CN103356662A - 注射用替加环素组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种稳定的注射用替加环素组合物及其制备方法，所述替加环素组合物包括替加环素、至少一种碳水化合物和钠盐；其中：按下述重量配比计算，替加环素10份、碳水化合物5～50份和钠盐0.25～10份，所述注射用替加环素组合物的pH值为3.5～6.5。本发明提供的一种注射用替加环素组合物大大提高了替加环素溶液及固体形态的稳定性。本发明制备工艺简单可控，产品质量稳定，可以产生可观的经济和社会效益。

Description

注射用替加环素组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种替加环素的组合物，属于药物制剂领域，具体地说涉及一种注射用替加环素组合物及其制备方法，本发明的组合物使替加环素的稳定性得到了显著的提高。

背景技术

替加环素，英文名为tigecycline，化学名为(4S，4aS，5aR，12aS)-4，7-双(二甲氨基)-9-[(叔丁基氨基)乙酰胺基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺(如下式所示)，其分子式：C₂₉H₃₉N₅O₈，分子量：585.65

替加环素是第三代四环素类抗菌药，最早由美国惠氏公司开发，2005年6月经FDA批准首次在美国上市，批准用于治疗18岁以上患者由特定细菌的敏感菌株所致感染，如复杂性皮肤及皮肤组织感染，复杂性腹腔内感染，社区获得性细菌性肺炎。

复杂性皮肤及皮肤组织感染一般涉及金黄色葡萄球菌和酿脓链球菌，还可能由革兰阳性和革兰阴性厌氧菌以及革兰阴性需氧菌引起。糖尿病性趾感染、外科创伤和二次蜂窝织炎中通常可见铜绿假单胞菌、肠杆菌、拟杆菌、普雷沃菌属和其他革兰阴性厌氧菌。复杂性皮肤及皮肤组织感染往往会产生很严重的后果，甚至肢残，危及生命。

复杂性腹腔内感染是由多种微生物包括多重耐药的细菌引起，最常见的仍是革兰阴性菌，其中最主要的是大肠埃希菌，而革兰阳性菌中最常见的是葡萄球菌，其次为链球菌，值得重视的是肠球菌的比率占了8.2％，其可能原因为抗生素的广泛应用，优势菌受到抑制，而非优势菌则有机会成为致病菌，尤其是危重患者，免疫力低下，导致原来致病力不是很强的细菌感染，而且还出现了多重感染。近年来，随着抗生素的广泛使用，大肠埃希杆菌、变形杆菌、鲍曼或溶血不动杆菌对常用抗生素，尤其是过去很少出现耐药的第三代头孢菌素有了较高的耐药率，对喹诺酮类、氨基糖苷类等其他抗生素也出现较高的耐药率，并表现为多重耐药。因此，对于临床治疗仍是挑战。

社区获得性细菌性肺炎是导致疾病和死亡的主要原因。据估算，美国65岁及65岁以上的人群中每年的发病率为一百万次。总体死亡率仍然较高，住院患者和门诊治疗患者死亡率为5.1％，在重症监护病房接受治疗的患者死亡率为36.5％。常见的病原体包括肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌等。

替加环素通过与细菌核糖体30S亚基结合，阻碍氨酰-tRNA进人核糖体A位点，抑制细菌蛋白质的翻译，从而抑制氨基酸残基结合到延伸肽链。至今为止，未观察到替加环素与其他抗菌药物存在耐药交叉性。替加环素不受四环素两个主要的耐药机制即核糖体蛋白保护和排出的影响。此外，替加环素不受其他耐药机制如β-内酰胺酶(包括广谱β-内酰胺酶)、靶位改变、大环内酯排出泵和酶靶变化(如回旋酶/拓扑异构酶)的影响，未发现替加环素与常用抗生素之间有拮抗作用。

临床研究表明，替加环素对需氧和兼性的革兰氏阳性菌，如：粪肠球菌(只是万古霉素易感分离菌群)、金黄色葡萄球菌(甲氧西林易感和抗性分离菌群)、无乳链球菌、咽峡炎链球菌(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌)、化脓链球菌；需氧和兼性的革兰氏阴性菌，如：弗氏柠檬酸杆菌、大肠埃希菌、产酸克雷伯菌、肺炎克雷伯菌；厌氧菌如：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、普通拟杆菌、产气荚膜梭菌、微小消化链球菌等具有较好的抑制作用。

替加环素半衰期长，单次用药半衰期约27小时，多次用药半衰期约42小时。因此，每12小时用药一次，使用比较方便，向医生们提供了一种新的、可在治疗感染初期当病因尚未明了时供选择的广谱抗生素。因此，替加环素是目前临床极其期待的一类新型抗菌药物。

替加环素为桔红色结晶性粉末，对湿、热敏感，替加环素水溶液呈碱性，pH值在8.0左右，放置一段时间，溶液从桔红色逐渐变成墨绿色，这主要是由于替加环素发生氧化降解造成的。当药液的pH值小于6.0，氧化降解减弱，差向异构化成为主要降解途径。通过降低氧化降解和差向异构化，可以提高替加环素的稳定性。

