到增加其所攜帶活性物質的穩定度、控制其內含活 性物質的釋放或控制其吸附外界物質的目的。上述包衣的類型可為糖衣或膜衣。

以糖衣來說，糖衣的主要材料例如可為單醣、雙醣、寡醣或糖醇，因此不僅可以改善味覺之外，還可增加微粒的安定性及硬度。

以膜衣來說，其類型例如可分為時間控釋型、pH依賴型、防潮濕型、彈力抗壓型、長效型與大腸釋放型。膜衣的材料例如可為高分子，或者是具有5-50個碳的脂肪酸或其酯類。因此，除了可增加微粒的安定性之外，還可以控制膜衣在特定的環境下崩解，讓微粒接觸外在環境，釋放出活性物質。

例如，當膜衣為彈力抗壓型時(其材料通常為彈力纖維或彈力蛋白)，可幫助抗壓性較小之活性物質(例如活菌、活性蛋白質及多醣體等等)，以抵抗固態軟式口溶錠在製作過程與成型時所承受的壓力，而仍然能保持其活性。

例如，當膜衣屬於防潮濕型時，也可以保護會對水分敏感而失去活性的活性物質(例如肉鹼等)，使活性物質在固態軟式口溶錠的製造過程及儲存期間都可以維持其活性。

例如，當膜衣屬於pH依賴型，例如酸不溶型，則可以保護對pH敏感的活性物質，使活性物質在固態軟式口溶錠製造過程及儲存期間都可以維持其活性。

例如，當膜衣屬於時間控釋型時，其可使用不溶於胃液與腸液的多孔膜衣，利用孔洞數目的多寡來控制活性物質的釋放速率。例如為緩釋劑型時，可降低活性物質在單位時間內所釋放出之苦味、澀味、腥味等不愉快味覺。若為速釋劑型時，則可以較快釋放出活性物質的甜味、酸味、香味之愉悅味覺，使其與具有不愉快味覺的活性物質競爭口腔之味覺。所以利用此機轉，可解決大部分活性物質中之草本萃取物、食品添加物及藥物之天生異味。

上述之海綿線粒是一種多孔的線狀藥物載體，其製備法一般為讓活性物質與高水溶性物質與適量的水混合並加以擠出成型後，再以各種不同乾燥法來形成具有多孔結構的海綿線粒。因海綿線粒具有多孔結構，所以可以與各種微粒、微脂體與微球形成複合結構。

海綿線粒之多孔基質的材料通常為纖維素、澱粉、水溶性物質或其組合。上述之纖維素例如可為羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose；HPMC)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、羥乙基纖維素(hydroxyethyl cellulose；HEC)、微晶纖維素(microcrystalline cellulose,MCC)或其任意組合。上述之水溶性物質例如可為胺基酸或糖醇(分子量多小於200D)。由於海綿線粒具有多孔基質，所以可用來吸附與存納液態 或固態的活性物質，例如溶解於液態油中的活性物質(如高純度之葉黃素及玉米黃素之萃取物或添加物等成分)或奈米到次微米之細粉。因此，對於液態或懸浮態的活性物質，海綿線粒的結構可以保護其不會在固態軟式口溶錠製造過程的擠壓動作中流失而留存下來。對於細粉類的固態活性物質，海綿線粒的結構可以維持其在加工後與咀嚼過程中之活性。上述之海綿線粒和微粒一樣，也可以具有各種不同功能的包衣或膜衣，以達到增加活性物質的穩定度、控制活性物質的釋放以及控制吸附外界物質的目的。

上述之微球是一種讓藥物分散在高分子基質中的藥物載體，其尺寸通常為奈米到微米等級，例如小於800μm。常見之高分子基質的材料包括澱粉、白蛋白(albumin)、明膠(gelatin)、幾丁聚醣(chitosan)、聚乳酸(polylactide；PLA)及環聚乳酸(cyclic polylactate；CPL)等等。其製備方法通常是讓活性物質溶解或分散於高分子溶液中，再利用噴霧乾燥的方式形成微球固體。

