MX2007013895A - Suministro de tigeciclina en la presencia de heparina. - Google Patents

Abstract

La presente divulgacion esta dirigida a terapias de combinacion de tigeciclina y heparina y a metodos de administracion de la tigeciclina y la heparina.

Description

SUMINISTRO DE TIGECICLINA EN LA PRESENCIA DE HEPARINA CO-ADI INISTRACIÓN DE TIGECICLINA Y HEPARINA En una modalidad, la presente divulgación está dirigida a las terapias de combinación de tigeciclina y heparina y a los métodos de administración de tigeciclina y heparina.

La tigeciclina, (9-(t-butil-glicilamido)-minociclina, TBA-MINO, (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[2-(terc-butilamino)acetamido]-4,7-bis(d¡metilamino)-1 ,4,4a, 5,5a, 6, 11 ,12a-octahidro-3,10,12, 12a-tetrahidroxi-1 ,1 1-dioxo-naftacenecarboxamida, es un antibiótico de glicilciclha y un análogo de la tetraciclina semisintética, minociclina. La tigeciclina es un derivado de 9-t-butilglicilamido de minociclina, fórmula (I): La tigeciclina, desarrollada en respuesta a la amenaza mundial de la resistencia emergente a los antibióticos, se ha expandido la actividad antibacteriana de amplio espectn tanto in Vitro como in vivo. Los antibióticos de glicilciclina, como los antibióticos de tetraciclina, actúan mediante inhibir la traducción de la proteína en las bacterias. _a tigeciclina es activa contra muchas bacterias patogénicas gram-positivas resistentes a antibióticos, tal como el Staphylococcus aureus resistente a la meticilina, el Streptococcus pneumoniae resistente a la penicilina, y el enterococci resistente a la vancomicina (Eliopoulos, G. M. et al. 1994. Antimicrob Agents Chemother 38:534-41 ; Fraise, A. P. et al. 1995. Journal de unantimicrobial Chemotherapy. 35:877-81. [las erratas aparece en J Antimicrob Chemother 1996 Mayo; 37(5): 1046]; Garrison, M. W. et al. 2005. Clinical Therapeutics 27:12-22; Goldstein, F. W. et al. 1994. Agentes antimicrobiales & Chemotherapy. 38:2218-20; Postier, R. G. et al. 2004. Clin Ther 26:704-714; Weiss, W. J. et al. 1995. Journal de unantimicrobial Chemotherapy. 36:225- 30. La t geciclina también es activa contra cepas bacterianas que portan las dos formas principa es de la resistencia a la tetraciclina, el eflujo y la protección ribosomal (Hirata, T. et al. 2004. Antimicrob Agents Chemother. 48:2179-84; Orth, P. et al. 1999. Journal of Molecul ar Biology 285:455-61 ; Projan, S. J. 2000. Pharmacotherapy 20:219S-223S; discussion 224S-228S; Schnappinger, D., y W. Hillen. 1996. Archives of Microbiology 165:359-69; Someya, Y. et al.1995. Antimicrob Agents Chemother. 39:247-249).

La tigeciclina puede ser usada en el tratamiento de muchas infecciones bacterianas, tales como infecciones intraabdominales complicadas (clAI), infecciones de la piel y de la estructura de piel complicadas (cSSSI), Neumonía Adquirida en la Comunidad (CAP), e indicaciones de Neumonía Adquirida en Hospitales (HAP), las cuales pueden ser causadas por patógenos gram-negativos y gram-positivos, anaerobios, y tanto por las cepas de Staphylococcus aureus susceptibles a la meticilina y resistentes a la meticilina (MSSA y MRSA). Adicionalmente, la tigeciclina puede ser usada para tratar o controlar las infecciones bacterianas en animales de sangre caliente causad as por bacterias que tienen los Determinantes resistentes a TetM y Tetk. También, la tigeciclina puede ser usada para tratar infecciones en hueso y articulaciones, bacteremia relacionada con catéter, Neutropenia, infecciones obstétricas y ginecológicas, o para tratar otros patógenos resistentes, tales como VRE, ESBL, entéricos, micobacterias de crecimiento rápido, y similares.

Hlavaka, et al., Patente Estadounidense No. 5, 529,990 describe un método para tratar o controlar infecciones bacterianas animales de sangre caliente que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de 7-sustituido-9-(amino sustituido)-6-demetil-6-deoxitetraciclina, de la cual la tigeciclina es un miembro del género descrito. La Patente Estadounidense No. 5,529,990 también describe un método para tratar o controlar las infecciones bacterianas en animales de sangre caliente causadas por bacterias que tienen los determinantes resistentes TetM y Tetk que comprende administrar una cantidad farmacológicamente efectiva de una 7-sustituido-9-(amino sustituido)-6-demetil-6-deoxitetraciclina, de la cual la tigeciclina es un miembro del género descrito. La Patente Estadounidense No. 5, 529,990 se incorpora aquí como referencia en su totalidad. a tigeciclina puede ser manufacturada por liofilización y formulada, por ejemplo, mezclaqa en farmacia de hospital, para su reconstitución como una solución IV. La tigecicli ina frecuentemente se administra simultáneamente con otros diluyentes y drogas. En razón a que la tigeciclina y los otros diluyentes o drogas están contenidos frecuentemente en "bolsas" de infusión separadas, los sitios y en el conjunto de adminis ración permite para las dos soluciones ser mezcladas antes de utilizar un punto de acceso intravenoso común en el paciente. Así, en una modalidad, la tigeciclina debe ser corrlpatible con los otros diluyentes o drogas cuando se mezclan las dos soluciones.

La heparina ("heparina"), un anticoagulante, es un grupo heterogéneo de mucopolisacáridos aniónicos de cadena recta, llamados, glicosaminoglicanos que tienen propiedades anticoagulantes. La heparina sodio inyectable, por ejemplo, se indica para terapia anticoagulante el la profilaxis y tratamiento de trombosis venosa y su extensión; en un régimen de dosis baja para evitar embolismo pulmonar y trombosis venosa profunda post-operatoria en pacientes que experimentan cirugía abdomino-toráxica mayor o quienes por otras razones están en riesgo de desarrollar enfermedades tromboembólicas; la profilaxis y el tratamiento del embolismo pulmonar; fibrilación auricul ir con embolización; diagnóstico y tratamiento de coagulopatías de consumo crónico y agudo (coagulación intravascular diseminada); prevención de coagulación en cirugía de corazón y arterial; profilaxis y tratamiento de embolismo arterial periférico; y como un anticoagulante en transfusiones sanguíneas, circulación extra corpórea, y procedimientos de diálisis y en muestras sanguíneas para propósitos de laboratorio.

La clase tetraciclina (por ejemplo, tetraciclina, clortetraciclina, demeclociclina, minociclina, oxitetraciclina, metaciclina, y doxiciclina) es una clase de antibióticos ampliamente utilizados. Algunos antibióticos en esta clase se conocen por ser incompatibles con la administración de heparina. Misgen, R., American Journal de Hospit?il Pharmacy (1965), 22(2), 92-4; Monnier, H. et al. ASHP Midyear Clinical Meeting, (Dec 1990) Vol. 25, p. P-186E. Esta incompatibilidad resulta en desventajas en la administración de tetraciclinas y heparina, tal como, administración en el mismo sitio de un pac ente.

Por ejemplo, la minociclina de la que la tigeciclina es un análogo, ha demostrado incompatibilidad con heparina. Ver Información Preescrita de Minocin, P. 14, conjunto de administración y los contenidos del primero y segundo compartimientos pueden ser mezclados antes de la administración. Mediante un ejemplo adicional, el conjunto de administración puede contener un sitio Y en donde los contenidos del primero ¡y segundo compartimientos son mezclados antes de la administración.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lja Figura 1 : ilustra una situación clínica común, en donde la tigeciclina mezclada está en el compartimiento IV "secundario", y los otros diluyentes o drogas están en el compartimiento IV "primario".

Definiciones través de la especificación y reivindicaciones, que incluyen la descripción detallada adelante, aplican las siguientes definiciones. )ebería notarse que, como se usa en esta especificación y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contenido claramente lo dicte de otra manera. Así, por ejemplo, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos. Debería también notarse que el término "o" generalmente es empelado en su sentido incluyente "y/o" a menos que le contenido claramente lo dicte de otra manera.