中国专利CN200680021384.9公开了低温除氧的制备工艺。中国专利CN200810234680.8公开了替加环素、右旋糖酐、无水亚硫酸钠和枸橼酸钠组成的冻干粉针剂。中国专利CN200610096514.7公开了含有替加环素抗氧剂的组合物。这三篇专利都是在碱性条件下，通过低温除氧和添加抗氧剂的方法减缓氧化降解，增加稳定性。低温除氧，在一定程度上抑制氧化降解，但是生产的成本高昂，操作上繁琐，不利于工业化的推广运用。抗氧剂运用于注射剂中，始终存在一定的临床用药安全隐患，从安全性的角度出发，不提倡通过添加抗氧剂来解决氧化降解的问题。同时，在临床使用时，对于药品的重构和输注要求苛刻，必须现配现用，一旦动作缓慢就有可能造成药液严重降解，对患者用药安全带来隐患。

惠氏公司在中国的专利CN200680006447.3公开了含替加环素和适当的碳水化合物的组合物，该组合物呈酸性，有效的降低氧化降解和差向异构化，增加了产品的稳定性。

研究发现，在酸性条件下，含替加环素和碳水化合物的组合物稳定性有所增加，但长期放置差向异构化仍较严重，增加了临床使用的安全风险。

为了克服替加环素不稳定的缺点，申请人在对替加环素进行处方研究的过程中发现，在替加环素和适当的碳水化合物中添加适当的钠盐组成新的组合物，意外发现，在酸性条件下冻干新组合物的药液，所获得的替加环素液体和固体形态的稳定性得到极大的提高，可以长期放置，差向异构化不明显，从而解决了上述问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种稳定的注射用替加环素组合物，所述替加环素组合物包括替加环素、至少一种碳水化合物和钠盐；其中：按下述重量配比计算，替加环素10份、碳水化合物5～50份和钠盐0.25～10份，所述注射用替加环素组合物的pH值为3.5～6.5。

优选地，所述碳水化合物包括乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。所述钠盐为氯化钠或硫酸钠。所述注射用替加环素组合物的pH值为4.0～5.5。采用1.0N盐酸调节pH值。

优选地，所述替加环素组合物为冻干的。

更优选地，所述替加环素组合物还包括注射用水。

更优选地，所述替加环素组合物还包括药学上可接受的稀释剂。其中，所述稀释剂为0.9％氯化钠注射溶液、乳酸钠林格注射液或5％葡萄糖溶液。

本发明还提供了一种注射用替加环素组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：(1)将至少一种碳水化合物和钠盐与替加环素按照一定的重量配比溶于注射用水中以形成溶液；(2)采用盐酸降低溶液的pH值至3.5～6.5以减少氧化降解；(3)再冻干溶液至干燥，以获得冻干粉。

优选地，所述碳水化合物包括乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。所述钠盐为氯化钠或硫酸钠。所述注射用替加环素组合物的pH值为4.0～5.5。

本发明的所述制备方法大大提高了替加环素溶液及固体形态的稳定性。药液在配制、灌装和冻干过程中杂质均无明显的变化，制备的产品质量均一，水分低，长时间放置稳定。临床上与0.9％氯化钠注射液、5％葡糖糖注射液和乳酸钠林格注射液配伍后可以放置更长的时间，临床使用便利，也大大减小了因替加环素不稳定给患者用药安全带来的隐患。本发明制备工艺简单可控，产品质量稳定，可以产生可观的经济和社会效益。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明，本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。

实施例1

容器中加入200g注射用水，加入乳糖4000mg，搅拌至完全溶解，再加入替加环素2000mg，搅拌至完全溶解，用1.0N盐酸溶液调pH至4.5，在洁净的玻璃瓶中加入含替加环素50mg的上述药液。称取不同量的氯化钠1.25mg、2.5mg、7.5mg、15mg、22.5mg、30mg、40mg、50mg各4份，分别加入含有替加环素药液的玻璃瓶中。将上述玻璃瓶放入冻干机，按照一定的程序冻干。将冻干样品在60℃条件下放置10天，然后用HPLC检测替加环素物质，检测结果见表1。

关于替加环素物质的测定方法：

按照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部)测定。临床用新制或于避光、冷藏(2～6℃)条件下24小时内进样。

系统适用性溶液：精密称取替加环素对照品及9-氨基米诺环素适量，加稀盐酸溶液(pH＝5)制成每1ml中各含0.5mg的溶液，取此溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图，两者的分离度应大于1.5。

精密称取本品适量，加稀盐酸溶液(pH＝5)制成每1ml中含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml至100ml量瓶中，加稀盐酸溶液(pH＝5)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的5倍，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，量取峰面积计算即得。

