KR20080005599A - 헤파린 존재하에 티게사이클린의 전달 - Google Patents

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KR20080005599A
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스티븐 에이. 루드빅
마자 벤클-욘치치
포우자 간디
조셉 그로스
줄리안나 콕존
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와이어쓰
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Abstract

본 발명의 개시내용은 티게사이클린과 헤파린의 병용 요법 및 티게사이클린 및 헤파린의 투여 방법에 관한 것이다.
티게사이클린, 헤파린, 병용 요법

Description

헤파린 존재하에 티게사이클린의 전달{DELIVERY OF TIGECYCLINE IN THE PRESENCE OF HEPARIN}
티게사이클린 및 헤파린의 공동투여
일 구체예로, 본 발명의 개시내용은 티게사이클린과 헤파린의 병용 요법(combination therapy) 및 티게사이클린 및 헤파린의 투여 방법에 관한 것이다.
티게사이클린, (9-(t-부틸-글리실아미도)-미노사이클린, TBA-MINO, (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(t-부틸아미노)아세트아미도]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4a,5,5a,6,11,12a-옥타하이드로-3,10,12,12a-테트라하이드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카복사미드는 글리실사이클린 항생제이며, 반합성 테트라사이클린인 미노사이클린의 유사체이다. 티게사이클린은 하기 화학식 (I)을 가지는 미노사이클린의 9-t-부틸글리실아미도 유도체이다:
Figure 112007086663448-PCT00001
항생제에 대한 내성의 출현으로 전 세계적으로 위협을 받아 개발된 티게사이 클린은 시험관내 및 생체내 둘다에서 확대된 광범위 스펙트럼의 항박테리아 활성을 갖는다. 테트라사이클린 항생제와 같이, 글리실사이클린 항생제는 박테리아에서 단백질 번역을 억제함으로써 작용한다.
티게사이클린은 메티실린-내성 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 및 반코마이신-내성 엔테로콕시(enterococci)와 같은 많은 항생제-내성 그람-양성 병원성 박테리아에 대해 활성적이다(Eliopoulos, G.M. et al. 1994. Antimicrob Agents Chemother 38:534-41; Fraise, A.P. et al. 1995. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 35:877-81. [erratum appears in J Antimicrob Chemother 1996 May; 37(5):1046]; Garrison, M.W. et al. 2005. Clinical Therapeutics 27:12-22; Goldstein, F.W. et al. 1994. Antimicrobial Agents & Chemotherapy. 38:2218-20; Postier, R.G. et al. 2004. Clin Ther 26:704-714; Weiss, W.J. et al. 1995. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 36:225-30]. 티게사이클린은 또한 테트라사이클린 내성의 2가지 주요 형태인 유출 및 리보솜 보호를 지니는 박테리아 균주에도 활성적이다(Hirata, T. et al. 2004. Antimicrob Agents Chemother. 48:2179-84; Orth, P. et al. 1999. Journal of Molecular Biology 285:455-61; Projan, S.J. 2000. Pharmacotherapy 20:219S-223S; Discussion 224S-228S; Schnappinger, D., and W. Hillen. 1996. Archives of Microbiology 165:359-69; Someya, Y. et al. 1995. Antimicrob Agents Chemother. 39:247-249).
티게사이클린은 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기될 수 있는, 합병 복강내 감염(cIAI: complicated intra-abdominal infections), 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI: complicated skin and skin structure infections), 지역 사회 폐렴(CAP: Community Acquired Pneumonia) 및 원내 폐렴(HAP: Hospital Acquired Pneumonia) 징후 등의 많은 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다. 또한, 티게사이클린은 온혈동물에서 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 가지는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염을 치료하거나 구제하기 위해 사용될 수도 있다. 또한, 티게사이클린은 뼈 및 관절 감염, 카테터-관련 세균혈증, 호중구감소증, 산부인과 감염을 치료하거나, 기타 내성 병원체, 예컨대 VRE, ESBL, 장내 세균, 급속히 성장하는 미코박테리아 등을 치료하기 위해서도 사용될 수 있다.
미국 특허 제 5,529,990호(Hlavaka 등)는 약리적 유효량의 7-치환된-9-(치환된 아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린을 투여하는 것을 포함하여, 온혈동물에서 박테리아 감염을 치료하거나 구제하는 방법을 개시하고 있으며, 티게사이클린이 기술된 부류의 구성원이다. 미국 특허 제 5,529,990호는 또한 약리적 유효량의 7-치환된-9-(치환된 아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린을 투여하는 것을 포함하여, 온혈동물에서 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 가지는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염을 치료하거나 구제하는 방법을 개시하고 있으며, 티게사이클린은 기술된 부류의 구성원이다. 미국 특허 제 5,529,990호는 그의 전체내용이 본 원에 참고 인용되어 있다.
티게사이클린은 동결건조에 의해 제조하고 제형화할 수 있으며, 예를 들어 IV 용액으로 재구성하기 위해 병원 약국에서 조제된다. 티게사이클린은 자주 기타 희석제 및 약물과 동시적으로 투여된다. 티게사이클린 및 기타 희석제 또는 약물은 개별 주입 "백"에 함유되는 경우가 종종 있기 때문에, 투여 세트에서 Y-부는 환자의 일반적인 정맥내 진입부에 사용하기 전에 두 용액이 함께 혼합되도록 작용한다. 따라서, 한 구체예에서, 티게사이클린은 두 용액이 함께 혼합되는 경우 기타 희석제 또는 약물과 적합성을 지녀야 한다.
헤파린("heparin")은 항응고제로서, 항응고성을 가지는 글리코스아미노글리칸으로 일컬어지는 비이온성 직쇄 모노폴리사카라이드 등의 비균질 군이다. 주사용 헤파린 나트륨은, 예를 들어 정맥 혈전 및 그의 확장의 예방 및 치료; 대복흉술을 받았거나 다른 이유로 혈전색전성 질환을 발생시킬 위험이 있는 환자에서 수술후 심부정맥 혈전 및 폐 색전증의 예방을 위한 저용량 요법; 폐 색전증의 예방 및 치료; 색전형성이 있는 심방세동; 급성 및 만성 소모성 응고병증(파종성 혈관내 응고)의 진단 및 치료; 동맥 및 심장 수술시 응고 예방; 말단 동맥 색전증의 예방 및 치료에서 항응고제 요법에 지시되며; 그리고 수혈, 체외 순환 및 투석 절차에 있어서 및 실험 목적의 혈액 샘플에서 항응고제로서 지시된다.
테트라사이클린 계통(예: 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 데메클로사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 메타사이클린 및 독시사이클린)은 널리 사용되고 있는 항생제계이다. 이 계통의 일부 항생제는 헤파린 투여에 적합하 지 않은 것으로 판명되었다[Misgen, R., American Journal of Hospital Pharmacy (1965), 22(2), 92-4; Monnier, H. et al. ASHP Midyear Clinical Meeting, (Dec 1990) Vol. 25, p. P-186E]. 이러한 부적합성(incompatiblity)은 환자의 동일 부위에 투여하는 것과 같이 테트라사이클린 및 헤파린을 투여하는데 불리한 결과를 낳는다.
예를 들어, 티게사이클린이 유사체인 미노사이클린은 헤파린과 부적합성인 것으로 입증되었다[참조: Minocin Prescribing Information, p. 14, http://www.wyeth.com/content/ShowLabeling.asp?id=118, 2005년 5월 개정("미노신 IV는 ..헤파린 나트륨..을 함유하는 임의의 용액과 함께 투여하기 전 또는 중에 혼합되어서는 안된다"고 언급되어 있다).
헤파린과 기존에 알려진 일부 테트라사이클린 및 테트라사이클린 유도체 간의 부적합성은 종종 고체 침전으로 부적합성이 육안으로 관찰되는 것과 같이 나타나기도 한다. 예를 들어, 일부 테트라사이클린 및 헤파린 클로라이드가 동일한 투여 세트로 투여되는 경우, 침전이 관찰된다. 이러한 부적합성은 보통 헤파린 투여전 또는 후에 염수 또는 다른 플러시(flush) 장치를 필요로 하거나, 환자에 상이한 부위에 투여되는 것을 필요로 한다.
그러나, 놀랍게도, 티게사이클린은 헤파린과 함께 투여될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 티게사이클린 및 헤파린은 Y-부 혼합 부분을 통하는 것과 같이, 염수 플러싱 없이 단일 투여 부위를 통해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 티게사이클린 및 헤파린은 테트라사이클린 또는 테트라사이클린 유도체와 헤파린의 부적합성 중 최소한 하나도 가지지 않는다.
발명의 개요
티게사이클린과 같은 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린을 포함하는 조성물이 개시된다. 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린을 투여하는 것을 포함하는 병용 요법이다. 또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린을 공동투여하는 것이다. 또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 한 구체예에서, 본 원에 사용된 티게사이클린은 기타 글리실사이클린으로 대체되거나 이와 배합될 수 있다. 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린의 이용 방법이 또한 개시된다.
본 발명의 다른 구체예는 적어도 두개의 개별 구획(compartment)을 가지는 의료 장치에 관한 것으로, 여기에서, 제 1 구획은 적어도 하나의 글리실사이클린을 포함하고, 제 2 구획은 헤파린을 포함하며, 제 1 및 제 2 구획은 라인으로 연결된다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 구획은 동일한 투여 세트에 연결될 수 있으며, 제 1 및 제 2 구획의 내용물은 투여 전에 혼합될 수 있다. 다른 예시로서, 투여 세트는 Y-부를 구비할 수 있으며, 여기에서 제 1 및 제 2 구획의 내용물은 투여 전에 혼합될 수 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 혼합 티게사이클린이 "제 2" IV 구획에 존재하며, 기타 희석제 또는 약물이 "제 1" IV 구획에 존재하는 일반적인 임상적 상황을 나타낸다.