'Glicilciclina" como se usa aquí se refiere a cualquier derivado de glicilo y cualquier tetraciclina e incluye cualquier formas de sal, tales como cualquier sales farmacéuticamente aceptable, enantiómeros y estereoisómeros. Ver Sum P.E. et al. J Med Cnem 1994;37:184-188. Glicilciclina, como se usa aquí, puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.

"La tigeciclina" como se usa aquí incluye tigeciclina en una forma de base libre y en formas de sal, tal como cualquier sal farmacéuticamente aceptable, enantiómeros y estereéisómeros. La tigeciclina, como se usa aquí, puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica. Mediante ejemplos no limitativos, la tigeciclina puede opcionalmente ser combinada con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y puede ser administrada oralmente en tales formas como tabletas, capsulas , polvos dispersibles, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, entre ce_ca de 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen, por ejemplo, entre cerca de 10 a 50% de azúcar, y elixires que contiene, por ejemplo, entre cerca de 20 a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de soluciones inyectables estériles o suspensiones que contienen entre cerca de 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde cerca de 25 a cerca 90% del ingrediente activo en combinación con el vehícjlo, más usualmente entre cerca de 5% y 60% en peso. Otras formulaciones se discuter en las Patentes Estadounidenses Nos. 5,494,903 y 5,529,990, que se incorporan aquí como referencia.

"Heparina" como se usa aquí incluye heparina y sus derivados incluyendo heparinas de bajo y ultra bajo peso molecular y sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de cloro y sodio. La heparina también puede ser formulada de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica.

Composición farmacéutica" como se usa aquí se refiere a una composición medicinal.

'Excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa aquí se refiere a vehículos farmacéuticos o portadores adecuados para la administración de los compuestos suministrados aquí incluyendo cualesquier portadores conocidos por aquellos versados en la técnica que sean adecuados para el modo particular de administración. Por ejemplo, las soluciones o suspensiones usadas para aplicación parent€iral, intradérmica, subcutánea, o tópica pueden incluir un diluyente estéril (por ejemplo, agua para inyección, solución salina, aceite fijo, y similares); un aceite vegetal de ocurrencia natural (por ejemplo, aceite de ajonjolí, aceite de coco aceite de maní, aceite de semilla de algodón, y similares); un vehículo graso sintético (por ejemplo, oleato de etilo, polietilenglicol, glicerina, propilenglicol, y similares, que incluye otros disolventes sintéticos); agentes antimicrobiales (por ejemplo, alcohol bencilo, metil parabenos, y similares); antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico, bisulfito de sodio, y similares); agente quelantes (por ejemplo, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA) y similares ); amortiguadores (por ejemplo, acetatos, citratos, fosfatos, y similares); y/o agentes para el ajuste de la tonicidad (por ejemplo, cloruro de sodio, dextrosa, y similares); o mezclas de ellos. Mediante un ejemplo adicional, en donde se administra intravenosamente, los vehículos adecuados incluyen salina fisiológica, salina amortiguada con fosfato (PBS), y soluciones que contienen agentes espesantes y solubilizantes tales como glucosa, polietilenglicol, polipropilenglicol, y similares, y mezclas, de ellos.

"Conjunto de administración" como se usa aquí se refiere a un dispositivo usado para ad ministrar fluidos desde un compartimiento a un sistema vascular de un paciente mediante una aguja o catéter insertado en una vena. El dispositivo puede por ejemplo, incluir ma aguja o catéter, puertos para conjunto de administración, pinza de rueda, pinzas deslizantes, contenedores o compartimientos para fluido IV "primario" y "secuncario", sitios de inyección U, adaptadores, contenedores de recolección de muestrí s o sitios de acceso venoso en un paciente, tubería, reguladores de flujo, cámara de gote o, filtros en línea, un conjunto de válvulas de paso IV, tubería de suministro de fluidos bombas de infusión, conectores entres las partes del conjunto, o tubos laterales con una tapa para que sirvan como sitio de inyección, puntas huecas para penetrar y conectar la tubería a bolsas de IV u otros compartimientos de fluidos por infusión.

'Sitio Y" como se utiliza aquí se refiere a un sitio de mezcla de un conjunto de administración. Un ejemplo no limitante se muestra en la Figura 1.

Incompatibilidad" como se utiliza aquí se refiere a la forma no adecuada de uso de dos drogas o diluyentes en razón a la interacción física o química "Co-administración" como se usa aquí se refiere a la administración de la droga A al mismo tiempo que la droga B antes de o luego de la administración de la droga B. En una modalidad, la administración es inmediatamente antes o después. En una modalidad de la invención la droga A es tigeciclina y la droga B es heparina.

"Terapia de combinación" como se usa aquí se refiere a una terapia que utiliza la coadm nistración de la droga A y la droga B. En una modalidad de la invención la droga A es la tigeciclina y la droga B es heparina sodio.

"Administración" como se usa aquí se refiere a suministrar una composición oralmente, parenteralmente (vía inyección intravenosa (IV), inyección intramuscular (IM), inyección subcutánea depo-IM, (SC o SQ), o depo-SQ), sublingualmente, intranasalmente (inhalación), intratecalmente, tópicamente, o rectalmente.

"Cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa aquí se refiere a una cantidad de un agente terapéutico administrado a un anfitrión para tratar o impedir una condición tratable mediante la administración de una composición descrita en la invención. La cantidad es la cantidad suficiente para reducir o disminuir por lo menos un síntoma de la enfermedad que esta siendo tratada o para reducir o retardar el establecimiento de uno o más mé rcadores clínicos o síntomas de la enfermedad. .os términos "sales farmacéuticamente aceptable" y "sales de este" se refieren a sales de adición acida o sales de adición básica de los compuestos en la presente divulgación. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retiene la actividad del compuesto pariente y no imparte ningún efecto indeseable o dañino en el sujeto a quien se le administra y en el contexto en el cual se administra. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales tanto de ácidos inorgánicos como orgánicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos tales como acético, aspártico, axétilo, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, bisulf úrico, bitartar co, butírico, edetato de calcio, camsílico, carbónico, clorobenzoíco, cilexetilo, cítrico, edético, edisílico, estólico, esilo, esílico, fórmico, fumárico, glucéptico, glucónico, glutám co, glicolilarsanílico, hexámico, hexilresorcínoico, hidrabámico, bromhídrico, clorhíd ico, yodhídrico, hidroxinaftóico, isetiónico, láctico, lactobiónico, maleico, málico, malónico, mandélico, metanesulfónico, metilnítrico, metilsulfúrico, múcico, mucónico, napsílico, nítrico, oxálico, p-nitrometanesulfónico, pamoico, pantoténico, fosfórico, monohídrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, naftálico, poligalactourónico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfámico, sulfanilico, sulfónico, sulfúrico, tánnico, tartárico, teóclico, toluenesulfónico, y similares. Otras sales aceptables pueden ser encontradas, por ejemplo, en Stahl et al., Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Uáe, Wiley-VCH; 1a edición (Junio 15, 2002). :orma de dosificación unitaria" como se usa aquí se refiere a unidades físicame nte discretas adecuadas como dosis unitaria, cada unidad contiene una cantidad predeterminada del material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado.

'Artículo de manufactura", "aparato médico", y "producto médico" como se usa aquí se refiere a los materiales útiles para y la prevención o el tratamiento usando, por ejemplo, tigeciclina y heparina, tal como un compartimiento con marca. La marca puede estar as ociada con el artículo de fabricación en una variedad de maneras incluyendo, por ejemplc , la marca puede estar en el compartimiento o la marca puede estar en el compartimiento como un inserto del empaque. Los compartimientos indicados incluyen, por ejemplo, empaques de burbuja, botellas, bolsas, frascos, jeringas, tubos de ensayo y similares. Los compartimientos pueden ser formados de una variedad de materiales tales como drio, metal, plástico caucho, papel, y similares. El artículo de manufactura puede contener cantidades en masa o menos de tigeciclina. La marca en, o asociada con, el compartimiento puede proveer instrucciones para el uso de la tigeciclina, instrucciones para la cantidad de dosificación y para los métodos de administración incluyendo la compatibilidad con la heparina. El artículo de manufactura puede comprender adicionalmente múltiples compartimientos, también referidos con un kit. Este puede incluir adicionalmente otros materiales deseables desde el punto de vista comercial y del usuario, incluyendo otros amortiguadores, diluyentes, filtros, agujas, jeringas y/o insertos de empaque con instrucciones para su uso.