上述之滴丸，係將藥物與賦形劑均勻混合或分散成一液體系統後，再滴入難溶液體中而成形，所以其會在類圓球體的外面形成一層薄膜。因此，滴丸也是一種藥物載體，用來攜帶適合的活性物質。

上述之微脂體是一種球狀的囊泡結構，其內部可以用來容納藥物。微脂體可以液體形式存在於微 粒、微球或海綿線粒之孔洞中，或是可以透過加工而存在於微球及滴丸的主體內。

承上所述，使用載體106來攜帶活性物質並進而應用於固態軟式口溶錠，至少有下述好處。首先，可增加活性物質的釋放期間。舉例來說，當活性物質做成粉劑時的釋放期間一般為小於5分鐘；若做成直徑1mm微粒時，其釋放期間約為10~15分鐘；若做成直徑0.45mm微粒時，其釋放期間約為7.5~10分鐘。

其次，載體106可增加具有不穩定化學結構之活性物質的化學結構穩定性。對於化學結構不穩定的活性物質，不論是對氧氣、濕氣、光線、溫度、壓力或其他因素敏感的活性物質，都可以藉由各種不同方式來修飾載體106的各種不同特性，以保護具有各種不同特性的活性物質，讓其在固態軟式口溶錠的製作過程中及儲存期間不會失去活性，而在咀嚼固態軟式口溶錠時發揮其完整的功效。

再來，載體106可以用來攜帶不適合放在一起的活性物質。例如，彼此接觸後會進行化學反應而破壞其活性或產生毒性的活性物質，可以用不同的載體106來分別攜帶時，就可以讓其在固態軟式口溶錠的製作過程中及儲存期間彼此不會接觸，從而保持其原有的活性，直至咀嚼固態軟式口溶錠時才發揮其完整的功效。

各成分的材料

上述凝固劑常用的有糖醇、食用澱粉、食用膠質或上述之任意組合。上述之糖醇，例如可為甘露醇(mannitol)。常用的食用澱粉例如有樹薯澱粉(manioc starch)、玉米澱粉(corn starch)、馬鈴薯澱粉(potato starch)和生米澱粉(uncooked rice starch)。常用的食用膠質依來源可分動物膠和植物膠。常見的動物膠有明膠(gelatin)、阿膠(donkey-hide gelatin)和魚膠(fish gelatin)。常見的植物膠有洋菜膠(agar)、鹿角菜膠(carrageenan)、海藻膠(alginate jelly)、阿拉伯膠(Gum arabic)、關華豆膠(guar gum)、纖維素(cellulose)、角豆果(carob fruit)、糯米膠(glutinous rice glue)、β-葡聚醣(β-glucan)、果膠(pectin)、阿拉伯膠(Acacia gum)和黃原膠(xanthan)。

上述的甜味劑例如可為單醣、雙醣、寡醣、糖醇或上述的任意組合。單醣例如可為五碳糖或六碳糖，常見的五碳糖有阿拉伯糖和木糖，常見的六碳糖有艾杜糖、葡萄糖、果糖和半乳糖。雙醣例如可為蔗糖、乳糖、麥芽糖或海藻糖。寡醣通常是由3-9個單醣單元所組成，例如可為果寡醣、低聚半乳糖、聚異麥芽糖、大豆低聚糖或低聚木糖。糖醇通常是糖分子的醛基或酮基被還原成醇基後所形成，例如可為葡萄糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇 或甘露醇。

甜味劑的主要功能為提供固態軟式口溶錠的甜味，部分甜味劑也有協助凝固的作用，而且某些甜味劑也具有其他的生理功能。例如部分寡醣或糖醇具有類似水溶性膳食纖維的功能，可以促進腸胃的健康並幫助繁殖腸內益生菌。而糖醇則可以協助糖尿病患者控制血糖，並協助肥胖患者控制熱量的攝取。