발명에 관한 상세한 설명
이하 상세한 설명을 비롯하여 명세서 및 청구범위를 통해 하기의 정의가 적용된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 단수는 달리 특정되지 않으면 복수의 개념도 포함한다. 즉, 예를 들어, "화합물"을 함유하는 조성물은 2 이상의 화합물의 혼합물을 포함하는 것이다. 또한 용어 "또는"은 일반적으로 달리 특정되지 않으면 "및/또는"을 포함하는 의미로도 사용된다.
본 원에 사용된 "글리실사이클린"은 임의의 테트라사이클린의 임의의 글리실 유도체를 의미하며, 임의의 염 형태, 예컨대 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성체 및 입체이성체를 포함한다. 문헌[Sum P.E. et al. J Med Chem 1993;37: 184-188]을 참조할 수 있다. 본 원에 사용된 글리실사이클린은 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 원에 사용된 "티게사이클린"은 유리 염기 형태 및 염 형태의 티게사이클린, 예컨대 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 거울상 이성체 및 입체이성체를 포함한다. 본 원에 사용된 티게사이클린은 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다. 비한정적인 예시로, 티게사이클린은 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 배합될 수 있고, 정제, 캅셀, 분산성 산제, 과립, 예를 들어, 약 0.05 내지 5%의 현탁화제를 함유하는 현탁액, 예를 들어, 약 10 내지 50%의 당을 함유하는 시럽 및 예를 들어, 약 20 내지 50%의 에탄올을 함유하는 엘릭시르 등으로 경구 투여될 수 있거나, 약 0.05 내지 5%의 현탁화제를 등장 매질중에 함유하는 멸균 주사 용액 또는 현탁액으로 비경구 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 제제는, 예를 들어 약 25 내지 약 90%, 보다 일반적으로 약 5 내지 60 중량%의 활성 성분을 담체와 배합하여 함유할 수 있다. 기타 제형은 본 원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,494,903호 및 제 5,529,990호에 논의되어 있다.
본 원에 사용된 "헤파린"은 저분자량 및 초저분자량 헤파린을 비롯한 헤파린 및 그의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 염, 예컨대 염소 및 나트륨 염을 포함한다. 헤파린은 또한 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
본 원에 사용된 "약제학적 조성물"은 의약 조성물을 의미한다.
본 원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 당업자들에게 특정 투여 모드에 적합한 것으로 알려진 임의의 담체를 포함하여, 본 원에서 제공된 화합물을 투여하기에 적합한 약제학적 담체 또는 부형제를 말한다. 예를 들어, 비경구, 피내, 피하 또는 국소 적용에 사용되는 용액 또는 현탁액은 멸균 희석제(예: 주사용수, 생리 식염수, 고정 오일 등); 천연 식물성 오일(예: 참깨씨유, 코코넛오일, 낙화생유, 면실유 등); 합성 지방 부형제(예: 에틸 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등(기타 합성 용매 포함)); 항미생물제(예: 벤질 알콜, 메틸 파라벤 등); 항산화제(예: 아스코르브산, 아황산나트륨 등); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 등); 완충제(예: 아세테이트, 시트레이트, 포스페이트 등); 및/또는 장성 조절제(예: 염화나트륨, 덱스트로즈 등); 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 또 다른 예시로, 정맥내 투여되는 경우, 적합한 담체에는 생리 식염수, 포스페이트 완충 염수(PBS), 및 글루코스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜 등과 같은 농후제 및 가용화제를 함유하는 용액 및 이들의 혼합물이 포함된다.
본 원에 사용된 "투여 세트"란 유체를 구획으로부터 정맥에 삽입된 바늘 또는 카테터를 통해 환자의 혈관계로 투여하기 위해 이용되는 장치를 말한다. 장치는 바늘 또는 카테터, 투여 세트용 포트(들), 롤러 클램프, 슬라이드 클램프, "제 1" 및 "제 2" IV 유체 구획 또는 컨테이너, Y-주입부, 어댑터, 샘플 수집 컨테이너 또는 환자의 정맥 진입부, 튜브, 유속 조절제, 드립 챔버, 인-라인(in-line) 필터, IV 세트 꼭지, 유체 전달 튜브, 주입 펌프, 세트 요소 사이의 연결체, 주입부로 제공하기 위한 뚜껑을 구비한 사이드 튜브, 튜브를 IV 백 또는 다른 주입 유체 구획에 관통하여 연결시키기 위한 중공형 스파이크(hollow spike)를 포함할 수 있다.
본 원에 사용된 "Y-부(Y-site)"란 투여 세트의 혼합 부위를 말한다. 특별한 한정은 없는 것으로 그 예가 도 1에 예시되어 있다.
본 원에 사용된 "부적합성"이란 화학적 또는 기타 물리적 상호작용으로 인해 두 개의 약물 또는 희석제를 함께 사용하기에 적합하지 않음을 의미한다.
본 원에 사용된 "공동-투여"라는 것은 약물 A를 약물 B와 동시에, 약물 B를 투여하기 전에, 또는 약물 B를 투여한 후 투여하는 것을 의미한다. 일 구체예로, 투여는 전 또는 후 즉시이다. 본 발명의 구체예로, 약물 A는 티게사이클린이고, 약물 B는 헤파린 나트륨이다.
본 원에 사용된 "병용 요법"이라는 것은 약물 A와 약물 B를 공동투여하는 것을 이용하는 요법을 의미한다. 본 발명의 구체예로, 약물 A는 티게사이클린이고, 약물 B는 헤파린 나트륨이다.
본 원에 사용된 "투여"는 조성물을 경구적으로, 비경구적으로(정맥내 주사(IV), 근육내 주사(IM), depo-IM, 피하 주사(SC 또는 SQ) 또는 depo-SQ를 통해), 설하적으로, 비강내로(흡입), 경막내로, 국소적으로 또는 직장내로 제공하는 것을 의미한다.
본 원에 사용된 "치료적 유효량"은 본 원에 개시된 조성물을 투여하여 치료할 수 있는 증상을 치료 또는 예방하기 위해 숙주에 투여되는 치료제의 양을 말한다. 이 양은 치료할 질환의 적어도 하나의 징후를 감소시키거나 줄이거나, 또는 질환의 하나 이상의 임상적 표지 또는 징후의 개시를 지연시키거나 감소시키기에 충분한 양이다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염" 및 "그의 염"이란 본 발명의 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 모 화합물의 활성을 유지하면서 투여 환경 및 투여 대상에 어떠한 해롭거나 바람직하지 않은 작용도 불러일으키지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용되는 염은 무기 및 유기산 모두의 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 아세트산, 아스파르트산, 악세틸, 벤젠설폰산, 벤조산, 비카본산, 이황산, 비타르타르산, 부티르산, 칼슘 에데테이트, 캄실린산, 카본산, 클로로벤조산, 실렉세틸, 시트르산, 에데트산, 에디실산, 에스톨산, 에실, 에실산, 포름산, 푸마르산, 글루셉트산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜릴아르사닐산, 헥삼산, 헥실레소르시노산, 하이드라밤산, 브롬화수소산, 염산, 요오드화수소산, 하이드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 메틸질산, 메틸황산, 무스산, 무콘산, 납실산, 질산, 옥살산, p-니트로메탄설폰산, 파모산, 판토텐산, 인산, 일수소인산, 이수소인산, 프탈산, 폴리갈락토우론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 설팜산, 설파닐산, 설폰산, 황산, 탄산, 타르타르산, 테오클린산, 톨루엔설폰산 등과 같은 산의 염을 포함한다. 기타 허용되는 염은 예를 들어, 문헌[Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH; 1st edition (June 15, 2002)]에서 확인할 수 있다.
본 원에 사용된 "단위 제형(unit dosage form)"은 각각 소정의 치료 효과를 제공하도록 산출된 예정된 양의 활성 물질을 함유하는 단일 용량으로 사용하기에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말한다.
본 원에 사용된 "제품", "의료 장치" 및 "의약품"이라는 것은 예를 들어, 티게사이클린 및 헤파린을 사용하여 예방 또는 치료하는데 유용한 물질, 예컨대 라벨이 있는 구획을 의미한다. 라벨은 예를 들어, 라벨이 구획 상에 있을 수 있거나, 라벨이 포장 삽입물(package insert)로서 구획 내에 있을 수 있는 것을 비롯하여 다양한 방식으로 제품과 함께 할 수 있다. 적합한 구획은, 예를 들어, 블리스터 팩, 병, 백, 바이얼, 주사기, 시험관 등을 포함한다. 구획은 유리, 금속, 플라스틱, 러버, 종이 등과 같은 각종 재료로부터 형성될 수 있다. 제품은 상당한 양 또는 또는 적은 양의 티게사이클린을 함유할 수 있다. 구획 상 또는 이와 조합된 라벨은 티게사이클린의 사용, 투여량 표시 및 헤파린과의 적합성을 비롯한 투여 방법에 대한 설명서를 제공할 수 있다. 제품은 다중 구획을 추가로 포함할 수 있으며, 이는 본 원에서 키트로도 지칭된다. 제품은 기타 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 주사기 및/또는 사용 설명서를 구비한 포장 삽입물을 비롯하여 상업적 및 사용자 입장에서 유리한 기타 물질을 더 포함할 수도 있다.
"SWFI"는 멸균 주사용수이다.
"NS"는 생리 식염수이다.