¡"SWFI" es agua estéril para inyección "NS" es solución salina normal Descripción Detallada de la Invención La tigeciclina es un antibiótico que puede ser usado en el tratamiento de muchas infecciones bacterianas, tales como infecciones intraabdominales complicadas (clAI), infecciones de la piel y de la estructura de piel complicadas (cSSSI), indicaciones de Neumonía Adquirida en la Comunidad (CAP), ynd Neumonía Adquirida en Hospitales (HAP), las cuales pueden ser causadas por patógenos gram-negativos y gram-positivos, anaerobios, y tanto cepas resistentes a la meticilina o susceptibles a la meticilina del Staphylococcus aureus (MSSA y MRSA). Adicionalmente, la tigeciclina puede ser usada para tmtar o controlar las infecciones bacterianas en animales de sangre caliente causadas por bacterias que tienen los determinantes resistentes a TetM y Tetk. Tambié i, la tigeciclina puede ser usada para tratar infecciones en los huesos y articulaciones, la bacteremia relacionada con catéter, la Neutropenia, infecciones obstétricas y ginecológicas, o para tratar otros patógenos resistentes, tal como VRE, ESBL, e.ntéricos, micobacterias de crecimiento rápido, y similares.

Otros antibióticos de glicilciclina pueden ser usados en lugar de la tigeciclina o en combin ación con la tigeciclina en la práctica de divulgación. Ejemplos no limitativos de otras glicilciclinas incluyen (9-(N,N-dimetilglicilamido)-6-demetil-6-deoxitetraciclina), (9-(N,N-di t?etilglicilamido)-mínocíclina), y compuestos incluidos en la Patente Estadounidense No. 5,494,903, que se incorpora aquí como referencia.

En adición a la tigeciclina, los pacientes pueden recibir otros diluyentes o drogas en el mismo sitio de administración. La Figura 1 ilustra una situación clínica común, en donde a tigeciclina mezclada puede estar en el compartimiento IV "secundario", y los otros diluyentes o drogas están el compartimiento IV "primario". La mezcla de los dos fluidos ocurre en el sitio Y y en el periodo que los dos fluidos están juntos se libera para un número de variables (por ejemplo índice de flujo de cada fluido, ubicación del sitio Y, y volumen del fluido en e conjunto de administración a parir del sitio Y al sitio de acceso venoso).

En una modalidad ya que puede haber un punto común de administración y mezcla de tigeciclina y uno o más diluyentes o drogas, el diluyente o droga debe ser compa|tible con tigeciclina.

Se ha descubierto que la tigeciclina es compatible con la administración de heparina, y por ejemplo, se puede administrar a un paciente en un punto común de administración. En una modalidad, la tigeciclina y la heparina se pueden administrar a través de un sitio de administración de punto común único, tal como a través del punto de mezcla del sitio Y, sin un tipo de descarga de solución salina. En una modalidad, la R2 =n-t bbtilo, 1-metilpropilo o 2-metilpropilo; y cuando R1 =1-metilpropilo, R2 =2- rr etilpropilo; R se se •- ecciona de R4 (CH2)n CO- o R4' (CH2)n SO2-; y n=0-4; y cuando R=R4 (CH2)n CO- y n-0, R4 se selecciona de amino; amino monosustituido seleccionado de alquilamino con 1 a 6 carbonos recto o ramificado, ciclopropilamino, ciclobutilamino, bencilamino o fenilamino; diamino sustituido seleccionado de dimetilamino, dietilamino, etil(1-metiletil)amino, monometilbencilamino, piperidinilo, morfolinilo, 1-¡midazolilo, 1-pirrolilo, 1-(1 ,2,3-triazolil) o 4-(1 ,2 ,4-triazolil); un grupo cicloalquilo con 3 a 6 carbonos sustituido con la sustitución seleccionada de ciano, amino o acilo con 1 a 3 carbonos; u grupo arilo con 6 a 10 carbonos sustituido con la sustitución seleccionada de halo, alcoxi con 1 a 4 carbonos, tríhalo-alquilo con 1 a 3 carbonos, nitro, amino, ciano, alcoxicabonilo con 1 a 4 carbonos, alquilamino con 1 a 3 carbonos o carboxi; -amino-alquilo con 1 a 4 carbonos seleccionado de aminometilo, -aminoetilo, -aminopropilo o -amino-butilo; carboxi-alquilanino con 2 a 4 carbonos seleccionado de ácido aminoacético, ácido aminobutirico o ácido aminopropionico y los isómeros ópticos de los mismos; aralquilamino con 7 a 9 carbonos; grupo alquilo con 1 a 4 carbonos sustituido con alcoxicarbonilamino con 1 a 4 carbonos -hidroxi alquilo con 1 a 3 carbonos seleccionado de hidroximetilo, -hidroxietilo o -hidroxi-1-metil tilo o -hidroxipropilo; -mercapto alquilo con 1 a 3 carbonos seleccionado de mercaptometilo, -mercaptoetilo, -mercapto- -metiletilo o -mercaptopropílo; grupo halo-alquilo con 1 a 3 carbonos; un heterociclo seleccionado del grupo que consiste de un anillo saturado o aromático de cinco miembros con un heteroátomos N, O, S o Se que opcion.Jlmente tiene un anillo benzo o pirido fusionado en ellos, un anillo aromático de cinco miembros con dos heteroátomos N, O, S, o Se que opcionalmente tienen un anillo o pirido fusionado allí, un anillo aromático de seis miembros con uno a tres heteroátomos N, O, S o Se o un anillo saturado de seis miembros con uno o dos hetero.itomos de N, O, S o Se y un heteroátomo o adjunto adyacente; un grupo acilo o haloalcilo seleccionado de acetilo, propionilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo; cicloacílcarbonilo con 3 a 6 carbonos, aroilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de benzoi o o naftoilo; arolilo con 6 a 10 carbonos sustituido con halo; alquilbenzoilo con 1 a 4 carbonos, o (heterociclo)-carbonilo, el heterociclo según se definió anteriormente; Alcoxicarbonilo con 1 a 4 carbonos seleccionado de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxilcarbonilo recto o ramificado, butoxicarbonilo recto o ramificado o alliloxicarbonilo; un grupo vinilo sustituido con la sustitución seleccionado de halógeno, halo-alquilo con 1 a 3 caí bonos, o un grupo a rilo con 6 a 10 carbonos sustituido con las sustitución seleccionada de halo, alcoxi con 1 a 4 carbonos, trihalo alquilo con 1 a 3 carbonos, nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 4 carbonos, alquilamino con 1 a 3 carbonos o carboxi Grupo alcoxi con 1 a 4 carbonos; Ariloxi con 6 carbonos seleccionado de fenoxi o fenoxi sustituido con la sustitución seleccionado de halo, alquilo con 1 a 4 carbonos, nitro, ciano, liol, amino, carboxi, dialquilamino con 1 a 3 carbonos; aralquiloxi con 7 a 10 carbonfs; viniloxi o un grupo viniloxi sustituido con la sustitución seleccionado de alquilo con 1 a 4 carbonos, ciano, carboxi, o arilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de fenilo, naftilo p-naftilo; un grupo R R amino alcoxi con 1 a 4 carbonos, en donde RaR es un alquilo con 1 a 4 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, 1-metileti o, n-butilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo o RaR es (CH2)m, m=2-6, o (CH2)2 W(CH2 2-en donde W se selecciona de -N alquilo con 1 a 3 carbonos, O, S, -NH, -NOB y B se se lecciona de hidrógeno o alquilo con 1 a 3 carbonos; o Un grupo RaRb aminoxi, en donde RaR° es un alquilo con 1 a 4 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, o 1 ,1-dimetiletilo o RaRD es (CH2)m, m=2-6, o -(CH2)2 W(CH2)2 -en donde W se selecciona de -N alquilo con 1 á 3 carbonos, O, S, -NH, -NOB y B se selecciona de hidrógeno o alquilo con 1 a 3 carbonps; y cuando R=R4 (CH2)n CO- y n-1-4, R4 se selecciona de amino; un grupo cicloalquilo con 3 a 6 carbonos sustituidos con la sustitución seleccionado de ciano, amino o acilo con 1 a 3 carbonos; un grupo arilo con 6 a 10 carbonos con la sustitución seleccionado de halo, alcoxi con 1 a 4 carbonos, trihalo alquilo con 1 a 3 carbonos, nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo con 1 a 4 carbonos, alquilamino con 1 a 3 carbonos o carboxi; un grupo aciloxi o haloaciloxi seleccionado de acetilo, propionilo, cloroacetílo, triclorocetilo, cicloalquilcarbonilo con 3 a 6 carbonos, aroilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de benzolilo o naftoilo, aroilo con 6 a 10 carbonos sustituido con carbonos; RaRb amino alcoxi con 1 a 4 carbonos, en donde RaRb es un alquilo con 1 a 4 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo o RaRb es (CH2)m, m=2-6, o -(CH2)2 W(CH2)2 -en donde W se selecciona de -N( alquilo con 1 a 3 carbonos O, S, -NY, o NOB y B se selecciona de hidróge o o alquilo con 1 a 3 carbonos; o un grupo RaR aminoxi, en donde RaRb es un alquilo con 1 a 4 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletib, n-butilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropilo o RaR es (CH2)m, m=2-6, o -(CH2)2 W(CH2)2 -en donde W se selecciona de -N alquilo con 1 a 3 carbonos O, S, -NH, -NOB y B se selecciona de hidrógeno o alquilo con 1 a 3 carbonos; alquiltio con 1 a 3 carbonos seleccionado de metiltio, etiltio o n-propiltio; ariltio con 6 carbonos seleccionado de feniltio o feniltio sustituido con la sustitución seleccionado de halo, alquilo con 1 a 3 carbonos, nitro, ciano, tiol, amino, carboxi, dialquilamino con 1 a 3 carbonos; aralquiltio con 7 a 8 carbonos; un heterociclo según se definió anteriormente; hidroxi; mercapto; un grupo mono- o di-alquil con 1 a 6 carbonos amino el recto po ramificado el alquilo seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 ,1-dimetiletilo, 2-metilbutilo, 1 ,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilµentilo, 1 ,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 1 ,2-dimetilbutilo, 1 ,3-dimetil utilo o 1 -metil-1 -etilpropilo; halo alquilo con 1 a 3 carbonos; acilo o haloacilo seleccionado de acetilo, propionilo, cloro-acetilo, trifluoroacetilo; cicloalquilcarbonilo con 3 a 6 c arbonos; aroilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de benzoilo o naftoilo; aroilo con 6 a 10 carbonos sustituido con halo, -alquilbenzoilo con 1 a 4 carbonos, o (heterociclo) carbonilo, donde el heterociclo según se definió anteriormente; alcoxicarbonilo con 1 a 4 carbonos seleccionado de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propox carbonilo recto o ramificado, alliloxicarbonilo o butoxicarbonilo recto o ramificado; R5 se selecciona de hidrógeno; alqudilo con 1 a 3 carbonos recto o ramificado selecci Dnado de metilo, etilo n-propilo o 1-metiletilo; arilo con 6 a 10 carbonos selecci Dnado de fenil -naftilo o -naftilo; grupo aralquil con 7 a 9 carbonos; un heterociclo según se definió anteriormente; o -(CH2)n COOR7 en donde n=0-4 y R7 se selecciona de hidrógemo; grupo alquilo con 1 a 3 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n -propilo o 1-metiletilo; o grupo arilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de fenilo, -naftiio o -naftilo; R6 se selecciona de hidrógeno; grupo alquilo con 1 a 3 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n-propilo o 1-metiletilo; grupo arilo con 6 a 10 carbonos seleccionado de fenilo, -naftilo o -naftilo; grupo aralquilo con 7 a 9 carbonos; un heterociclo según se definió anteriormente; o -(CH2)n (COOR7) en donde n=0-4 y R7' se seleccicna de hidrógeno; alquilo con 1 a 3 carbonos recto o ramificado seleccionado de metilo, etilo, n-propilo o 1-metiletilo; o arilo con 6 a 10 carbonos seleccionado fenilo, -naftilo o naftilo; con la condición de que R5 y R6 no pueden ser ambos hidrógeno; o R5 y R6 toma dos juntos son -(CH2)2 W(CH2)2-, en donde W se selecciona de (CH2)q y q=0-1 , -NH, -N alquilo con 1 a 3 carbonos, -N alcoxi con 1 a 4 carbonos, oxígeno, azufre con congéneres sustituidos seleccionado de prolina (L o D), prolinato de etilo (L o D), morfolira, pirrolidina o piperidina; O compuesto incluidos en la Patente Estadounidense No. 5,494,903, que se incorpora aquí como referencia y por lo menos una heparina. ?n una modalidad de la descripción, la por lo menos una glicilciclina es tigecicli na. Por ejemplo, una composición que comprende por lo menos una glicilciclina escogida de un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, y por lo menos una heparina. Por ejemplo, la heparina puede ser heparina sodio. En otra modalidad la composición es adecuada para la administración parenteral, específicamente intravenosa.

