PL174116B1 - Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali - Google Patents

Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Info

Publication number
PL174116B1
PL174116B1 PL93300063A PL30006393A PL174116B1 PL 174116 B1 PL174116 B1 PL 174116B1 PL 93300063 A PL93300063 A PL 93300063A PL 30006393 A PL30006393 A PL 30006393A PL 174116 B1 PL174116 B1 PL 174116B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
methylpropyl
amino
Prior art date
Application number
PL93300063A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300063A1 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL300063A1 publication Critical patent/PL300063A1/xx
Publication of PL174116B1 publication Critical patent/PL174116B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/28—Nitrogen atoms
    • C07D295/30—Nitrogen atoms non-acylated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1 . Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6- d emetylo-6-deoksytetracykliny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru 1 jodu, lub R oznacza grupe -NR1 R2 a gdy R oznacza grupe -NR1 R 2 i R 1 oznacza wodór, R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propy- lowa, 1-metyloetylowa. n-butylowa. 1 -metylopropylowa, 2-me tylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, a R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa Iub 2- metylopropylowa ; a gdy R 1 oznacza grupe n-propylowa, R2 oznacza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa: a gdy R 1 oznacza grupe 1-metyloetylowa. R2 oznacza grupe n-butylowa. 1- metylopiopylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 oznacza grupe n-butylowa, R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopro- pylowa lu b 2-metylopropylowa, a gdy R 1 oznacza grupe 1-mety- lopropylowa. R2 oznacza grupe 2-metylopropylowa, R3 oznacza grupe wybrana z wodoru, prostej lub rozgalezionej grupy (C4- C8) alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylo- w ej, heksylow ej, hep ty lo w ej i oktylow ej: z g ru p y a -merkapto(C1-C4)-alkilowej wybranej z grupy merkaptomety- lowej...............1,1-dietylohydrazynowej i N-aminopirolidynylo wej, grupy (C1-C4)alkoksyaininowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-mety loetoksylowej, n-butoksylowej. 2-metyIopropoksylowej i 1,1- dim etyloetoksylow ej; gru p y (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, tran-1.2-dimetylocyklo- propoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej. cyklobuto k sy lo w ej, cy k lo p en to k sy lo w ej, cy k lo h ek so k sy lo w ej. cykloheptoksylowej. cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2- yloksylowej, bicyklo(2.2 2 |okt-2-yloksylow ej i d iastere- oizomerów i enancjomerów tej grupy (C3-C8) cykloalkoksy aminowej, grupy (C6-C1 0 )aryloksyammowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i . . . W ZÓR 10 WZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

W eowych 7-(podsthgioeych)-9-[(poastαwioeych gllcylo)-amido-6-demetylo-6-aeoksytetrhcykliehch o ogóleym wzorze 1, oraz w otr^^/myrneych z eich zwiezkach o wzorze 2 R ozcacza chlorowiec wybracy z bromu chloru fluoru i jodu; lub R = -NRk a gdy R = -NR^ i R1 = wodór, r2 = grupa metylowa, etylowa, e-propylowa, 1-metyloetylowe, e-butylowa, 1 -metylopropylowh, 2-metylopropylowa 1u!z 1,1 ^<^i^^t^^l<^^^;ylowe; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetyloge, e-Zuty<owa, 1metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa e-propylowa, r2 = grupa c-propylowa, 1-m.etyloetylowe, e-but:yilowe, 1-metylopropy lem lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowe, r2 = grupa c-but^lowe, 1-metylopropylowa lub a-metylopropylowa; a gdy R1 = grupac-butyloge, R= grupa e-but^ylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropyloga; a gdy R1 = grupa 1-metylopropy Iowi, r2 = grupa 2-metylopropylowa; R3 oznacza poastawnik wybrany z goaoru; grupy (C4-C8)lkilowej o prostym lub rozgalpzionym Sancuchu gybrhcej z grupy butylowej, izobutylowej, pectylowej, heksylowej, heptylogej i oktylowej; grupy a-merkapto(C1-C4)-alkilowej wyZranej z grupy merkaptomety lowej, α-merkaptoetylogej, a-merkapto-1-metyloetylowej i a-merkaptopropylowej; grupy a-hydrok^y(C1-C4)al^lowej gyZranej z grupy hyaroksymetylowej α-hydroksyetylogej, a-hydroksy-1-metyloetylowej i a-hydroksypropylogej; grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej; grupy (C6-C1o)-arylogej wyZrhcej z grupy fenylowej, a-naftyIogej i β-nhftylowej; grupy poastawioeej (Cg-Ctojaiylowej (podstawnik gyZrhcy z grupy hydroksy lowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, grupy trichlorowco(C1-C3)alkIlowej, eitrogej amicowej, cyjhcowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiIoamieogej i kαrboksyIogej); grupy (C7-C9)hΓyloalkilowej wybranej z grupy beezylowej,