티게사이클린은 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기될 수 있는, 합병 복강내 감염(cIAI), 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역 사회 폐렴(CAP) 및 원내 폐렴(HAP) 징후 등의 많은 박테리아 감염 치료에 사용될 수 있다. 또한, 티게사이클린은 온혈동물에서 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 가지는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염을 치료하거나, 구제하기 위해 사용될 수도 있다. 또한, 티게사이클린은 뼈 및 관절 감염, 카테터-관련 세균혈증, 호중구감소증, 산부인과 감염을 치료하거나, 기타 내성 병원체, 예컨대 VRE, ESBL, 장내 세균, 급속히 성장하는 미코박테리아 등을 치료하기 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명을 실시하는데 기타 글리실사이클린 항생제가 티게사이클린 대신 또는 티게사이클린과 함께 사용될 수 있다. 기타 글리실사이클린의 예에는 (9-(N,N-디메틸글리실아미도)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린), (9-(N,N-디메틸글리실아미도)-미노사이클린) 및 본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 5,494,903호에 포함된 화합물이 포함된다.
티게사이클린 외에, 환자는 기타 희석제 또는 약물을 동일한 투여 부위에서 수여받을 수 있다. 도 1은 혼합 티게사이클린이 "제 2" IV 구획에 존재하며, 기타 희석제 또는 약물이 "제 1" IV 구획에 존재하는 일반적인 임상적 상황을 나타낸다. Y-부에서 두 유체의 혼합이 일어나며, 두 유체가 함께 있는 시점은 다수의 변수(예: 각 유체의 유속, Y-부 위치 및 투여 세트에서 Y-부로부터 정맥 진입부로의 유체 부피)에 의존한다.
한 구체예에서, 티게사이클린과 하나 이상의 희석제 또는 약물의 투여 부위 및 이에 따라 혼합 부위는 공통적이기 때문에, 희석제 또는 약물은 티게사이클린과 적합성이어야 한다.
티게사이클린은 헤파린 투여와 적합성이 있으며, 예를 들어, 환자에게 공동 투여 부위에서 투여될 수 있는 것으로 나타났다. 한 구체예에서, 티게사이클린 및 헤파린은 염수 플러시 없이 Y-부 혼합 부위를 통해 단일 공동 장소의 부위 지점을 통해 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 티게사이클린 및 헤파린은 테트라사이클린 또는 테트라사이클린 유도체와 헤파린의 적어도 하나의 부적합성을 가지지 않는다.
하기 화합물 중에서 선택되는 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본 원에 참고로 포함되는 미국 특허 제 5,494,903호에 포함되어 있는 화합물과 함께 적어도 하나의 헤파린을 포함하는 조성물이 개시된다:
Figure 112007086663448-PCT00002
또는
Figure 112007086663448-PCT00003
상기 식에서,
X는 아미노, NR1R2 및 할로겐 중에서 선택되고; 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드 중에서 선택되며; R1은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸 및 1-메틸프로필 중에서 선택되고; R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸 중에서 선택되며;
X가 NR1R2이고 R1은 수소인 경우,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고;
R1은 메틸 또는 에틸인 경우,
R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이며;
R1은 n-프로필인 경우,
R2는 n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1은 1-메틸에틸인 경우,
R2는 n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이며;
R1은 n-부틸인 경우,
R2는 n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1은 1-메틸프로필인 경우,
R2는 2-메틸프로필이며;
R은 R4(CH2)nCO- 또는 R4'(CH2)nSO2- 중에서 선택되고; n은 0-4이며;
R은 R4(CH2)nCO-이고, n은 0인 경우,
R4는 아미노; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 벤질아미노 또는 페닐아미노 중에서 선택된 일치환된 아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(1-메틸에틸)아미노, 모노메틸벤질아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-이미다졸릴, 1-피롤릴, 1-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 4-(1,2,4-트리아졸릴) 중에서 선택된 이치환된 아미노; 시아노, 아미노 또는 (C1-C3)아실 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 기; 할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)-알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐 (C1-C3)알킬아미노 또는 카복시 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C6-C10)아릴 기; 아미노메틸, -아미노에틸, -아미노프로필 또는 -아미노부틸 중에서 선택된 -아미노-(C1-C4)알킬; 아미노아세트산, -아미노부티르산 또는 -아미노프로피온산 중에서 선택된 카복시 (C2-C4)알킬아미노 및 그의 광학 이성체; (C7-C9)아르알킬아미노; (C1-C4)알콕시카보닐아미노 치환된 (C1-C4)알킬 기; 하이드록시메틸, -하이드록시에틸, -하이드록시-1-메틸에틸 또는 -하이드록시프로필 중에서 선택된 -하이드록시(C1-C3)알킬; 머캅토메틸, -머캅토에틸, -머캅토-1-메틸에틸 또는 -머캅토프로필 중에서 선택된 -머캅토(C1-C3)-알킬; 할로-(C1-C3)알킬 기; 임의로 벤조 또는 피리도 환이 융합되고 1개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 또는 포화 환, 임의로 벤조 또는 피리도 환이 융합되고 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 가지는 5-원 방향족 환, 1 내지 3개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 가지는 6-원 방향족 환 및 1 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 가지며 O 헤테로원자를 인접하여 추가로 가지는 6-원 포화 환으로 구성된 군 중에서 선택된 헤테로사이클; 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 중에서 선택된 아실 또는 할로아실 기; (C3-C6)사이클로알킬카보닐; 벤조일 또는 나프토일 중에서 선택된 (C6-C10)아로일; 할로 치환된 (C6-C10)아로일; (C1-C4)알킬벤조일 또는 (헤테로사이클)-카보닐(헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같음); 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 직쇄 또는 분지쇄 프로폭실카보닐, 직쇄 또는 분지쇄 부톡시카보닐 또는 알릴옥시카보닐 중에서 선택된 (C1-C4)알콕시카보닐; 할로겐, 할로(C1-C3)알킬, 또는 할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬아미노 또는 카복시 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C6-C10)아릴 기로부터 선택된 치환기를 가지는 치환된 비닐 기; (C1-C4)알콕시 기; 페녹시 또는 할로, (C1-C4)알킬, 니트로, 시아노, 티올, 아미노, 카복시, 디(C1-C3)알킬아미노 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페녹시로부터 선택된 C6-아릴옥시; (C7-C10)아르알킬옥시; 비닐옥시 또는 (C1-C4)알킬, 시아노, 카복시, 또는 페닐, -나프틸 또는 -나프틸 중에서 선택된 (C6-C10)아릴 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 비닐옥시 기; RaRb아미노(C1-C4)알콕시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임]; 또는 RaRb아미녹시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임] 중에서 선택되고;
R은 R4(CH2)nCO-이고, n은 1 내지 4인 경우,
R4는 아미노; 시아노, 아미노 또는 (C1-C3)아실 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 기; 할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬아미노 또는 카복시 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된(C6-C10)-아릴 기; 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리클로로세틸, (C3-C6)사이클로알킬카보닐, 벤조일 또는 나프토일 중에서 선택된 (C6-C10)아로일, 할로 치환된 (C6-C10)아로일, (C1-C4)알킬벤조일 또는 (헤테로사이클)카보닐 중에서 선택된 아실옥시 또는 할로아실옥시 기(헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같음); (C1-C4)알콕시; 페녹시 또는 할로, (C1-C4)알킬, 니트로, 시아노, 티올, 아미노, 카복시, 디(C1-C3)알킬아미노 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페녹시로부터 선택된 C6-아릴옥시; (C7-C10)아르알킬옥시; 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 또는 알릴티오 중에서 선택된 (C1-C3)알킬티오 기; 기페닐티오 또는 할로, (C1-C4)알킬, 니트로, 시아노, 티올, 아미노, 카복시, 디(C1-C3)알킬아미노 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페닐티오로부터 선택된 C6-아릴티오; 페닐설포닐 또는 할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C3)알킬아미노 또는 카복시 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페닐설포닐로부터 선택된 C6-아릴설포닐 기; (C7-C8)아르알킬티오 기; 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클; 하이드록시; 머캅토; 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1-메틸-1-에틸프로필 중에서 선택되는 모노- 또는 디-직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)-알킬아미노; (C2-C5)아자사이클로알킬 기; 아미노아세트산, -아미노프로피온산, -아미노부티르산 및 그의 광학 이성체 중에서 선택된 카복시 알킬을 가지는 카복시(C2-C4)알킬아미노 기; -하이드록시메틸, -하이드록시에틸, -하이드록시-1-메틸에틸 또는 -하이드록시프로필 중에서 선택된 하이드록시(C1-C3)알킬; 할로(C1-C3)알킬 기; 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 중에서 선택된 아실 또는 할로아실; (C3-C6)사이클로알킬카보닐; 벤조일 또는 나프토일 중에서 선택된 (C6-C10)아로일; 할로 치환된 (C6-C10)아로일; (C1-C4)알킬벤조일 또는 (헤테로사이클)카보닐(헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같음); t-부톡시카보닐아미노, 알릴옥시카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노 또는 프로폭시카보닐아미노 중에서 선택된 (C1-C4)알콕시카보닐아미노 기; 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 직쇄 또는 분지쇄 프로폭시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 직쇄 또는 분지쇄 부톡시카보닐 중에서 선택된 (C1-C4)알콕시카보닐 기; RaRb-아미노(C1-C4)알콕시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임]; 또는 RaRb아미녹시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임] 중에서 선택되며;
R은 R4'(CH2)nSO2-이고, n은 0인 경우,