Otra modalidad es una composición farmacéutica que comprende por lo menos una g icilciclina, por lo menos una heparina y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, la heparina puede ser heparina sodio. En otra modalidad la composición es adecuada para la administración parenteral, específicamente intravenosa.

Otra modalidad es una terapia de combinación que comprende la administración de por lo menos una glicilciclina y por lo menos una heparina sea secuencialmente o como u ia mezcla. Por ejemplo, la terapia de combinación no produce incompatibilidad como determinó por lo menos un ensayo escogido de cambio de color, formación de gas, formación de particulado visible, turbidez y sub formación de particulado visible. Por ejemplo, la heparina puede ser heparina sodio. En otra modalidad la terapia de combinación es adecuada para la administración parenteral, específicamente intraverosa. Mediante un ejemplo adicional, la por lo menos una glicilciclina y la por lo menos una heparina se administran sustancialmente al mismo tiempo o se administran en dos horas antes y dos horas después de que la por lo menos una heparina se haya administrado, tal como por ejemplo 15 minutos, 30 minutos, 1 hora o 2 horas. Por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo con la tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina en, por ejemplo, 6, 12, 24 o 48 horas de intervalo después durante por lo menos un intervalo de dosificación después de la administración inicial. Adicionalmente, por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo con tigeciclina, con la administración subsigüente de tigeciclina en 12 horas de intervalo de ahí en adelante durante 4 días después de la administración inicial. Otra modalidad de la descripción es un aparato médico que comprende por lo menos dos compartimientos separados, en donde un primer compartimiento comprende por lo menos una glicilciclina y un segundo compartimiento comprende por lo menos una heparina, y en donde el primero y segundo compartimientos se conectan a un conjunto de administración. Por ejemplo, el primero y segunc o compartimientos se pueden conectar al mismo y los contenidos del primero y segunc o compartimientos se pueden mezclar antes de la administración. Opcionalmente cada compartimiento puede estar en bolsas de IV separadas. Mediante un ejemplo adicional, el conjunto de administración puede contener un sitio Y en donde los conten dos del primero y segundo compartimientos se mezclan antes de la admini ítración. En otra modalidad, el enjuague del conjunto de administración o el punto de me-.clado no se requiere. Otra modalidad es un método para administrar por lo menos una glicilciclina y por lo menos una heparina, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de la por lo menos una glicilcic lina, y administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una heparina. Por ejemplo, la por lo menos una glicilciclina y la heparina se puede administrar por el mismo sitio de administración. Por ejemplo, este método y otros métodos y composiciones descritas no producen incompatibilidad como se determinó por lo menos un ensayo escogido entre cambio de color, formación de gas, formación de particulado visible, turbidez y sub formación de particulado visible. Por ejemplo, la heparina puede ser heparina sodio. En otra modalidad la composición es adecuada para la administración parenteral, específicamente intravenosa. Mediante un ejemplo adicional, la por lo menos una glicilciclina y la por lo menos una heparina se administran sustancialmente al mismo tiempo o se administran entre dos horas antes y dos horas después de que la por lo menos una heparina se haya administrado, tal como por ejemplo 15 minutos, 30 minutos, 1 hora o 2 horas. Por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo como tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina en, por ejemplo, 6, 12, 24 o 48 horas de intervalo de ahí en adelante durante por lo menos un intervalo de dosificación después de la administración inicial. ?dicionalmente, por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo como tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina durante 12 horas de intervalo de ahí en adelante durante 4 días después the la administración inicial.