表1

实施例2

容器中加入80g的注射用水，加入氯化钠720mg，搅拌至完全溶解，再加入替加环素1600mg，搅拌至完全溶解，用1.0N盐酸溶液调pH至5.0，在洁净的玻璃瓶中加入含替加环素50mg的上述药液。称取不同量的乳糖25mg、50mg、100mg、150mg、200mg、250mg各4份，分别加入含有替加环素药液的玻璃瓶中。将上述玻璃瓶放入冻干机，按照一定的程序冻干。将冻干样品在40℃条件下放置30天，然后用HPLC检测替加环素物质。有关替加环素物质的测定方法参见实施例1，检测结果见表2。

表2

实施例3

容器中加入70g的注射用水，加入硫酸钠630mg，搅拌至完全溶解，再加入替加环素1400mg，搅拌至完全溶解，用1.0N盐酸溶液调pH至5.5，在洁净的玻璃瓶中加入含替加环素50mg的上述药液。称取200mg不同的碳水化合物，如乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖和葡萄糖各4份，分别加入含替加环素药液的玻璃瓶中。将上述玻璃瓶放入冻干机，按照一定的程序冻干。将冻干样品在40℃条件下放置60天，然后用HPLC检测有关物质。有关替加环素物质的测定方法参见实施例1，检测结果见表3。

表3

实施例4

4a.容器中加入400g的注射用水，加入乳糖8000mg，氯化钠1800mg，搅拌至完全溶解，再加入替加环素4000mg，搅拌至完全溶解，用1.0N盐酸溶液调pH至6.5，在洁净的玻璃瓶中加入含有50mg替加环素的药液。剩余的药液用1.0N盐酸溶液调pH至6.0，在洁净的玻璃瓶中加入含有替加环素50mg的药液。类似的，在5.5、5.0、4.5、4.0、3.5、3.0的pH下，在洁净的玻璃瓶中加入含有50mg替加环素的药液。将上述玻璃瓶放入冻干机，按照一定的程序的冻干。将冻干样品在40℃条件下放置35天，然后用HPLC检测有关物质。有关替加环素物质的测定方法参见实施例1，检测结果见表4a。

4b.在35天末，用0.9％氯化钠注射液将实施例2a中的冻干品复溶至替加环素环素浓度为10mg/ml，室温下放置6h。其中，pH为4.5和pH为5.0的样品用5％的葡萄糖溶液(而不是用0.9％氯化钠注射液)复溶至替加环素环素浓度为10mg/ml，在室温下放置6h。对每一个样品进行HPLC分析，有关替加环素物质的测定方法参见实施例1，结果见表4b。

4c.在35天末，用0.9％氯化钠注射液将实施例2a中的冻干品复溶至替加环素环素浓度为10mg/ml，室温下放置6h，然后再用0.9％氯化钠注射液稀释至替加环素浓度为1mg/ml，室温下放置18h。其中，pH为4.5和pH为5.0的样品用5％的葡萄糖溶液(而不是用0.9％氯化钠注射液)复溶至替加环素环素浓度为10mg/ml，室温下放置6h，然后再用5％的葡萄糖溶液复溶至替加环素环素浓度为1mg/ml，室温下放置18h。对每一个稀释后的样品进行HPLC分析，有关替加环素物质的测定方法参见实施例1，结果见表4c。

表4a

表4b

表4c

需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims (13)

1.一种替加环素组合物，所述替加环素组合物包括替加环素、至少一种碳水化合物和钠盐；其中：按下述重量配比计算，替加环素10份、碳水化合物5～50份和钠盐0.25～10份，所述注射用替加环素组合物的pH值为3.5～6.5。

2.根据权利要求1所述的替加环素组合物，其中，所述碳水化合物包括乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。

3.根据权利要求1所述的替加环素组合物，其中，所述钠盐为氯化钠或硫酸钠。

4.根据权利要求1所述的替加环素组合物，其中，所述注射用替加环素组合物的pH值为4.0～5.5。

5.根据权利要求1或4所述的替加环素组合物，其中，采用1.0N盐酸调节pH值。

6.根据权利要求1～4任一所述的替加环素组合物，其中，所述替加环素组合物为冻干的。

7.根据权利要求6所述的替加环素组合物，其中，所述替加环素组合物还包括注射用水。

8.根据权利要求6或7所述的替加环素组合物，其中，所述替加环素组合物还包括药学上可接受的稀释剂。

9.根据权利要求8的所述的替加环素组合物，其中，所述稀释剂为0.9％氯化钠注射溶液、乳酸钠林格注射液或5％葡萄糖溶液。 

10.一种制备如权利要求1～9任一所述的替加环素组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将至少一种碳水化合物和钠盐与替加环素按照一定的重量配比溶于注射用水中以形成溶液；(2)采用盐酸降低溶液的pH值至3.5～6.5以减少氧化降解；(3)再冻干溶液至干燥，以获得冻干粉。

11.根据权利要求10所述的方法，其中，所述碳水化合物包括乳糖、甘露糖、蔗糖、果糖和葡萄糖。

12.根据权利要求10所述的方法，其中，所述钠盐为氯化钠或硫酸钠。

13.根据权利要求10所述的方法，其中，所述注射用替加环素组合物的pH值为4.0～5.5。