R4'는 아미노; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬아미노, 사이클로프로필아미노, 사이클로부틸아미노, 벤질아미노 또는 페닐아미노 중에서 선택된 일치환된 아미노; 디메틸아미노, 디에틸아미노, 에틸(1-메틸에틸)아미노, 모노메틸벤질아미노, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1-이미다조일, 1-피롤릴, 1-(1,2,3-트리아졸릴) 또는 4-(1,2,4-트리아졸릴) 중에서 선택된 이치환된 아미노; 시아노, 아미노 또는 (C1-C3)아실 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 기; 할로(C1-C3)알킬 기; 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클; RaRb아미노(C1-C4)알콕시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임]; 또는 RaRb아미녹시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NY, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임] 중에서 선택되고;
R은 R4'(CH2)nSO2-이고, n은 1 내지 4인 경우,
R4'는 (C1-C4)카복시알킬; 시아노, 아미노 또는 (C1-C3)아실 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 (C3-C6)사이클로알킬 기; (C1-C4)알콕시; 페녹시 또는 할로, (C1-C3)알킬, 니트로, 시아노, 티올, 아미노, 카복시, 디(C1-C3)알킬아미노 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페녹시로부터 선택된 C6-아릴옥시; (C7-C10)아르알킬옥시; RaRb아미노(C1-C4)알콕시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NY, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임]; 또는 RaRb아미녹시 기[여기에서, RaRb는 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬이거나, RaRb는 (CH2)m(m=2-6) 또는 -(CH2)2W(CH2)2-(여기에서, W는 -N(C1-C3)알킬, O, S, -NH, -NOB 중에서 선택되고, B는 수소 또는 (C1-C3)알킬 중에서 선택됨)임]; 메틸티오, 에틸티오 또는 n-프로필티오 중에서 선택된 (C1-C3)알킬티오; 페닐티오 또는 할로, (C1-C3)알킬, 니트로, 시아노, 티올, 아미노, 카복시, 디(C1-C3)알킬아미노 중에서 선택된 치환기를 가지는 치환된 페닐티오로부터 선택된 C6-아릴티오; (C7-C8)아르알킬티오; 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클; 하이드록시; 머캅토; 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸 또는 1-메틸-1-에틸프로필 중에서 선택되는 모노- 또는 디-직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬아미노 기; 할로(C1-C3)알킬; 아세틸, 프로피오닐, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸 중에서 선택된 아실 또는 할로아실; (C3-C6)사이클로알킬카보닐; 벤조일 또는 나프토일 중에서 선택된 (C6-C10)아로일; 할로 치환된 (C6-C10)아로일, (C1-C4)알킬벤조일 또는 (헤테로사이클)카보닐(헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같음); 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 직쇄 또는 분지쇄 프로폭시카보닐, 알릴옥시카보닐 또는 직쇄 또는 분지쇄 부톡시카보닐 중에서 선택된 (C1-C4)알콕시카보닐 중에서 선택되며;
R5는 수소; 메틸, 에틸 n-프로필 또는 1-메틸에틸 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 페닐, -나프틸 또는 -나프틸 중에서 선택된 (C6-C10)아릴; (C7-C9)아르알킬 기; 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클; 또는 -(CH2)nCOOR7(여기에서, n은 0 내지 4이고, R7은 수소 중에서 선택됨); 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬 기; 또는 페닐, -나프틸 또는 -나프틸 중에서 선택된 (C6-C10)아릴 기 중에서 선택되고;
R6은 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬 기; 페닐, -나프틸 또는 -나프틸 중에서 선택된 (C6-C10)아릴 기; (C7-C9)아르알킬 기; 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클; 또는 -(CH2)nCOOR7'(여기에서, n은 0 내지 4이고, R7'은 수소 중에서 선택됨); 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸 중에서 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬 기; 또는 페닐, -나프틸 또는 -나프틸 중에서 선택된 (C6-C10)아릴 기 중에서 선택되나;
단, R5 및 R6은 둘 다 수소일 수 없거나; 또는
R5 및 R6은 함께, -(CH2)2W(CH2)2-이며, 여기에서 W는 (CH2)q(q는 0 내지 1임), -NH, -N(C1-C3)-알킬, -N(C1-C4) 알콕시, 산소, 황 또는 (L 또는 D) 프롤린, 에틸 (L 또는 D) 프롤리네이트, 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘 중에서 선택되는 치환된 동종체(congener)로부터 선택된다.
본 발명 개시내용의 한 구체예에서, 적어도 하나의 글리실사이클린은 티게사이클린이다. 예를 들어, 조성물은 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 헤파린을 포함한다:
Figure 112007086663448-PCT00004
예를 들어, 헤파린은 헤파린 나트륨일 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 비경구, 특히 정맥내 투여에 적합하다.
또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린, 적어도 하나의 헤파린 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 예를 들어, 헤파린은 헤파린 나트륨일 수 있다. 다른 구체예에서, 조성물은 비경구, 특히 정맥내 투여에 적합하다.
또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린과 적어도 하나의 헤파린을 순차적으로 투여하거나 또는 혼합물로서 투여하는 것을 포함하는 병용 요법이다. 예를 들어, 병용 요법은 변색, 가스 형성, 가시적 미립자 형성, 혼탁도 및 현미경적(sub-visible) 입자 형성 중에서 선택된 적어도 하나의 시험으로 측정한 경우 부적합성을 일으키지 않을 것이다. 예를 들어, 헤파린은 헤파린 나트륨일 수 있다. 다른 구체예에서, 병용 요법은 비경구, 특히 정맥내 투여에 적합하다. 추가의 예시로, 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린은 실질적으로 동일한 시점에 투여되거나, 적어도 하나의 헤파린을 투여하기 2 시간 전과 2 시간 후 사이에, 예를 들어 15 분, 30 분, 1 시간 또는 2 시간째에 투여된다. 예를 들어, 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 적어도 1회 투약 간격 동안 예를 들어, 6, 12, 24 또는 48 시간 간격으로 후속 투여된다. 추가로, 예를 들어 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 4 일 동안 12 시간 간격으로 후속 투여된다.
본 발명의 다른 구체예는 적어도 두개의 개별 구획을 가지는 의료 장치에 관한 것으로, 여기에서, 제 1 구획은 적어도 하나의 글리실사이클린을 포함하고, 제 2 구획은 헤파린을 포함하며, 제 1 및 제 2 구획은 투여 세트에 연결된다. 예를 들어, 제 1 및 제 2 구획은 동일한 투여 세트로 연결될 수 있으며, 제 1 및 제 2 구획의 내용물은 투여 전에 혼합될 수 있다. 임의로, 각 구획은 상이한 IV 백일 수 있다. 다른 예시로서, 투여 세트는 Y-부를 구비할 수 있으며, 여기에서 제 1 및 제 2 구획의 내용물은 투여 전에 혼합될 수 있다. 또 다른 구체예로, 투여 세트 또는 혼합 지점에서의 플러싱(flushing)은 필요치 않다.
본 발명의 또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린의 투여 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투여 방법이다. 예를 들어, 적어도 하나의 글리실사이클린 및 헤파린은 동일한 투여 부위를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 이 방법 및 기타 방법 및 개시된 조성물은 변색, 가스 형성, 가시적 미립자 형성, 혼탁도 및 현미경적 미립자 형성 중에서 선택된 적어도 하나의 시험으로 측정한 경우 부적합성을 일으키지 않을 것이다. 예를 들어, 헤파린은 헤파린 나트륨일 수 있다. 다른 구체예로, 조성물은 비경구, 특히 정맥내 투여에 적합하다. 추가의 예시로, 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린은 실질적으로 동일한 시점에 투여되거나, 적어도 하나의 헤파린을 투여하기 2 시간 전과 투여 2 시간 후 사이에, 예를 들어 15 분, 30 분, 1 시간 또는 2 시간째에 투여된다. 예를 들어, 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 적어도 1회 투약 간격 동안 예를 들어, 6, 12, 24 또는 48 시간 간격으로 후속 투여된다. 그밖에, 예를 들어 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 4 일 동안 12 시간 간격으로 후속 투여된다.
또 다른 구체예는 항생제의 투여 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투여 방법이다. 예를 들어, 글리실사이클린 및 헤파린은 동일한 투여 부위를 통해 투여될 수 있다. 추가의 예시로, 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린은 실질적으로 동일한 시점에 투여되거나, 적어도 하나의 헤파린을 투여하기 2 시간 전과 투여 2 시간 후 사이에, 예를 들어 15 분, 30 분, 1 시간 또는 2 시간째에 투여된다. 예를 들어, 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 적어도 1회 투약 간격 동안 예를 들어, 6, 12, 24 또는 48 시간 간격으로 후속 투여된다. 그밖에, 예를 들어 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 4 일 동안 12 시간 간격으로 후속 투여된다.
또 다른 구체예는 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI)과 같은 박테리아 감염의 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법이다. 추가의 예로, 개시된 방법에서, 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린은 실질적으로 동일한 시점에 투여되거나, 적어도 하나의 헤파린을 투여하기 2 시간 전과 투여 2 시간 후 사이에, 예를 들어 15 분, 30 분, 1 시간 또는 2 시간째에 투여된다. 예를 들어, 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 적어도 1회 투약 간격 동안 예를 들어, 6, 12, 24 또는 48 시간 간격으로 후속 투여된다. 추가로, 예를 들어 헤파린은 티게사이클린과 실질적으로 동일한 시점에 투여될 수 있으며, 이 후 티게사이클린이 최초 투여후 4 일 동안 12 시간 간격으로 후속 투여된다.
또 다른 구체예는 헤파린을 수여받은 환자에게 항생제를 투여하는 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 그러한 투여가 필요한 환자에 투여하는 단계를 포함하는 투여 방법이다. 또 다른 구체예는 헤파린을 수여받은 환자에게 적어도 하나의 글리실사이클린을 투여하는 방법으로서, 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
또 다른 구체예는 본 원에 개시된 바와 같은 박테리아 감염 치료에 적어도 하나의 글리실사이클린을 이용하는 방법으로서, 환자에게 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 제공하는 단계, 및 적어도 하나의 글리실사이클린이 헤파린과 적합성을 갖는지, 예를 들어, 그 글리실사이클린이 공동 투여 부위에서 헤파린과의 부적합성을 생성하지 않는지를 환자에게 통지하고/하거나 의료 요원에게 관리하도록 하는 단계를 포함하는 이용 방법이다.