Una modalidad adicional es un método para administrar un antibiótico que compre nde administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectivíi de por lo menos una glicilciclina, y administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una heparina. Por ejemplo, la glicilciclina y la heparina se administran por el mismo sitio de administración. Mediante un ejemplo adicional, la por lo menos una glicilciclina y la por lo menos una heparina se administran sustancialmente al mismo tiempo o se administran entre dos horas antes y dos horas después de que la por lo menos una heparina se haya administrado, tal como por ejemplo 15 minutos, 30 minutos, 1 hora o 2 horas. Por ejemplo, la heparina se puede admini strar sustancialmente al mismo tiempo como tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina en, por ejemplo, 6, 12, 24 o 48 horas de intervalo de ahí en adelante durante por lo menos un intervalo de dosificación después de la administración inicial. Adicionalmente, por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo como tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina a 12 horas de intervalo de ahí en adelante durante 4 días después de la administración inicial.

Otra modalidad es un método para tratar infecciones bacterianas, tal como infecci ones intra abdominales complicadas (clAI) y infecciones de piel complicadas e infecciones de la estructura de la piel (cSSSI), causadas por patógenos gram-negativos y gram-p?sitivos, anaerobos, y tanto cepas susceptibles a la meticilina y resistentes a la meticilir a del Staphylococcus aureus (MSSA y MRSA) que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una glicilcicl na, y administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una heparina. Mediante un ejemplo adicional, en los métodos descritos, la por lo menos una glicilciclina y la por lo menos una heparina se administran sustancialmente al mismo tiempo o se administran entre dos horas antes y dos horas después de que la por lo menos una heparina se haya administrado, tal como por ejemplc 15 minutos, 30 minutos, 1 hora o 2 horas. Por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo con la tígeciclina, con la administración subsigu iente de tigeciclina en, por ejemplo, 6, 12, 24 o 48 horas de intervalo de ahí en adelante durante por lo menos un intervalo de dosificación después de la administración inicial. Adicionalmente, por ejemplo, la heparina se puede administrar sustancialmente al mismo tiempo como tigeciclina, con la administración subsiguiente de tigeciclina a 12 horas de intervalo de ahí en adelante durante 4 días después de la administración inicial.

Otra modalidad es un método para administrar un antibiótico a un paciente que recibe neparina que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una glicilciclina. Otra modalidad es un método para administrar por lo menos una glicilciclina a un paciente que recibe heparina que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiv<- de por lo menos una glicilciclina.

Otra modalidad es un método para usar por lo menos una glicilciclina en el tratamiento de una infección bacteriana, tal como aquella descrita aquí que comprende suministrar a un paciente con una cantidad terapéutica de por lo menos una glicilciclina e informar al paciente y/o al personal de administración médico que la por lo menos una glicilciclina es compatible con la heparina, por ejemplo la glicilciclina no producirá ninguna incompatibilidad con la heparina en un punto común de la administración.

Otra modalidad es una composición que comprende por lo menos una glicilciclina, tal como una composición farmacéutica, o cualquier composición descrita aquí que comprende empacar con información la por lo menos una glicilciclina, tal como tigecic ina, se puede administrar con heparina. Por ejemplo, el empaque puede explicar que no hay incompatibilidad en un punto común de la administración. También se ha descrito en un método de suministro tal una composición al personal médico o un paciente que lo necesita.

Otra modalidad es un método o composición descritas aquí que adicionalmente comprende un contenedor o compartimiento con una etiqueta impresa que avisa que la por lo nenos una glicilciclina, tal como tigeciclina, se puede administrar con heparina. Por ejemplo, se avisa que existe incompatibilidad en un punto común de la administración o que una composición descrita aquí se puede administrar con heparina, por ejemplo, en un punto común de la administración. Por ejemplo, una composición o método descritos aquí puede adicionalmente suministrar información que the la administración de a therapeutically effective amount de por lo menos una glicilciclina con heparina no produce una incompatibilidad en un punto común de la administración.

Jna modalidad es empacar una composición que comprende por lo menos una glicilcic ina con información en que la por lo menos una glicilciclina se puede administrar con heparina en un punto común de la administración sin enjuague del punto común de la adm nistración, y métodos para usar tal una composición. En otra modalidad, por lo menos una glicilciclina se puede suministrar en kits, opcionalmente que incluye partes componentes que se pueden ensamblar para su uso. Por ejemplo, por lo menos una glicilcic ina en forma liofilizada y un diluyente adecuado se puede suministrar como componentes separados para la combinación antes del uso. Un kit puede incluir una pluralidad de compartimientos, cada compartimiento sostiene por lo menos una dosis unitaria de por lo menos una glicilciclina. Los compartimientos se adaptan preferiblemente para el modo deseado de administración, que incluye, por ejemplo, pildoras, tabletas, cápsulas, polvos, geles o cápsulas de gel, cápsulas de liberación sostenida, o forma de elixir, y/o combinaciones de estos, y similares para administración oral, productos de deposición, jeringas pre-llenas, ampollas, frascos, y similares para administración parenteral, y parches, almohadillas médicas, cremas, y similares para administración tópica.

Por ejemplo, un kit puede comprender (a) por lo menos una forma de dosificación de por lo menos una glicilciclina; (b) por lo menos un compartimiento en el cual por lo menos una glicilciclina se almacena; y (c) un inserto de empaque que comprende por lo menos uno entre: i) información con respecto a la cantidad de dosificación y duración de la exposición de una forma de dosificación de por lo menos una glicilciclina y ii) suministrar que la forma de dosificación de por lo menos una glicilciclina se puede administrar con heparina en un punto común de la administración.

I?n otra modalidad, un artículo de manufactura puede comprender un compartimiento sostiene por lo menos una glicilciclina en combinación con instrucciones de etiq jeta impresa que suministran una discusión que indica la compatibilidad de heparina y la por lo menos una glicilciclina, por ejemplo, en oposición a otras tetracic inas. Las instrucciones en la etiqueta pueden ser consistentes, por ejemplo, con los métodos del tratamiento como se describió aquí antes. La marcación se puede asociar con el compartimiento mediante cualquier medio que mantenga una proximidad física db los dos, mediante un ejemplo no limitativo, ellos pueden estar contenidos en un material de empaque tal como una caja, una envoltura encogible plástica o se puede asociar con las instrucciones unidas al comp artimiento tal como con goma que no oscureica las instrucciones en la etiqueta u otros medios de pegado o medios de sujeción Por ejemplo, un artículo de manufactura puede comprender(a) una forma de dosificcición de por lo menos una glicilciclina, (b) un inserto de empaque o una etiqueta impresi? que suministra una forma de dosificación de la por lo menos una glicilciclina puede ser co-administrada con heparina sin enjuague de un sitio de administración común y (c) por lo menos un compartimiento en el cual la por lo menos una glicilciclina se almacena.

La compatibilidad de dos o más compuestos o composiciones, tal como tigeciclina y heparina, se ensayan usando por lo menos un de cambio de color, formación de gas, formación de partículas visibles, turbidez y sub-formación de partículas visibles.