1-feeyloetylowej, a-fenyloetyIogej i fenylopropylowej; grupy poastagioeej (C7-C9)aryloal174 116 kilowej o podstawnik wybranym z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub dipodstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie równa si? R4 stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla na którym jest podstawnik W) moze dawac racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (Cy-C^alkilowq o prostym lub rozgaltjzionym lancuchu, podstawnik wybrany z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomerów oraz enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej grupq alkilowq o rozgal?zionym lancuchu; grupy fluoroalkiloaminowej o prostej lub rozgal?zionej grupie (Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy trifluorometylowej, 2,2,2trifìuoroetylowej, 3,3,3-trifluoropropylowej, 3,3,3,2,2-pentafluoropropylowej, 2,2-difluoropropylowej, 4,4,4-trifluorobutylowej i 3,3-difluorobutylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C3-C8)cykloaikiiowq, podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-1,2dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetyiocyklopropyiowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yiowej, bicyklo[2.2.2]-okt-2-ylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej grupq (C3-Cg)cykloalkilowq; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C4-Cio)cykloalkilo alkilowq, podstawnik wybrany z grupy (cyklopropylo)metyiowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (tr;a^i^^:^-^i^^tylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (Cs-Ciolalkenylowq i aikinylowq, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trai^ii), 2-pentenylowej, propynylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenyiowej, 3-metylo-2-butenyiowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C6-Cio)arylowq, wybrany podstawnik z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cicoaryloaakiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naft^^lo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C6-Cio)arylowq podstawnik wybrany z grupy (C1Csjacylowej, (C1-Cs)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (C1-Cg)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej; symetrycznej dipodstawionej (C6-C14)alkiloaminowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-sec-pentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C6-C14)cykloalkiloaminowej podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, di(dicyklopropylo)metylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy niesymetrycznie dipodstawionej (C3-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, w której calkowita ilosc w?gli w podstawnikach jest nie wi?ksza niz 14; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Cj4)cykloalkiloaminowej, w której calkowita liczba w?gli w podstawniku jest nie wi?ksza niz 14; grupy (C2-Cg)azacykloalkilowej podstawionej (C2-Cg)azacy^oalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, 4-(hydroksymetylo)piperydynowej, 4-(aminometylo) piperydynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopiiOlidynylowej, 2-azabicyklo[2.1,1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicylko[2.2.1 ]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2.]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-Cg)azacykloalkilowej podstawionej grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej; i podstawionej 1-azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(C1-C3)aaldlomorfolinylowej, 3-(C1-C33aikiioizoksazolidynylowej, tetrOiycdoksazynylowej i 3,4-dihydro- oksazynylowej; grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C33^ldiopiperaayynlowejj4-(C1-C3)akLiopiper;azynylowej, 2,4dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperiazynylowej, 4-(C6-C1o)arylo- ksypiperayynyo lowej, 4-hydaoksypipeaazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowjj,