또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린을 포함하는 조성물, 예컨대 적어도 하나의 글리실사이클린, 예컨대 티게사이클린이 헤파린과 함께 투여될 수 있는 정보가 들어 있는 패키징을 포함하는 약제학적 조성물 또는 본 원에 개시된 임의의 조성물이다. 예를 들어, 그 패키징은 공동 투여 부위에서 부적합성이 없다는 것을 설명할 수 있다. 또한 그러한 조성물이 필요한 환자 또는 의료 요원에게 그러한 조성물을 공급하는 방법도 개시된다.
또 다른 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린, 예컨대 티게사이클린이 헤파린과 함께 투여될 수 있다고 권고하는 인쇄 라벨이 있는 컨테이너 또는 구획을 추가로 포함하는 본 원에 개시된 방법 또는 조성물이다. 예를 들어, 공동 투여 지점에서 부적합성이거나, 본 원에 개시된 조성물이 예를 들어 공동 투여 지점에서 헤파린과 함께 투여할 수 있다고 권고하고 있다. 예를 들어, 본 원에 개시된 조성물 또는 방법은 치료적 유효량의 적어도 하나의 글리실사이클린과 헤파린의 투여가 공동 투여 지점에서 부적합성을 일으키지 않는다는 추가의 정보를 제공할 수도 있다.
한 구체예는 적어도 하나의 글리실사이클린이 공동 투여 지점의 플러싱 없이 공동 투여 지점에서 헤파린과 함께 투여될 수 있다는 정보와 함께 적어도 하나의 글리실사이클린을 포함하는 패키징 조성물 및 이러한 조성물의 이용 방법이다.
다른 구체예에서, 적어도 하나의 글리실사이클린은 임의로, 사용을 위해 조립할 수 있는 구성 요소들을 갖춘 키트에 제공될 수 있다. 예를 들어, 동결건조 형태의 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적합한 희석제가 사용전에 배합되도록 별도의 성분으로 제공될 수 있다. 키트는 다수의 구획을 포함할 수 있으며, 이들 각 구획은 적어도 하나의 단위 용량의 적어도 하나의 글리실사이클린을 보유한다. 구획은 바람직하게는 예를 들어, 경구 투여를 위한 환제, 정제, 캅셀, 산제, 겔 또는 겔 캅셀, 서방성 캅셀, 또는 엘릭시르 형태 및/또는 이들의 조합체 등, 비경구 투여를 위한 데포 제품, 예비충전형(pre-filled) 주사기, 앰풀, 바이얼 등, 및 국소 투여를 위한 패치, 크림 등을 비롯하여, 소정 투여 경로에 적합하다.
예를 들어, 키트는 (a) 적어도 하나의 글리실사이클린의 적어도 하나의 제형; (b) 적어도 하나의 글리실사이클린이 저장되어 있는 적어도 하나의 구획; 및 (c) i) 적어도 하나의 글리실사이클린 제형의 투약량 및 노출 지속기간에 대한 정보 및 ii) 적어도 하나의 글리실사이클린의 제형이 공동 투여 부위에서 헤파린과 함께 투여될 수 있임을 규정하고 있는 정보 중 적어도 하나를 포함하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 제품은 예를 들어, 다른 테트라사이클린과 달리, 헤파린과 적어도 하나의 글리실사이클린의 적합성을 지시하는 논의를 제공하는 인쇄 라벨 설명서와 함께 적어도 하나의 글리실사이클린을 보유하는 구획을 포함할 수 있다. 라벨 설명서는 예를 들어, 본 원에 상술된 치료 방법과 부합할 수 있다. 라벨은 둘의 물리적인 거리를 유지하는 임의 수단에 의해 구획과 결합될 수 있으며, 제한적이지 않은 예시로서, 이들은 모두 박스 또는 플라스틱 수축포장과 같은 포장재에 포함될 수 있거나, 라벨 설명서 또는 다른 접착 또는 유지 수단을 가리지 않는 접착제로 설명서가 구획에 부착될 수 있다.
예를 들어, 제품은 (a) 적어도 하나의 글리실사이클린의 제형; b) 적어도 하나의 글리실사이클린의 제형이 공동 투여 부위에서 플러싱 없이 헤파린과 함께 공동 투여될 수 있음을 규정하고 있는 패키지 삽입물 또는 인쇄 라벨; 및 (c) 적어도 하나의 글리실사이클린이 저장되어 있는 적어도 하나의 구획을 포함할 수 있다.
2 이상의 화합물 또는 조성물, 예컨대 티게사이클린과 헤파린의 적합성은 변색, 가스 형성, 가시적 미립자 형성, 혼탁도 및 현미경적 미립자 형성 중 적어도 하나를 이용하여 시험한다.
2000 내지 3750 룩스의 조도를 제공할 수 있는 형광 램프로 흑백 바탕의 라이트 상자를 이용하여 예를 들어, 변색, 가스 형성, 가시적 미립자 형성 및 혼탁도를 측정할 수 있다.
현미경적 미립자 형성은 미국 약전 USP 챕터 788 Particulate Matter in Injections에 대한 광 차폐(HIAC)로 측정할 수 있다.
한정하고자 하지 않는 예로서, 티게사이클린의 유효량은 체중 1 kg당 0.5 mg 내지 체중 1 kg당 100.0 mg이며, 체중 1 kg당 0.5 내지 15 mg을 예로 들 수 있으며, 체중 1 kg당 0.5 내지 1 mg이 1 일 1 내 5회 투여될 수 있다. 예를 들어, 티게사이클린이 100 mg 적재량(loading dose)으로 투여된 후, 50 mg이 후속 투여되며, 이 두 경우는 환자에 30 내지 60 분간에 걸쳐 주입을 통해 투여된다. 상기 예에 있어서, 100 mg의 적재량은 두 바이얼의 재구성한 티게사이클린을 100 ml 생리 식염수 또는 수중 5% 덱스트로즈("D5W") 정맥 구획에 최종 농도 1 mg/ml가 되도록 가하여 제조할 수 있는데 반해, 50 mg의 후속 용량은 한 바이얼의 재구성한 티게사이클린을 100 ml 생리 식염수 또는 D5W 정맥 구획에 최종 농도 0.5 mg/ml가 되도록 가하여 제조할 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투약 빈도는 달라질 수 있으며, 연령, 체중, 일반적인 건강상태, 성별, 식이, 치료할 증상의 중증도를 비롯한 다양한 요인들에 좌우될 수 있음을 이해할 것이다.
티게사이클린의 재구성은 당업자들이 알고 있으며, 예를 들어 제조업자 또는 판매업자에 의해 포함된 설명서에 따르거나, 통상의 의료 절차를 이용할 수 있고, 이때에는, 제조업자에 의해 공급된 동결건조된 티게사이클린 유리 염기를 재구성하고 투여하는데 본 원에 개시되고 티게사이클린 제품 라벨에 의한 바와 같이 멸균 허용되는 재구성 매질 및 멸균 투여 구획만이 사용된다.
치료적 유효량의 헤파린 및 헤파린 제형은 당업계에 널리 알려졌다. 예를 들어, 연속적인 정맥내 투여를 위해, 최초 5,000 유니트의 용량이 정맥내 주사된 후, 1,000 ml의 USP 0.9% 염화나트륨 주사액(또는 임의의 주입용 상용성 용액) 중에 20,000 내지 40,000 유니트/24 시간으로 연속적으로 투여된다. 당업자들이 알고 있는 바와 같이, 헤파린의 용량은 환자의 응집 시험 결과에 따라 조정되어야 한다. 예를 들어, 헤파린 나트륨이 연속 정맥내 주입으로 주어지는 경우, 응집 시간은 초기 치료 단계에서 4 시간마다 대략적으로 측정되어야 한다. 약물이 정맥내 주사에 의해 간헐적으로 투여되는 경우, 응집 시험은 초기 치료 단계중에 각 주사전 및 그 후 적절한 간격으로 수행되어야 한다. 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(APTT)이 정상의 1.5 내지 2 배이거나, 전혈 응집 시간이 대조값의 약 2.5 내지 3 배로 상승하는 경우 용량이 적합한 것으로 간주할 수 있다. 심피내(지방내) 주사후, 용량 적합성에 대한 시험은 주사하고 4 내지 6 시간후 채취한 샘플에 대해 수행한다.
실시예 이외에 달리 명시되어 있지 않으며, 명세서 및 청구범위에 사용된 모든 수치는 모든 경우 "약" 이라는 용어가 수식된 것으로 이해하여 한다. 따라서, 달리 언급되어 있지 않으면, 명세서 및 청구범위에 설정되어 있는 수치적인 파라미터는 본 발명에 의해 수득될 것으로 생각되는 소정의 성질에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도 청구범위 영역에 등가적인 적용을 제한하는 일 없이, 각 수치 파라미터는 유효 자리수 및 통상의 라운딩 기법에 비추어 해석하여야 한다.
본 발명을 광범위하게 나타내는 수치 범위 및 파라미터가 근사치임에도, 특정 실시예에 주어진 수치값은 가능한 정확하게 보고된 것이다. 그러나, 임의의 수치값은 그의 각 시험 측정에서 관찰된 표준편차로부터 필히 어느 정도의 오차를 내포한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이며, 한정의 의도는 없다.
실시예 1
티게사이클린 용액과 헤파린의 적합성을 결정하기 위한 실험이 실시되었다. 본 실험을 위해 패키지 삽입물에 주어진 지침에 따라 헤파린을 제조하였다. 문헌 [Trissel, et al. "Compatibility of Fenoldopam Mesylate with other Drugs during Simulated Y-site Administration, Am. J. Health-System Pharmacy, Vol. 60, 80-85, 2003; Trissel, et. al. "Physical Compatibility of Antithymocyte Globulin(Rabbit) with Heparin Sodium and Hydrocortisone Sodium, Vol. 60, 1650-1652, 2003; Trissel et. al. "Compatibility Screening of Bivalirudin during Simulated Y-site Administration with other Drugs, and Trissel et. al. " Compatibility of piperacillin sodium plus tazobactum with selected Drugs during simulated Y-site injection, Am. J. Hosp. Pharm., Vol. 51 , 672-678, 1994]에 의해 개발되고 공개된 "모의 Y-부" 기술을 이용하여 적합성 시험을 수행하였다.