Por ejemplo, el cambio de color, formación de gas, formación de particulado visible, y turbidez se pueden medir usando una caja de luz de fondo negro y blanco con una lámpara fluorescente capaz de producir una intensidad de iluminación entre 2000 y 3750 lilx. a Sub-formación del particulado visible se puede medir mediante oscurecimiento de luz ( HIAC) como por La farmacopeia de los Estados Unidos USP capítulo 788 Materia particulada en Inyecciones. Como un ejemplo no limitante, una cantidad efectiva de tigeciclina varia entre 0.5 mg/kg del peso del cuerpo a 100.0 mg/kg del peso del cuerpo, por ejemplo, entre 0.5 a 15 mg/kg del peso del cuerpo, mediante un ejemplo adicional, entre 0.5 a 1 mg/kg del peso del cuerpo, se puede administrar desde una a cinco veces por día. Por ejemplo, la tigeciclina se puede administrar como una dosis de carga de 100 mg seguida por la administración subsiguiente de 50 mg tanto administrado al paciente vía infusión durante un periodo de 30 a 60 minutos. En el ejemplo anterior, la dosis de carga ae 100 mg se puede preparar mediante agregar dos frascos de tigeciclina reconstituida a una salina normal de 100 ml o dextrosa al 5% en agua ("D5W") en compartimientos intravenosos resultando en una concentración final de 1 mg/ml, mientras que la dosis subsiguiente de 50 mg se puede preparar mediante agregar un frasco de tigeciclina reconstituida a 100 L de Salina normal o D5W en compartimientos intravenosos resultando en una concentración final de 0.5 mg/mL. Se podrá entender, sin embarc o, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente particular puede ser variada y dependerá de una variedad de factores que incluye n la edad, peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, la severidad de la condición que va a ser tratada, y similares. La reconstitución de la tigeciclina podría entenderse por aquellos versados en la técnica, por ejemplo, mediante seguir instrucciones incluidas por el fabricante o el distribuidor o mediante usar procedimientos médicos comunes, que son inclusivos de usar solamente un medio de reconstitución estéril aceptable y compartimientos de administración estériles como se describió aquí y en la etiqueta del producto de tigeciclina, para reconstituir y administrar la tigeciclina liofiliza da con base libre suministrada por el fabricante.

Las Cantidades terapéuticamente efectivas de heparina y las formulaciones de heparina son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, para administración intravenosa continua, una dosis inicial de 5,000 Unidades por inyección IV seguida por una dosificación continua de 20,000 a 40,000 Unidades/ 24 horas en 1 ,000 mL de 0.9% Inyecc ón USP de cloruro de sodio (o en cualquier solución compatible por infusión.) como una persona versada en la técnica podría saber, la dosis de heparina debería ser ajustada de acuerdo con los resultados del ensayo de coagulación de los pacientes. Por ejemplol cuando la heparina sodio se da mediante infusión intravenosa continua, el tiempo de coagulación debería ser determinado aproximadamente cada cuatro horas en las eta Das tempranas del tratamiento. Cuando la droga se haya administrado intermitentemente mediante inyección intravenosa, los ensayos de coagulación se deben llevar a cabo antes de cada inyección durante las etapas tempranas del tratamiento y en intervali s apropiados de ahí en adelante. La dosificación se debe considerar adecuada cuando I el tiempo de tromboplastina parcial activado (APTT) es 1.5 a 2 veces de lo normal o cuando el tiempo de formación de coágulos de sangre completa es elevado aproxirr adámente de 2.5 a 3 veces el valor de control. Después de inyecciones subcutáneas profundas (intrafat) para la adecuación de la dosificación se lleva a cabo de manera mejor sobre muestras tomadas cuatro a seis horas después las inyecciones.

A diferencia de los ejemplos, y en donde se indique de otra manera, todos los números usados en la especificación y en las reivindicaciones son entendidos como modificados en todas las instancias por el término "cerca de." De acuerdo con lo anterior, a mencs que se indique lo contrario, el conjunto de parámetros numéricos establecidos en esta especificación y ligados a las reivindicaciones son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas buscadas para ser obtenidas por la presen te divulgación. Por lo menos, y no como un intento de limitar la solicitud de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico deberííi ser construido a la luz del número de dígitos significativos y aproximaciones redondeadas ordinarias.

Sin importar que los rangos numéricos y parámetros establecidos para el amplio alcance de la divulgación son aproximaciones, los valores numéricos establecidos en los ejemplos específicos se han reportado como precisamente posibles. Cualquier valor numérico, sin embargo, inherentemente contiene ciertos errores que resulta necese riamente de la desviación estándar encontrada en sus mediciones de ensayo respectivos.

Los siguientes ejemplos tienen el propósito de ilustrar la invención de una manera no limitativa.

Ejemp o 1 Un estudio se desarrolla para determinar la compatibilidad de las soluciones de tigeciclina con la heparina. La Heparina se prepara para este estudio de acuerdo con las directrices dadas en el inserto del empaque. El ensayo de compatibilidad se lleva a cavo utilizando una técnica de "sitio Y simulado" desarrollado y publicado por Trissel et. al. "compatibility of Fenoldopam Mesylate with other Drogas during Simúlate Y-cite Administración, AM. J. CALT-Sistema Pa rachí, Vol. 60, 80-85, 2003; Trissel, et. al. "Physical compatibility of Antithymocyte Globulin (Rabbit) wiht Heparin sodium and Hydroc?rtisone Sodium, Vol. 60, 1650-1652, 2003; Trissel et. al. "compatibility Screening of Bival rudin during Simulated Y-site administration with Others Drogas, y Trissel et. al. "compatibility of piperacillin sodium plus tazobactum with selected drogas during simulated Y-site injection, Am. J. Hosp.Pharm., Vol. 51 , 672-678, 1994.

Dara "simular" el sitio Y, las soluciones de tanto la tigeciclina como la heparina se mezcla n en una proporción de 1 :1 , y la compatibilidad de la solución común se evalúa en cuanto a apariencia y descripción (es decir, color, particulados visibles o turbidez), los particu ados subvisibles mediante oscurecimiento de luz (es decir, HIAC), y el pH sobre un periodo de cuatro horas, a temperatura ambiente. Este periodo de tiempo se ha vuelto estándar cuando se lleva a cabo estos estudios de "sitio Y simulado", aunque el tiempo de resi tencia actual para las dos soluciones en el conjunto de administración no puede exceder 8 minutos antes de entrar al sistema venoso. La solución de ensayo de tigecicl na, antes y después mezclar con la solución de ensayo del contador, se protege del oxígeno atmosférico usando una sobre capa de nitrógeno la cual mimetiza el sistema "cerrado" real de un conjunto de administración.

El criterio de aceptación de "cambio que indica la no incompatibilidad" durante el periodf de 4 horas de evaluación se ha aplicado al ensayo de apariencia y descripción lo mismo que al ensayo de particulado subvisible HIAC. Así, por ejemplo., la formación de particu ado visible o el incremento de particulado subvisible indicaría una incom?atibilidad y resultaría en una clasificación de "sitio Y incompatible" para ese diluyente o droga. En adición a los ensayos de apariencia y descripción y el HIAC, el pH soluciones es monitoreado "solamente para información". Antes de mezclar las dos soluciones de ensayo juntas, los ensayos de apariencia y descripción, y de partictlado subvisble HIAC y el pH son determinados en cada uno como controles.

Preparación de las soluciones de ensavo La Preparación de la solución de Tigeciclina, 1 mg/ ml, en Salina normal ("NS".) Para la reconstitución y mezclado de la tigeciclina, 0.9 % de la Inyección de cloruro de sodio, USP, 100 ml, es usó.

I . dos x 5.3 mL de NS es retirado de una bolsa de solución IV de 100 mlg. . dos x frascos de 50 mg de tigeciclina se reconstituyen cada uno con 5.3 ml de S. Los frascos se mezclan con agitación suave, evitando la agitación excesiva o vigorosa del frasco. 3. dos x 5.0 ml de tigeciclina reconstituida se transfiere a la bolsa de solución IV de NS de 100 mL NS utilizada para la reconstitución. La solución se mezcla suavemente hasta obtener homogeneidad. 4. cien (100) ml de la solución de 1 mg/ml de tigeciclina se transfiere a un baker de 250 ml, lavado con nitrógeno, y cubierto con Parafilm® Preparación de la Heparina 1. Para preparar la heparina en la dosificación usual de bolo de 10 unidades en 1 ml, 10 ml se transfieren desde 10 frascos de 10 unidades/ml a un baker limpio para resultar en 10 unidades/ml. 2. para preparar la heparina en la dosificación usual de 0.75 - 2 unidades/hora continuamente, 10 ml de solución se remueven de una bolsa de 100 ml de la inyección de cloruro de sodio al 0.9 %, USP. 10 ml de la solución de heparina se transfiere desde 1 ,000 unidades/ml x 10 ml del frasco a una bolsa de volumen vaciado NS lo que resulta en 100 unidades/ml.

Ensayos de Controles 1. Aproximadamente 30 ml de la tigeciclina y de la solución de heparina se transfieren a bakers separados y se evalúan en cuanto a apariencia y Ejemplo Un estudio se desarrolla para determinar la compatibilidad de las soluciones de tigeciclina con varios otros diluyentes y drogas.