除了甜味劑之外的矯味劑，可為任何可用之酸味劑、香料、味覺刺激劑、鹹味劑或其任意組合。酸味劑例如可為檸檬酸、蘋果酸、乳酸、葡萄糖酸等等。香料例如可為各式天然水果香料、可食用植物香料與可食用的人工香料。味覺刺激劑包括涼味劑與引赤劑，其中涼味劑例如可為薄荷，而引赤劑可為薑粉或其油萃取物、辣椒粉或油萃取物、花椒粉或油萃取物、肉桂粉、薄荷油、冬綠油或桂皮油等。鹹味劑可以是食鹽。最常用者例如可為天然果汁或牛奶。

上述之酸鹼緩衝劑可分為弱酸型與弱鹼型兩類。弱酸型之酸鹼緩衝劑例如可為檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸、乳酸、葡萄糖酸、葡萄醛酸、維生素C、醋酸或水楊酸。弱酸型酸鹼緩衝劑除了可用來控制口腔內的酸鹼值，並提高弱酸型或弱鹼型活性物質之溶解度之外，還可降低對異味(如苦味)的味覺敏感度，以及協助某些活性物質的分子處於電中性的游離態(free from)，以利其穿透口腔黏膜而被吸收。弱鹼 型之酸鹼緩衝劑包括碳酸氫鹽，例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀。弱鹼型之酸鹼緩衝劑除了可用來控制口腔內的酸鹼值之外，還可穩定一些活性物質，若是可以產氣，還可以增加活性物質的釋放速率。當固態軟式口溶錠需同時加入弱酸型及弱鹼型緩衝劑時，弱酸型及弱鹼型必須存在於固態軟式口溶錠之不同位置中。最常見情形為弱酸存在於固態軟式口溶錠、多單位載體，弱鹼存在於載體中。

上述在唾液中可形成黏液之高分子主要用於形成載體106之包衣，其材料包括甲基丙烯酸的共聚物(methacrylic acid copolymer)、甲基丙烯酸氨烷基酯的共聚物(aminoalkyl methacrylate copolymer)、甲基丙烯酸酯的共聚物(methacrylate copolymer)、烷基甲基丙烯酸烷基酯的共聚物(alkyl methacrylate copolymer)、羥丙基纖維素(hydroxylpropyl cellulose)、羥丙甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose)或其任意組合。上述之甲基丙烯酸的共聚物例如可為聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)1：1[Poly(methacrylic acid-co-ethyl acrylate)1：1]、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：1[Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1：1]、聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)1：2[Poly(methacylic acid-co-methyl methacrylate)1：2]或聚(丙烯酸甲 酯-共-甲基丙烯酸甲酯-共-甲基丙烯酸)7：3：1[Poly(methyl acrylate-co-methyl methacrylate-co-methacrylic acid)7：3：1]。上述包衣物質，可透過不同的處理包衣步驟，因而形成不同膜衣層或外殼層。

上述黏性物質例如可為明膠、果膠、阿拉伯膠、澱粉、多醣體、羥丙基甲基纖維素、蛋白質、多肽、死菌或其任意組合。上述之澱粉例如可為玉米澱粉、木薯澱粉、山藥澱粉、番薯澱粉或生米澱粉。多醣體的來源例如可為植物萃取，或是由酵母菌或真菌發酵而得。上述之蛋白質例如可為膠原蛋白或醣蛋白。

含多單位載體固態軟式口溶錠的製備方法

含多單位載體固態軟式口溶錠核心102的製備方法可用模具法或打錠法。

在模具法中，先進行混料攪拌的步驟，將所需的原料(甜味劑、凝固劑、載體以及其他所需之添加劑)利用攪拌的動作來將其均勻混合在一起。然後進行加熱的步驟，煮成糖漿。接著，在較大的模具中讓糖漿冷卻到一定溫度後，形成固體，再裁切或壓製成適當大小，形成核心102。

在打錠法中，將所需需原料的乾燥粉末(甜味劑、凝固劑、載體以及其他所需之添加劑)混合均勻，然後利用打錠機進行打錠，再由外部提高其水分 含量，經特定加工程序來形成核心102。