Y-부를 "모의"하기 위해, 티게사이클린 및 헤파린 양 용액을 1:1 비로 혼합하고, 공동 용액에 대해 실온에서 4 시간에 걸쳐 외관 특징(즉, 색상, 가시적 미립자 또는 혼탁도), 광 차폐(즉 HIAC)에 의한 현미경적 미립자 및 pH를 평가하였다. 상기 기간은, 투여 세트에서 두 용액에 대한 실 체류 시간이 정맥계에 유입하기 전 8 분을 넘지 않더라도, 이들 "모의 Y-부" 조사를 수행하는데 표준이 되었다. 티게사이클린 시험 용액을 카운터 시험 용액과 혼합하기 전 및 후에 질소 오버레이를 사용하여 산소 분위기로부터 보호하였는데, 이는 투여 세트의 실질적인 "폐쇄" 시스템을 모방한 것이다.
4 시간의 평가 기간에 걸친 "부적합성을 나타내는 변화가 없는" 허용 기준을 외관 특징 분석(Appearance and Description assay) 및 HIAC 현미경적 미립자 분석(sub-visible particulate assay)에 적용하였다. 즉, 예를 들어 가시적 미립자의 형성 또는 현미경적 미립자의 증가는 부적합성을 암시하며, 희석제 또는 약물에 대한 "부적합성 Y-부"로 분류된다. 외관 특징 분석 및 HIAC 시험 외에, "참고만을 위해" 용액의 pH를 조사하였다. 두 시험 용액을 함께 혼합하기 전에, 대조군으로 각각에 대해 외관 특징 분석, HIAC 현미경적 미립자 시험 및 pH를 결정하였다.
시험 용액의 제조
생리 식염수("NS")중 티게사이클린 용액(1 mg/ml)의 제조. 티게사이클린을 재구성하고 혼합하기 위해, USP 0.9% 염화나트륨 주사액 100 ml를 사용하였다.
1. 100 ml IV 수액 백으로부터 NS 5.3 ml를 두 번 취하였다.
2. 2×티게사이클린 50 mg 바이얼을 각각 5.3 ml NS로 재구성하였다. 바이얼을 과격하거나 격렬하게 흔들지 않고 살살 흔들면서 혼합하였다.
3. 재구성된 티게사이클린 2×5.0 ml를 재구성을 위해 100 ml NS IV 수액 백으로 옮겼다. 용액을 살살 흔들어 균질하게 만들었다.
4. 1 mg/ml 티게사이클린 용액 100 ml를 250 ml의 비이커로 옮기고, 질소로 플러싱한 후, Parafilm®으로 덮었다.
헤파린 제조
1. 10 유니트/ml의 10개 바이얼로부터 10 ml를 깨끗한 병에 옮겨 10 유니트/ml로 만들어 1 ml중 10 유니트 볼러스의 일반적인 용량으로 헤파린을 제조하였다.
2. USP 0.9% 염화나트륨 주사액의 100 ml 백으로부터 용액 10 ml를 취해 연속적으로 0.75 - 2 유니트/시간의 일반적인 용량으로 헤파린을 제조하였다. 하나의 1,000 유니트/ml × 10 ml 바이얼로부터 헤파린 용액 10 ml를 부피 제거 NS 백에 옮겨 100 유니트/ml로 하였다.
대조군 시험
1. 약 30 ml의 티게사이클린 및 헤파린 용액을 상이한 비이커로 옮기고, 두 시험 제품을 함께 혼합하기 전에 외관 특징, HIAC에 의한 현미경적 미립자 및 pH 시험으로 평가하였다.
2. 나머지 부피의 두 시험 제품을 즉시 사용하였다.
배합 용액 제조 및 시험
1. 약 70 ml의 티게사이클린 용액을 함유하고 있는 비이커에 70 ml의 헤파린 용액을 첨가하여 배합하고 혼합하여 초기 샘플을 형성하였다. 배합 용액 약 30 ml를 꺼내 즉시 0 시간의 외관 특징, HIAC에 의한 현미경적 미립자 및 pH 시험을 실시하였다. 이어서, 잔류 용액이 들어 있는 비이커를 파라필름으로 덮고, 공간 부분을 질소로 플러싱하였다.
2. 1 시간 및 4 시간 후 분취액 30 ml를 재차 샘플링하고 조사하였다.
수행한 시험
샘플링 직후 하기 시험을 수행하였다:
1. 2000 내지 3750 룩스의 조도를 제공할 수 있는 형광 램프로 흑백 바탕의 라이트 상자를 이용하여 색상, 가시적 미립자 및 혼탁도에 대한 외관 특징을 측정하였다.
2. 미국 약전 USP 챕터 788 Particulate Matter in Injections에 대한 광 차폐(HIAC)로 현미경적 미립자를 측정하였다.
pH 미터 사용에 적합한 전극을 구비하고 0.02 pH 단위내에서 pH 값을 재현성있게 측정할 수 있는 전위차계를 사용하여 pH를 측정하였다.
표 1
NS중 1 mg/ml 티게사이클린과 NS중 10 단위/ml 헤파린의 "모의 Y-부" 적합성 연구에 대한 시험 결과
혼합전 혼합후 시간, 실온, 주변 광, 시험 샘플 상부 공간의 질소 플러싱
분석 단위 허용 기준 0 시간 0 시간 1 시간 4 시간
외관 특징 -- 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적인 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 물질 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 물질 없음 투명, 황색 용액,실질적으로 가시적 미립자 물질 없음
헤파린 투명, 무색 용액, 실질적으로 가시적인 미립자 없음
HIAC ≥10㎛ 입자/ml ≥25㎛ 입자/ml 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 39.3 1.4 29.9 0.6 22.2 0.4 12.8 0.2
헤파린 12.5 0.6
pH -- 참고만을 위해 티게사이클린 7.78 7.78 7.74 7.80
헤파린 6.59
표 2
NS중 1 mg/ml 티게사이클린과 NS중 100 단위/ml 헤파린의 "모의 Y-부" 적합성 연구에 대한 시험 결과
혼합전 혼합후 시간, 실온, 주변 광, 시험 샘플의 상부 공간의 질소 플러싱
분석 단위 허용 기준 0 시간 0 시간 1 시간 4 시간
외관 특징 -- 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 투명, 황색 용액, 실질적로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 물질 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 물질 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 물질 없음
헤파린 투명, 무색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음
HIAC ≥10㎛ 입자/ml ≥25㎛ 입자/ml 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 69.1 6.2 27.0 0.7 35.5 1.5 17.7 0.4
헤파린 30.3 1.7
pH -- 참고만을 위해 티게사이클린 7.82 7.76 7.74 7.71
헤파린 5.79
실시예 2
티게사이클린 용액과 다양한 기타 희석제 및 약물의 적합성을 측정하기 위한 연구를 실시하였다.
패키지 삽입물 지침에 따라 모든 약품을 제조하였다; 치료 범위가 광범한 일부 약물을 다중 농도에서 시험하고, 제형이 상이한 일부 약물을 시험하였다. 정맥내 투여 세트 Y-부에서 발생하는 혼합 모의를 이용하고, 적합성 평가 기간은 일반적으로 두 약제가 정맥 순환전에 함께 있을 짧은 시간을 초과하였다. 혼합 전 후 시험 용액을 4 시간에 걸쳐 육안 관찰, 현미경적 미립자(HIAC)를 위한 광 차폐 및 전위차계로 측정하였다.
데이터를 평가하는데 "부적합성을 나타내는 변화가 없는" 허용 기준이 이용되었다. 결과를 패키지 삽입물 설명에 의해 하기 4 분류 기준으로 판별하였다:
1. "적합성", 즉 티게사이클린과 희석제 또는 기타 약물의 혼합물은 부적합성을 나타내는 변화를 보이지 않음.
2. "제조업자의 제한사항에 적합성", 즉 티게사이클린과 약물 B의 혼합물은 부적합성을 나타내는 변화를 보이지 않으나, 약물 B의 제조업자는 Y-부 투여가 그의 약물과 함께 수행되어야 하지 않음을 제시함.
3. "부적합성", 즉 티게사이클린과 희석제 또는 기타 약물의 혼합물은 부적합성을 나타내는 변화를 보임.
4. "제조업자의 제한사항에 부적합성", 즉 티게사이클린과 약물 B의 혼합물은 부적합성을 나타내는 변화를 보이며, 기타 약물의 제조업자는 Y-부 투여가 그의 약물과 함께 수행되어야 하지 않음을 제시함.