Todos los productos de droga se preparan de acuerdo con las direcciones del inserto del empaque; algunas drogas, que tienen rangos terapéuticos amplios son ensayadas en concentraciones múltiples, y algunas drogas con formulaciones diferentes son ensayadas. Una simulación del mezclado que ocurriría en un sitio Y de un conjunto de administración intravenoso se utiliza, y el periodo para la evaluación de la compatibilidad exageró el tiempo generalmente corto que los dos agentes tendrían juntos antes d ß la circulación venosa. Las soluciones de ensayo antes y después del mezclado son medidas por observación visual, mediante oscurecimiento de luz para partículas subvisi les (HIAC), y mediante potenciometría durante un periodo de 4 horas.

El criterio de aceptación de "no hay cambio que indique incompatibilidad" se usa para dBtermina los datos. Los resultados son categorizados en las siguientes 4 clasificaciones de acuerdo con la influencia por lo que se dice en los insertos de los empaques: 1. "Compatible", es decir, mezclas de tigeciclina con diluyentes u otras drogas no muestras cambios que indiquen incompatibilidad. 2. "Compatible con las restricciones del fabricante", es decir, mezclas de tigeciclina con droga B que no muestra cambios que indiquen incompatibilidad. Pero el fabricante de la droga B indica que el sitio Y de la administración no debería ser usado con su droga. 3. "Incompatible", es decir, mezclas de tigeciclina con diluyentes u otras drogas que muestran cambios que indican incompatibilidad. 4. "Incompatible con las restricciones del fabricante", es decir, es decir, mezclas de tigeciclina con otras drogas que muestran cambios que indiquen incompatibilidad. Pero el fabricante de las otras drogas indica que el sitio Y de la administración no debería ser usado con su droga. Los resultados de compatibilidad se dan en la tabla 3 y se resumen como sigue: Tabla 3 Clasificaciones de compatibilidad y concentraciones de diluyentes y drogas intravenosas ensayadas bajo condiciones de sitio Y simulado con Tigeciclina para inyección 10 15 20 Drogas intravenosas administradas frecuentemente con Tigeciclina mediante infusión continua Droga Dosis usual ~D?recc?ones"dgtnezc1actcrsegón"tos-insertos-dehempaque e Coneeñl traeto- -G.astfteae Bntarios- del fabricante n final compatibilidad Amicacin 1 g durante 30 Removidos 2 ml de cada uno de cinco frascos de 100 5 mg/ml Compatible No hay minutos mg/2ml de amicacin y se agregó al volumen completo al comentarios contenedor de 100 ml de NS Dobutamine 2.5 mcg kg/minuto Removido 1.6 ml de un frasco de 250 mg/20ml y se diluyó 0.2 mg/ml Compatible No hay continuamente con 98.4 ml de NS para resultar en 0.2 mg/ml. comentarios 10 mcg/kg/minuto Se removió 8.0 ml de un frasco de 250 mg/20 ml y se 1.0 mg/ml continuamente diluyó con 92 ml de NS para resultar en 1.0 mg/ml 10 Dopamine 0.5-3 mcg/kg/minuto Se transfirieron 4 ml de 40 mg/ml a una bolsa de NS de 1.6 mg/ml Compatible No hay continuamente 100 ml para resultar en 1.6 mg/ml comentarios Epinefrina 1 a 10 µg/min Se transfirió 0.4 ml cada uno de una ampolla de 1 ml por 4 mcg/ml Compatible No hay 1g/ml y se agregó a 100 ml de NS para resultar en comentarios 4mcg/ml 15 Gentamicina 350 mg durante 30 Se removieron 50 ml cada uno de 2 por 50 ml bolsas de 1.4 mg/ml Compatible No hay minutos 1.4 mg/ml de gentamicina y se usó como está comentarios Lidocaina 1 a 2 mg/minuto Se transfirieron 20 ml de cada uno de 5 frascos de 20 ml 2% Compatible No hay continuamente de 2% de lidocaina a un baker limpio para resultar en 2% comentarios de lidocaina. Potasio (como 20 a 40 mEq/L Se removieron 15 ml de NS de una bolsa de 100 ml. Se 0.3 mEq/L Compatible No hay 20 cloruro de potasio) continuamente transfirieron 15 ml de 2 mEq/ml de cloruro de potasio de comentarios un frasco de 20 ml a la bolsa de NS para resultar en 0.3 mEq/L. 10 15 20 15 20 *La muestra de ensayo no está protegida de la luz, concentraciones mayores son usadas.

Drogas intravenosas administradas potencialmente con tigeciclina mediante infusión intermitente Amfotericin 2 mg/ml durante 120 Se llevó a cabo el ensayo del sitio Y simulado a pesar de la 2 mg/ml Incompatible Por la naturaleza del a B minutos siguiente información de Pl. "NO DILUIR CON SOLUCIONES con las complejo lípido de esta inyección SALINAS O MEZCLAR CON OTRAS DROGAS O restricciones formación resultó en en complejo ELECTROLITOS ya que la compatibilidad de ABELCET con estos del fabricante cuentas de HIAC altas, de lípido materiales no ha sido establecida. Una línea intravenosa existente la formación de materia debería ser enjuagada con inyección de 5% de dextrosa antes de particulada subvisible la infusión de ABELCET, o una linea de infusión separada debería no puede ser excluida y ser usada. Se diluyó 20 ml de 5 mg/ml con 80 ml de D5W para por lo tanto una resultar en 2 mg/ml. clasificación de 10 incompatible es lo apropiado. 15 20 .-Drogas intravenosas administradas potencialmente con tigeciclina mediante infusión intermitente Azitromicina 500 mg durante 60 "Zitromax se suministra bajo vacío. Se recomienda que una jeringa 2 mg/ml Compatible No hay minutos estándar de 5 ml (no automatizada sea usada para asegurar que la comentarios cantidad exacta de 4.8 ml de SWFI sea dispensada". Se agregó 4.8 ml de SWFI al frasco de 500 mg y se agitó hasta que toda la droga fue disuelta. Se transfirieron 2 ml de la solución reconstituida a una bolsa de 100 ml de NS para resultar en 2 mg/ml Aztreonam 20 mg/ml Se reconstituyeron dos frascos de un gramo con "por lo menos 3 ml 20 mg/ml Compatible No hay de S FI" y se transfirieron los contenidos a una bolsa de 100 ml de comentarios 10 NS. Cefepíma 2 g/50 ml durante 20 Se removieron 4 por 10 ml volúmenes de una bolsa de 100 ml de 40 mg/ml Compatible No hay minutos NS. Se agregó 10 ml a cada uno de 4 frascos de 1 g, y se comentarios transfirieron los contenidos (11.3 ml) a una bolsa con volumen completo de NS para resultar en 40 mg/ml en NS. 15 20 15 20 10 15 * La Muestra de ensayo no está protegida de la luz 20 Drogas intravenosas administradas potencialmente con tigeciclina mediante infusión intermitente ciprofloxacina 1 mg/ml Se llevó a cabo el ensayo de sitio Y simulado a pesar de la 1 mg/ml Compatible No hay siguiente afirmación Pl. "Si el método tipo Y o "plataforma" de con las comentarios administración se usa, es aconsejable discontinuar temporalmente restricciones la administración de cualquier otras soluciones durante la infusión del fabricante de ciprofloxacina (CIPRO) IV si el uso concubitapte de CIPRO IV y 10 otra droga es necesaria cada droga debería ser dada separadamente de acuerdo COTÍ la dosificación recomendada y la vía de administración para cada droga". Se removieron 10 ml de un frasco de 400 mg/40 ml y se diluyó con 90 mi de MS para resultar en 1 mg/ml. 15 20 10 15 20 Drogas intravenosas administradas potepcialmente con tigeciclina mediante infusión intermitente Imipenem dlasta 500 mg 100 ml Se removieron 40 ml de NS de una bolsa de 100 ml de NS. Se 5 mg/ml Compatible No hay tina durante 15 a 30 agregó 10 ml de NS a cada uno de dos frascos de 250 mg, "se comentarios minutos agitó bien y se transfirió a suspensión resultante al recipiente de la 10 solución de la infusión". "Se repitió COTÍ una solución de infusión de 10 ml adicional para asegurar la transferencia completa de los contenidos del frasco a la solución de infusión. La mezcla resultante debería ser agitada hasta que fuera dara". La soludón resultante es 5 mg/mL 15 20 Drogas intravenosas administradas potencialmente con fige dina mediante infusión intermitente Linezolid 600 mg/300 ml Se desarrolla ensayo en sitio Y simulada a pesar de la siguiente 2 mg/ml Compatible No hay durante 30 a 120 dedaración Pl: "no utilice esta bolsa de infusión intravenosa en con las comentarios minutos conexiones en serio. Si el Zyvox IV se suministra restricdones copcomitantemente con otra droga, cada droga se debe dar por del fabricante separado de acuerdo con la dosificación recomendada y la ruta de 10 administración". Use como es para 2 mg/ml. 15 20 10 15 "La muestra de ensayo no está protegida de la luz 20 Drogas intravenosas administradas potendalmente con tigecidina mediante infusión intermitente Piperadlina tazo 3/0, 375 g q6h Se removieron 15 ml de NS de una bolsa de 100 ml y se 3.375 Compatible No hay comentarios bactam reconstituyó un frasco de 3.375 g de piperadlina tazobactam mg/ml (Zosyp). Se transfirió el zoxyn reconstituido al volumen completo de la bolsa de NS para resultar en 33.75 mg/ml.