最後，可選擇是否要再裹上內含所需添加劑的糖衣或膜衣，形成外殼104，完成固態軟式口溶錠100的製作。

實施例一：

在此實施例中，每單位的固態軟式口溶錠的核心重量約為0.55g，大小約為1.0×0.8×0.5mm³的方形微錠。凝固劑為明膠和澱粉的混合物。甜味劑為蔗糖和麥芽糖醇，香料為焦糖香料。載體為重量比8：1：1之苦橙萃取物複方微球、維他命C微球和吸收促進劑微球，所用吸收促進劑為重量比1：1的磷脂質絲氨酸和磷脂質膽鹼的混合物)。

在此實施例中，製備了幾種不同的外殼。前三種外殼主要為由麥芽糖醇和蔗糖的混合物所形成的包衣。依據其他添加成分不同，可分為下述3種包衣：不添加色素之透明單層包衣、添加焦糖色素的單層包衣、淡粉紅色雙層包衣(第一層添加1wt%之焦磷酸鈣，第二層包衣為含有0.5wt%花青素之葡萄籽萃取物之淡粉紅色包衣)。而第四種外殼為融化之黑巧克力單層包衣。加了外殼之後，固態軟式口溶錠的重量增加量約為0.15g(單層)、0.23g(雙層)及0.18g(巧克力)。此實施例所用的材料列在下面表一中。由上述及表一可知，即使是同樣的核心材料，外殼還是可以 有很多種的變化。

此外，在此實施例中，還改變載體在固態口溶錠核心中的含量，並測試其口感，將所得結果列在下面的表二中。由表二的結果可知，載體的含量越高，固態軟式口溶錠的口感會越鬆軟。

實施例二：

在此實施例中，將凝固劑改為屬於植物膠的果膠和阿拉伯膠的混合物，取代傳統使用的明膠，讓核心成形。固態軟式口溶錠的核心大小約為1.0×0.8×0.5mm³之方形，重量約為1.0g。所用之載體為苦橙萃取物複方微球，添加量為10wt%。外殼主要為由麥芽糖醇和蔗糖的混合物所形成的單層包衣。此實施例所用的材料列在下面表三中。

實施例三：

在此實施例中，各成分請見下面的表四，但是凝固劑改為甘露醇，甜味劑改為糖尿病患者可用之山梨醇、麥芽糖醇、果寡醣與麥芽寡醣。所用之載體為苦橙萃取物複方微球，添加量為10wt%。

實施例四：

在此實施例中，所用各成分請看下面的表五，其中載體改為重量比8：1：1之苯磷硫胺微球、維他命C微球和吸收促進劑微球。上述之苯磷硫胺微球的成分為重量比70：10：8：1.5：0.5的苯磷硫胺、微晶纖維素、即溶咖啡粉、羥丙甲基纖維素和蔗糖素。而且苯磷硫胺微球還可以再進一步浸於糖水或其他甜味劑的溶液中，讓糖水或甜味劑溶液滲入苯磷硫胺微 球的孔隙中。

在此實施例中，用來改善糖尿病患者臨床治療副作用的苯磷硫胺(Benfotiamine)，其異味可被苯磷硫胺微球的原料及釋放特性所修飾，再加上固態軟式口溶錠和其核心中所添加的甜味劑與香料，可將苯磷硫胺的異味幾乎完全掩蓋。

實施例五：

在此實施例中，所用活性物質為20wt%葉黃素酯的油狀溶液，所用材料的詳細內容請見下面的表六。經製備成葉黃素酯微球後，由於其硬度大於7 H，即使經過固態軟式口溶錠的100℃和400Kg/cm²的高溫高壓製程，微球外觀仍然保持良好，足以維持葉黃素酯油狀溶液的安定性。

實施例六：

維他命B2在酸性有水的環境中，會進行異構化反應，因此會變色並有異味。在此實施例中，實驗組之載體的原料為重量比75：5：20之維他命C、維他命B2和微晶纖維素。對照組則是上述原料的混合物，維他命C、維他命B2和微晶纖維素的重量比也是75：5：20。