적합성 결과를 하기 표 3에 나타내었으며, 다음과 같이 요약하여 나타내었다:
표 3
주사용 티게사이클린을 사용하여 모의 Y-부 조건 하에서 시험한 정맥내 희석제 및 약물의 적합성 분류 및 농도
희석제 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 적합성 분류 코멘트
5% 덱스트로즈 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
5% 덱스트로즈 및 0.9% 염화나트륨 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
락테이트화 링거액 중의 5% 덱스트로즈 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
5% 덱스트로즈, 0.45% 염화나트륨 및 0.15% 염화칼륨 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
락테이트화 링거액 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
플라즈마-분해물 56/5% 덱스트로즈 주사 연속 IV 그대로 사용 적합 없음
연속 주입에 의해 티게사이클린과 함께 빈번하게 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
아미카신 30 분간 1 g 100 mg/2 ml 아미카신의 5개 바이얼로부터 각각 2 ml를 취해 부피 제거 100 ml NS 컨테이너에 첨가 5 mg/ml 적합 없음
도부타민 2.5 mcg/kg/분 연속 250 mg/20 ml의 바이얼로부터 1.6 ml를 취해 98.4 ml NS로0.2 mg/ml가 되도록 희석 0.2 mg/ml 적합 없음
10 mcg/kg/분 연속 250 mg/20 ml의 바이얼로부터 8.0 ml를 취해 92 ml NS로 1.0 mg/ml가 되도록 희석 1.0 mg/ml 적합 없음
도파민 0.5-3 mcg/kg/분 연속 40 mg/ml의 4 ml를 100 ml NS 백에 옮겨 1.6 mg/ml로 한다 1.6 mg/ml 적합 없음
에피네프린 1-10 ㎍/분 하나의 1 ml×1 mg/ml 앰풀로부터 0.4 ml를 100 ml NS에 옮겨 4 mcg/ml로 한다 4 mcg/ml 적합 없음
젠타마이신 30 분간 350 mg 1.4 1 mg/ml 젠타마이신의 2×50 ml 백으로부터 각각 50 ml씩 취해 그대로 사용 1.4 mg/ml 적합 없음
리도카인 1-2 mg/분 연속 2% 리도카인의 5개 20 ml 바이얼로부터 각각 20 ml를 깨끗한 비이커에 옮겨 2% 리도카인으로 다 2% 적합 없음
칼륨(염화칼륨으로서) 20-40 mEq/L 연속 100 ml 백으로부터 15 mL NS를 취해 하나의 20 ml 바이얼로부터 2 mEq/ml의 염화나트륨 15 ml를 NS 백에 옮겨 0.3 mEq/L로 한다 0.3 mEq/L 적합 없음
라니티딘 6.5 mg/시 연속 두 바이얼로부터 2 ml 바이얼, 25 mg/ml 2.4 ml를 100 ml NS에 옮겨 0.6 mg/ml로 한다 0.6 mg/ml 적합 없음
테오필린 0.4-4 mg/ml, 20 mg/분을 초과하지 않음 D5W중 1.6 mg/ml로서 그대로 사용 1.6 mg/ml 적합 없음
토브라마이신 30 분간 350 mg 20 mg/2 ml 토브라마이신의 12.5개 바이얼로부터 각각 2 ml를 취해 부피 제거 100 ml NS 컨테이너에 첨가 2.5 mg/ml 적합 없음
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
주사용 암포테리신 B 120 분간 2 mg/ml 두 개의 50 mg 바이얼을 다음과 같이 재구성: "멸균 바늘(최소 직경 20 게이지) 및 주사기를 사용하여 10 ml SWFI를 동결건조 케이크로 신속히 만들어 ml당 5 mg의 초기 농도를 먼저 만든다. 바이얼을 즉시 콜로이드성 용액이 맑아질 때까지 진탕한다". 이어서, 2×10 ml 재구성 부피를 80 ml의 5% 덱스트로즈 USP 주사액에 첨가하여 2 mg/ml로 하여 주입 용액을 수득한다. 2 mg/ml 부적합* 혼탁한 용액이 즉시 형성되고 1 시간내에 HIAC 미립자가 형성됨
암포테리신 B 지질 복합체 주사 120 분간 2 mg/ml 하기 PI 설명에도 불구하고 모의 Y-부 시험을 감행하였음: "아벨세트와의 적합성이 확립되어 있지 않기 때문에, 식염수로 희석하지 말거나 다른 약물 또는 전해질과 혼합하지 말 것. 기존의 정맥 라인은 아벨세트의 주입전에 5% 덱스트로즈 주사액으로 플러싱하여야 하거나, 별도의 주입 라인이 사용되어야 함". 80 ml D5W로 5 mg/ml 20 ml를 희석하여 2 mg/ml로 만든다. 2 mg/ml 제조업자의 제한사항에 부적합 높은 HIAC 수를 초래하는 본 제제의 지질 복합체 특성으로 인해, 현미경적 미립자 형성을 배제할 수 없으며 따라서 부적합성 분류가 적합하다
*시험 용액은 광으로부터 보호되지 않고, 고 농도가 사용됨.
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
아지스로마이신 60 분간 500 mg "지스로맥스는 진공하에 공급된다. SWFI 4.8 ml의 양이 정확히 분배되는 것을 보장하기 위하여 표준 5 ml(비자동 주사기)를 사용할 것을 권장한다". 500 mg의 바이얼에 SWFI 4.8 ml를 첨가하고, 모든 약물이 용해될 때까지 진탕한다. 재구성된 용액 2 ml를 100 ml NS 백에 첨가하여 2 mg/ml로 만든다. 2 mg/ml 적합 없음
아즈트레오남 20 mg/ml 2×1 g 바이얼을 "적어도 3 ml의 SWFI"로 재구성하여 100 ml NS 백에 첨가한다 20 mg/ml 적합 없음
세페핌 20 분간 2 g/50 ml 100 ml NS 백으로부터 4×10 ml 부피를 취한다. 10 ml를 4개의 1 g 바이얼 각각에 첨가하고, 내용물(11.3 ml)을 부피 제거 NS 백에 옮겨 NS 중에 40 mg/ml로 한다. 40 mg/ml 적합 없음
세포탁심 20 분간 2 g/50 ml 100 ml NS 백으로부터 4×10 ml 부피를 취한다. 10 ml를 4개의 1 g 바이얼 각각에 첨가하고, 진탕하여 용해시킨다. 4개의 재구성된 바이얼 각각으로부터 10.4 ml를 부피 제거 NS 백에 옮겨 NS 중에 40 mg/ml로 한다. 40 mg/ml 적합 없음
세프타지딤 20 분간 2 g/50 ml 100 ml NS 백으로부터 4×10 ml 부피를 취한다. 10 ml를 4개의 1 g 바이얼 각각에 첨가하고, 내용물을 부피 제거 NS 백에 옮겨 NS 중에 40 mg/ml로 한다. 40 mg/ml 적합 없음
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
세프트리악손 20 분간 2 g/50 ml 100 ml NS 백으로부터 4×9.6 ml 부피를 취한다. 9.6 ml를 4 개의 1 g 바이얼 각각에 첨가하고, 내용물을 부피 제거 NS 백에 옮겨 NS중에 40 mg/ml로 한다 40 mg/ml 적합 없음
클로로프로마진 25-50 분간 25-50 mg (1 mg/ml) 4×25 mg/1 ml 앰풀 각각으로부터 1.0 ml를 취해 96 ml의 NS로 희석하여 1 mg/ml로 한다. 1 mg/ml 부적합* 가시적 미립자가 즉시 형성되고 1 시간후 HIAC 미립자가 형성됨
시메티딘 20 분간 300 mg/50 ml 2×300 mg/2 ml 바이얼 각각으로부터 2.0 ml를 취해 96 ml의 NS로 희석하여 6 mg/ml로 한다. 6 mg/ml 적합 없음
시프로플록사신 1 mg/ ml 하기 PI 설명에도 불구하고 모의 Y-부 시험을 감행하였음: "Y-타입 또는 "피기백 (piggyback)" 투여방법이 사용되는 경우, 시프로플록사신(CIPRO) IV의 주입동안 임의의 다른 약물의 투여를 일시적으로 중단하고, CIPRO IV와 다른 약물을 동반 사용하는 것이 필요한 경우, 각 약물은 각 약물에 대한 투여 경로 및 추천 용량에 따라 별도로 주어지는 것이 좋다...". 400 mg/40 ml의 한 바이얼로부터 10 ml를 취해 90 ml의 NS로 희석하여 1 mg/ml로 한다. 1 mg/ml 제조업자의 제한사항에 적합 없음
*시험 샘플은 광으로부터 보호되지 않음.
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
에트라페넴 1 g/50 ml 하기 PI 설명에도 불구하고 모의 Y-부 시험을 감행하였음: 인반즈와 기타 약제를 혼합하거나 공동 주입하지 말 것". 2×1 g 바이얼을 10 ml NS로 재구성하고 충분히 진탕하여 용해시킨 후, 즉시 약 80 ml의 NS에 옮겨 20 mg/ml로 만든다 20 mg/ml 제조업자의 제한사항에 적합 없음
플루코나졸 120 분간 400 mg (2 mg/ml) 2 mg/ml 용액을 "그대로" 사용 2 mg/ml 적합 없음
할로페리돌 0.2 mg/ml 5 mg/ml의 4×1 ml 바이얼로부터 1 ml를 100 ml NS 백에 옮겨 0.2 mg/ml로 만든다 0.2 mg/ml 적합 없음
이미페넴/ 실라스타틴 15-30 분간 500 mg/ 100 ml 100 ml NS 백으로부터 40 ml NS를 취한다. 2×250 mg 바이얼 각각에 10 ml의 NS를 첨가한 후, "충분히 진탕하고, 생성된 현탁액을 주입 용액 컨테이너로 옮긴다". "추가의 주입 용액 10 ml로 반복하여 바이얼 내용물이 주입 용액에 완전히 이동하도록 하였다. 얻은 혼합물을 맑아질 때까지 저었다". 형성된 용액은 5 mg/ml이다 5 mg/ml 적합 없음
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
리네졸리드 30-120 분간 600 mg/ 300 ml 하기 PI 설명에도 불구하고 모의 Y-부 시험을 감행하였음: 이 정맥용 주입 백을 연결하여 사용하지 말 것. 지복스 IV가 다른 약물과 함께 주어지는 경우, 각 약물은 투여 경로 및 추천 용량에 따라 별도로 주어져야 한다. 2 mg/ml를 그대로 사용 2 mg/ml 제조업자의 제한사항에 적합 없음
메틸프레드니졸론 30 분간 30 mg/ kg/50 ml 100 ml NS 백으로부터 약 32 ml NS를 취한다. "플라스틱 활성체를 눌러 16 "ACT-O-VIALS"를 "활성화한다". 온화하게 저어 용액으로 만든다. 플라스틱 탭을 제거하고 뒤집어 16 바이얼의 각각으로부터 2 ml를 부피 제거 백에 옮겨 20 mg/ml로 만든다 20 mg/ml 부적합* 높은 HIAC 수를 초래하는 본 제제의 특성으로 인해, 현미경적 미립자 형성을 배제할 수 없으며 따라서 부적합성 분류가 적합하다
메토클로로프라미드 5 mg/ml 10 mg/2 ml의 메토클로프라미드의 50 바이얼 각각으로부터 2 ml를 취해 깨끗한 100 ml 비이커에 옮겨 5 mg/ml 용액으로 만든다 5 mg/ml 적합 없음
피페라실린/ 타조박탐 3/0.375 g q6h 100 ml 백으로부터 15 ml의 NS를 취하고, 피페라실린/타조박탐으로 구성된 하나의 0.375 g 바이얼을 재구성한다(Zosyn). 재구성한 Zosyn을 부피 제거 NS 백에 옮겨 33.75 mg/ml로 만든다 3.375 mg/ml 적합 없음
*시험 용액은 광으로부터 보호되지 않음.