Vancomicina 1 g 200 ml durante Se reconstituyó mediante agregar 10 ml de SWFI a un frasco de 5 mg/ml Compatible No hay comentarios 10 60 minutos 500 mg, y se diluyó COTÍ 100 ml de NS para resultar en 5 mg ml. "La solución de vancomidna tiene un pH bajo y puede causar inestabilidad física de otros compuestos". 15 20 Tabla 4 Ejemplo de tigeciclina-solución con pH mayor más Dobutamina-solución con pH menor, resultante en un pH mayor (después de mezclado) sin cambio en la apariencia y descripción y las cuentas de particulados subvisibles 10 15 20 Tabla 5 Ejemplo de tigeciclina-solución con pH mayor más Dopamina-solución con pH menor, resultante en un pH menor (después de mezclado) sin cambio en la apariencia y descripción y las cuentas de particulados subvisibles 10 15 20 Tabla 6 Ejemplo de tigeciclina-solución con pH mayor más clorpromazina-solución con pH menor, resultante en un pH menor (después de mezclado) sin cambio en la apariencia y descripción y las cuentas de particulados subvisibles Aunque la invención ha sido descrita mediante la discusión de las modalidades de la invención y los ejemplos no limitativos de ella, una persona versada en la técnica puede, luego de la lectura de la especificación y las reivindicaciones, visualizar otras modalicades y variaciones que también están dentro del alcance propuesto de la invención y por lo tanto el alcance de la invención solo deberá construirse y ser definido mediante el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES 1. -lina composición que comprende al menos una glicilciclina seleccionada de un compuesto de formula I (I) Y sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos una heparina 2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la glicilciclina es una base libre. ?na composición de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde la heparina es heparina sodio. 4. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es adecuada para administración parenteral. 5. Una composición de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la composición es adecuada para administración intravenosa. 6. Una composición farmacéutica como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende adicionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. una terapia de combinación que comprende la administración de al menos una glicilciclina seleccionada de un compuesto de fórmula I. y sus sales farmacéuticamente aceptables al menos una heparina, en donde la administración es simultanea, separada, o secuencial. ijna terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 7, en donde no hay incompatibilidad según de determinó por lo menos un ensayo escogido entre cambio de color, formación de gas, formación de particulado visible, formación de particulado sub visible y turbidez. na terapia de combinación de acuerdo con la reivindicación 7 o reivindicación 8, en donde la glicilciclina se administran entre 12 horas antes y 12 horas después que se administre la heparina. . Un aparato médico que comprende al menos dos compartimientos separados, en donde un primer compartimiento comprende al menos una glicilciclina seleccionada de un compuesto de formula I. Y sus sales farmacéuticamente aceptables y un segundo compartimiento que comprende por lo menos una heparina, y en donde el primero y segundo compartimientos se conectan con al menos un conjunto de administración. Jn aparato médico de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el primero y segundo compartimientos se conectan al mismo conjunto de administración y son mezclados antes de administración. . Jn aparato médico de acuerdo con la reivindicación 1 1 , en donde el primero y segundo compartimientos se conectan con el mismo conjunto de administración y se mezclan en un sitio Y antes de administración. . Jn aparato médico de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 10 a 12, en donde no se requiere enjuagar el conjunto de administración. . Un método para administrar al menos una glicilciclina y al menos una heparina, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una glicilciclina seleccionada de un compuesto de formula I. Y sus sales farmacéuticamente aceptables, y administrar a un paciente en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una heparina. , Un método para administrar glicilciclina y heparina, que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una glicilciclina escogida de un compuesto de fórmula I. Y sus sales y administrar a una paciente en necesidad de este una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos una heparina en donde la glicilciclina y la heparina son administradas mediante el mismo sitio de administración. 16. Un método para tratar infecciones ¡ntraabdominales complicadas (clAI) e infecciones de estructura de la piel y piel complicada (cSSSI), originadas por patógenos gram-positivos y gram- negativos, anaerobios, y cepas resistentes a la meticilina o meticilina susceptibles del Stafilococcus aureus (MSSA y MRSA), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de por lo menos una glicilciclina escogida de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una heparina. 17. Un método para tratar infecciones intra abdominales complicadas (CIAI) e infecciones complicadas de la piel y de la estructura de la piel (CSSSI), causadas por patógenos gram-negativos y gram-positivos, anaerobos, cepas resistentes a la meticilina o meticilina susceptibles del Stafilococcus aureus (MSSA y MRSA), que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de una combinación que comprende por una glicilciclina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de ella y una heparina o una sal farmacéuticamente aceptable de ella. 18. Un método para administrar un antibiótico que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una glicilciclina escogida de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de por lo menos una heparina. 19. Un artículo de fabricación, que comprende (a) una forma de dosificación de al menos una glicilciclina seleccionada de compuesto de formula I Y sus sales farmacéuticamente aceptables, (b) un inserto de paquete o etiqueta impresa que suministra que una forma de dosificación de la glicilciclina se puede coadministrar con heparina sin lavar o enjugar el sitio de administración común; y (c) or lo menos un compartimiento en el cual se almacena la glicilciclina 20. Un kit que comprende (a) al menos una forma de dosis de al menos una glicilciclina seleccionada de un compuesto de formula I Y sus sales farmacéuticamente aceptables, (b) al menos un compartimientos en el que se almacena la glicilciclina, y (c) un inserto de paquete que comprende I) información que se relaciona con la cantidad de dosis y duración de exposición de una forma de dosis de la ghcilcichna y II) suministrar que la forma de dosis de la ghcilcichna se puede administrar con hepanna en un punto común de administración so de una glicilcichna de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (clAI) e infecciones de estructura de la piel y piel complicadas (cSSSI), originadas por patógenos gram-positivos y gram-negativos, anaerobos, y cepas resistentes a la meticilina y meticilina susceptible de Stafilococcus aureus (MSSA y MRSA) en un paciente en necesidad de este, cuyo tratamiento también comprende administración de la hepanna o una sal farmacéutica de esta so de una hepanna o una sal farmacéuticamente aceptable de esta en la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (clAI) e infecciones de estructura de la piel y de piel complicadas (cSSSI), originadas por patógenos Gram -positivos y Gram -negativos, anaerobos, y cepas resistentes a la meticilina y meticihna susceptible del Stafilococcus aureus (MSSA y MRSA) en el paciente en necesidad de este, cuyo tratamiento también comprende la administración de una glicilcichna de fórmula I o una sal farmacéutica de esta Un producto que comprende una glicilciclina de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y una hepanna o una sal farmacéuticamente aceptable de esta como un preparación combinada para uso secuencial simultaneo o separado en el tratamiento de infecciones intraabdominales complicadas (ciAl) e infecciones de la estructura de la piel y piel complicadas (cSSSI), originadas por patógenos Gram. -positivos y Gram.-negativos, anaerobos, y cepas resistentes a la meticilina y meticilinas susceptibles Stafilococcus aureus (MSSA y MRSA) en un paciente en necesidad de este.