固態軟式口溶錠的製備方法為取100g之載體或上述原料混合物，分別加入60g明膠、270g蔗 糖和300g水，攪拌並加熱至約100℃，形成均勻的糖漿混合物。在常溫下冷卻至室溫以及乾燥後，再繼續冷藏12小時。取出後，切割成大小為1.0×0.8×0.5cm³的方形，得到固態軟式口溶錠。對照組的原料亦經過相同的製程條件，製成固態軟式口溶錠。在下面表七中列出此實施例所用之各種材料。

在下面表八中，觀察製造過程以及儲存14天後的外觀變化，以瞭解固態軟式口溶錠的製備及儲存穩定性。由表八的結果可知，當維他命B2放入載體中，即使在酸性有水的環境下，也不容易變質，增加其穩定性。

實施例七：

在此實施例中，測試幾種不同口腔釋放活性物質的劑型，比較其活性物質在口腔中可持續釋放時間的長短。在此所使用的活性物質為維他命C，所以是測試酸味在口腔中停留的時間長短。測試前先以飲用水漱口，以維持口腔內有足夠及恆定的濕潤度與較恆定的溫度。下面敘述各實驗例所測試之劑型，所得結果列在下表中。

實驗組為含有維他命C及維他命B2之微球的固態軟式口溶錠。微球的原料與上述實施例十一的微球相同。固態軟式口溶錠的其他原料為重量比7：1：1：1的蔗糖、明膠、澱粉和水。固態軟式口溶錠的大小為1.0×0.9×0.6cm³，重量約為0.65g。每顆固態軟式口溶錠含有17wt%的維他命C和1.1wt%的維他命B2。詳細材料請見下面的表九。

對照組則有下面所述之舌下吸收型膠囊、舌下錠、口崩錠和口含錠。

舌下吸收膠囊的膠囊具有6個直徑約為0.37mm的孔洞，內含物為115mg之乳糖和115mg之維他命C。

舌下錠的直徑約為6mm，其含有115mg之乳糖和115mg之維他命C。

口崩錠內含有100mg之乳糖、100mg之維他命C和30mg的崩散劑(羥基乙酸澱粉鈉)。

口含錠的直徑約為10mm，其含有115mg之乳糖和115mg之維他命C。

所得結果，如下面表十所示。

實施例八：

在此實施例中，測試幾種不同口腔釋放活性物質的劑型，比較其活性物質的吸收速率及血液中有效濃度維持的時間長短。在此所使用的活性物質為維他命B2，所以可由尿液的顏色得知維他命B在體內停留的時間。

實驗組為固態軟式口溶錠，其所用載體為維他命B2複方的海綿線粒或微球。每450mg的固態軟式口溶錠含有25mg的維他命B2。

上述維他命B2複方海綿線粒的製備方法如 下所述。先將維他命B2與蔗糖素溶解於60-70℃之甘油酯之中，維他命B2、蔗糖素與甘油酯的重量比為50：5：45，總重為500g。均勻混合後，讓混合物快速冷卻，形成黃色薄塊。所得黃色薄塊以粉碎機粉碎後過40號篩，而得到黃色細粉。接著，讓黃色細粉和甘胺酸混合，黃色細粉和甘胺酸的重量比為3：7。然後用單螺桿擠出機再加入原料總重之10wt%蒸餾水後擠出，置於防潮箱中陰乾約48小時後，形成含維他命B2(15wt%)之海綿線粒。

上述維他命B2複方微球的製備方法如下所述。將重量比為50：5：40：5之維他命B2、蔗糖素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素混合，擠出滾圓後乾燥，形成維他命B2複方微球。

對照組為舌下吸收膠囊和口崩錠。舌下吸收膠囊為3號膠囊，具有直徑約為0.67mm的6個孔洞。每個膠囊充填有230mg的維他命B2複方海綿線粒，其中含有25mg的維他命B2。上述口崩錠是由230mg的維他命B2製劑(甘油酯和維他命B2的混合物)、30mg羥基乙酸澱粉鈉及40mg乳糖混合後打錠而成。錠片的直徑為10mm，厚度為2.5mm，硬度約為4H。