간헐적 주입에 의해 티게사이클린과 함께 잠재적으로 투여되는 정맥내 약물
약물 상용량 제조업자의 패키지 삽입물 지침에 따라 배합 최종 농도 적합성 분류 코멘트
반코마이신 60 분간 1 g/200 ml 500 mg의 바이얼에 10 ml의 SWFI를 첨가하고, 100 ml NS로 5 mg/ml가 되도록 희석하여 재구성한다. "반코마이신 용액은 pH가 낮으며, 다른 화합물의 물리적인 불안정성을 야기할 수 있다" 5 mg/ml 적합 없음
보리코나졸 120 분간 3-6 mg/ kg/(2 mg/ ml) 하기 PI 설명에도 불구하고 모의 Y-부 시험을 감행하였음: "VFEND IV를 비경구 영양제를 포함하여 다른 약물 주입과 동시에 동일한 라인 또는 캐뉼라에 주입하여서는 안된다. 하나의 200 mg 바이얼을 19 ml의 NS로 재구성하고, 모든 분말이 용해될 때까지 진탕한 후, 부피 제거 100 ml NS 백에 옮겨 2 mg/ml로 만든다 2 mg/ml 제조업자의 제한사항에 부적합 높은 HIAC 수를 초래하는 본 제제의 특성으로 인해, 현미경적 미립자 형성을 배제할 수 없으며 따라서 부적합성 분류가 적합하다
표 4
티게사이클린 - 고 pH 용액 + 도부타민 - 저 pH 용액(혼합 후 외관 특징 및 현미경적 미립자 수의 변화 없이 고 pH로 됨)의 예
분석 단위 허용 기준 성분 혼합전 혼합후
0 시간 0 시간 1 시간 4 시간
외관 특징 - 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액,실질적으로 가시적 미립자 없음
도부타민 투명, 무색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음
현미경적 미립자 (HIAC) ≥10㎛ 입자/ml ≥25㎛ 입자/ml 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 35.8 0.9 22.2 0.8 13.4 0.2 26.2 0.4
도부타민 5.9 0.6
pH - 참고만을 위해 티게사이클린 7.81 7.52 7.63 7.59
도부타민 4.18
표 5
티게사이클린 - 고 pH 용액 + 도파민 - 저 pH 용액(혼합 후 외관 특징 및 현미경적 미립자 수의 변화 없이 저 pH로 됨)의 예
분석 단위 허용 기준 성분 혼합전 혼합후
0 시간 0 시간 1 시간 4 시간
외관 특징 - 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음
도파민 투명, 무색 용액, 실질적으로 가시적 미립자 없음
현미경적 미립자 (HIAC) ≥10㎛ 입자/ml ≥25㎛ 입자/ml 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 82.3 2.2 37.4 0.6 25.5 0.1 13.3 0.4
도파민 3.1 0.1
pH - 참고만을 위해 티게사이클린 7.84 4.69 4.76 4.72
도파민 3.59
표 6
티게사이클린 - 고 pH 용액 + 클로로프로마진 - 저 pH 용액 (혼합 후 외관 특징 및 현미경적 미립자 수가 변화하면서 고 pH로 됨)의 예
분석 단위 허용 기준 성분 혼합전 혼합후
0 시간 0 시간 1 시간 4 시간
외관 특징 - 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 투명, 황색 용액, 실질적으로 가시적인 미립자 없음 흐름, 황색 현탁액 혼탁, 황색 현탁액 혼탁, 황색 현탁액
클로로프로마진 투명, 무색 용액, 실질적으로 가시적인 미립자 없음
현미경적 미립자 (HIAC) ≥10㎛ 입자/ml ≥25㎛ 입자/ml 부적합성을 나타내는 변화 없음 티게사이클린 27.4 1.3 42.5 1.2 7465.3 1.3 17070.0 0.2
클로로프로마진 21.9 2.9
pH - 참고만을 위해 티게사이클린 7.74 7.01 7.10 7.15
클로로프로마진 4.61
본 발명이 본 발명의 구체예 및 그의 비한정적인 실시예의 논의에 의해 설명되었지만, 당업자들은 명세서 및 청구범위를 살펴본 후 본 발명이 의도하는 영역에 속하는 다른 구체예 및 변형예도 구상할 수 있을 것이며, 따라서 본 발명의 영역은 청구범위에 의해서만 해석되고 한정되어야 한다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 헤파린을 포함하는 조성물:
    Figure 112007086663448-PCT00005
  2. 제1항에 있어서, 글리실사이클린이 유리 염기인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 헤파린이 헤파린 나트륨인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 비경구 투여에 적합한 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 정맥내 투여에 적합한 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제를 더 포함하는 조성물.
  7. 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 그리고 적어도 하나의 헤파린을 동시적, 개별적 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 병용 요법:
    Figure 112007086663448-PCT00006
  8. 제7항에 있어서, 변색, 가스 형성, 가시적 미립자 형성, 현미경적(sub-visible) 입자 형성 및 혼탁도 중에서 선택된 적어도 하나의 시험으로 측정한 경우 부적합성(incompatibility)이 존재하지 않는 병용 요법.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 글리실사이클린은 헤파린 투여 2 시간 전과 2 시간 후 사이에 투여하는 것인 병용 요법.
  10. 적어도 두 개의 개별 구획(compartment)을 포함하는 의료 장치로서, 제 1 구획은 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 제 2 구획은 적어도 하나의 헤파린을 포 함하며, 상기 제 1 및 제 2 구획은 적어도 하나의 투여 세트에 연결되는 것인 의료 장치:
    Figure 112007086663448-PCT00007
  11. 제10항에 있어서, 제 1 및 제 2 구획은 동일한 투여 세트에 연결되고 투여 전에 혼합되는 것인 의료 장치.
  12. 제11항에 있어서, 제 1 및 제 2 구획은 동일한 투여 세트에 연결되고 투여 전에 Y-부에서 혼합되는 것인 의료 장치.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여 세트의 플러싱(flushing)이 요구되지 않은 의료 장치.
  14. 적어도 하나의 글리실사이클린 및 적어도 하나의 헤파린의 투여 방법으로서,치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 투여가 필요한 환 자에게 투여하는 단계를 포함하는 투여 방법:
    Figure 112007086663448-PCT00008
  15. 글리실사이클린 및 헤파린의 투여 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 글리실사이클린 및 헤파린은 동일한 투여 부위를 통해 투여하는 것인 투여 방법:
    Figure 112007086663448-PCT00009
  16. 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI)의 치료 방법 으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법:
    Figure 112007086663448-PCT00010
  17. 치료가 필요한 환자에 있어서 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI)의 치료 방법으로서, 화학식 (I)의 글리실사이클린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 헤파린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 유효량의 배합물을 그러한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법.
  18. 항생제의 투여 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계, 및 치료적 유효량의 적어도 하나의 헤파린을 그러한 투여가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 투여 방법:
    Figure 112007086663448-PCT00011
  19. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 제형(dosage form);
    Figure 112007086663448-PCT00012
    (b) 글리실사이클린의 제형이 공동 투여 부위의 플러싱 없이 헤파린과 함께 공동 투여될 수 있음을 규정하고 있는 패키지 삽입물 또는 인쇄 라벨; 및
    (c) 글리실사이클린이 저장되어 있는 적어도 하나의 구획
    을 포함하는 제품.
  20. (a) 하기 화학식 (I)의 화합물로부터 선택된 적어도 하나의 글리실사이클린 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 적어도 하나의 제형;
    Figure 112007086663448-PCT00013
    (b) 글리실사이클린이 저장되어 있는 적어도 하나의 구획; 및
    (c) i) 글리실사이클린 제형의 투약량 및 노출 지속기간에 대한 정보 및 ii) 글리실사이클린의 제형이 공동 투여 부위에서 헤파린과 함께 투여될 수 있음을 규정하고 있는 정보를 포함하는 패키지 삽입물
    을 포함하는 키트.
  21. 치료가 필요한 환자에 있어서 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI)을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I)의 글리실사이클린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 치료는 또한 헤파린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 것인 용도.
  22. 치료가 필요한 환자에 있어서 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구 조 감염(cSSSI)을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서의 헤파린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 치료는 또한 화학식 (I)의 글리실사이클린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 투여를 포함하는 것인 용도.
  23. 치료가 필요한 환자에 있어서 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 미생물, 및 스타필로코커스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주(MSSA 및 MRSA) 둘 다에 의해 야기된, 합병 복강내 감염(cIAI) 및 합병 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI)의 치료시 동시적, 개별적 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합 제제로서 화학식 (I)의 글리실사이클린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 헤파린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 제품.
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