測試方法為讓同一人，在不同五天的上午9時，先喝下300mL飲用水，再分別服用實驗例3-1至3-5的各種口服劑型之維他命B2。接著，在不同時間點(09：00、09：15、09：30、10：30、13：00與 15：00)測試尿液顏色。

尿液是以呈色法來比較，呈色法的標準品請見表十一。其中標準品E為未服用維他命B2時之09：00的尿液，而標準品A~D為標準品E再加入不同量的維他命B2所製成。而依據表十一所列標準品的顏色，所得尿液測試結果請見下面的表十二。

由上面的表十二的結果可知，服用口崩錠及載體是微球的固態軟式口溶錠者，其尿液在90分鐘才開始變黃，顯示維他命B2多由小腸吸收後，才代謝並經由腎臟排出。而服用舌下吸收膠囊和載體為速溶性海綿線粒的固態軟式口溶錠者，其尿液在15-30分鐘就開始變黃。顯示這兩者是由舌下黏膜吸收，很快就進入循環系統，所以由腎臟排出的速率較快。

由上述可知，溶解於唾液中的活性物質可以局部作用於口腔，或進一步由口腔黏膜(包括雙頰黏膜、舌下黏膜與口腔前庭)吸收。由口腔黏膜吸收活性物質具有如下好處，例如可在5分鐘之內就產生起效作用(onset)，可以用較小的服用劑量來達到血液中的有效濃度及最高血中濃度，可以不經過肝臟及小腸的首度代謝就進入全身循環產生藥理作用，可以不用經過胃酸及腸胃道消化酵素的分解與消化而導致去活化作用，以及在吸收後可直接經由頸靜脈等上腔靜脈系統運輸與循環至心臟、腦部、肺臟及皮膚等組織中。

雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。

100‧‧‧固態軟式口溶錠

102‧‧‧核心

104‧‧‧外殼

106‧‧‧載體

Claims (10)

1. 一種含多單位載體的固態軟式口溶錠，包括：一核心，該核心的主要材料為糖醇、食用膠質或食用澱粉，該核心的甜味劑為寡醣或糖醇；一外殼，包覆該核心；以及攜帶至少一活性物質之複數個載體，分布於該核心、該外殼或其組合內，其中該活性物質為具有生物活性之固態或液態物質。
2. 如請求項1所述之固態軟式口溶錠，其中該些載體包括微粒、微球、微脂體、海綿線粒、滴丸或上述之任意組合。
3. 如請求項1所述之固態軟式口溶錠，其中該些載體之至少一部分具有包衣。
4. 如請求項3所述之固態軟式口溶錠，更包括一高分子位於該些載體之包衣中，該高分子在唾液中形成黏液，以提高活性物質留置在口腔內的時間。
5. 如請求項4所述之固態軟式口溶錠，其中該高分子包括甲基丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸 氨烷基酯的共聚物、甲基丙烯酸酯的共聚物、烷基甲基丙烯酸烷基酯的共聚物、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素或其任意組合。
6. 如請求項1所述之固態軟式口溶錠，更包括一吸收促進劑位於該核心、該外殼、該些載體或上述之任意組合之中。
7. 如請求項6所述之固態軟式口溶錠，其中該吸收促進劑包括界面活性劑、脂肪酸、酒精、氮酮、幾丁聚醣、磷脂質、引赤劑和胡椒鹼或其任意組合。
8. 如請求項1所述之固態軟式口溶錠，更包括一酸鹼緩衝劑位於該核心、該外殼、該些載體或上述之任意組合中。
9. 如請求項1所述之固態軟式口溶錠，更包括一黏性物質位於該載體中。
10. 如請求項9所述之固態軟式口溶錠，其中該黏性物質包括明膠、果膠、阿拉伯膠、澱粉、多醣體、羥丙基甲基纖維素、蛋白質、多肽、死菌或其任意組合。