2,5-diaya-5-metylobicykló[2.2.C]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-yio10
17-4 116 wej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicykIo[2.2.2]ekt-2-ylowej i diastereoizomery lub ecaccjomery tej grupy [bd-diadykloalkilowej i pedstawiecej [1,c]-diazacykloalkilewej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiamorfolinylowej, 2-(C1C3)alkiletiomerfelinylowej i 3-(C3-C-) cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej
N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilewej, 2-(Cl-C3)alkilo-1-imidazolllewej, 3-(C1C3)alkilo-1-imidazolilowej, 1-pi.rolilowej, 2-(C1-C3>-alkilo-1-pirolilowej 3-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 1-pirisolilowej, 3-(Cl-C3)-alkilo-1-pirazollioweJ,mdolilowej,1-(1,2,3-triazolilowej),
4-(C1-C3)alkilo-1-( 1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C33idlkio-1-( 1,2,3-triazolilowej, 4-1,2,4-tri^olilowej), 1-t^^^ίl^(^l^lowcj, 2-tetrazolilowej i beczimidazolilewej; grupy (heterocyklo)amicowej w której heterocykl wybrany z grupy 2- lub 3-funarylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub
4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pi^^t^^owej, 2-(imidazelilowej), (beczimidazelilowej), i (btemiotia^^lÌlowej) i podstawienej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy (C1-C-)alkilowej o prostym lub rozgai?zionym lancuchu); grupy (heterdyklojmetyloamicowej wybranej z grupy 2- lub 3-fu.r^l^mi^l^t^loaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej,
2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloammowej, 2-pirazycylemetyloammowej, 2-(imidazolilo)metyloamicowej, (benzimidazelilo)metyleaminowej, i (beczotiazolilo)metyloaminowej i pedstawΐeceJ grupy heterocyklometyloamrnowej (podstawnik wybrany z grupy (C1-C-)-alkilowej o prostym lub rozgal?ziocym lancuchu; grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu ^^nooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-amicepropionowego, kwasu α-masiowego kwasu β-ammomaslowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloammewej; grupy 1,1-dipedstawiocej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej, N-aminepiperydynylowej, 1,1-dietylohydrazynowej i Nammopirolidycylowej; (Cl-C4)alkeksyamicowej, podstawmk wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, c-propoksylewej, 1-metyleetoksylewej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylewej i 1,1-dimetyloeteksylowej; grupy (C3-C8)cykloalkeksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-l,2-dimetyloeykloprepeksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopenteksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-C8) cykloalkoksyaminowej; grupy (C--C1o)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i
2- naftyloksyaminewej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, podstawinÌk wybrany z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naft;ylo)metoksyloweJ, i fecylopropoksylowej; grupy [β lub γ-(Cl-C3)acyloamide]alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(formamido)etylowej, 2-(acetamido)-etylowej, 2-(propionyloamide)etyloweJ, 2-(acetamido)propylowej, 2-(formamido)propylowej i enancjomery tej grupy lub -(CrC3)acyloamidoalkiloaminowej; grupy β lub y-(C1-C3)alkoksyalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2-metoksypropylowej, 2-metoksyetyleweJ, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej,
3- metoksypropylowej, 3-etoksypropylowej, 3,3-dietoksyprepylewej i enaccJemery tej grupy βlub y-(C1-C3)alkoksyalkiloam.mowej; grupy β, ylub δ (C2-C4)hydroksyalkiloaminewej podstawnik wybrany z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylowej i
4- hydroksybutylowej; i farmOiologieznie dopuszczalne sole orgamczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali. Zwiqzki o wzorze 1 mozna przeksztalcaé w zwiqzki o wzorze 2 nie w^od^ce jednak w zakres wynalazku, w którym R, r3, r4 i W maja znaczenia podane dla zwiazku 1, a R- ozcaczapodstawnik wybrany z wodoru; grupy (C1-C3)alkilowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyleetylowej; grupy (C--Cio)-arylowej, wybranej z grupy fenyloweij, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7C9)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropytowa; grupy heterocyklieznej, wybranej z pi?cioczlonowego, aromatycznego lub nasydnego pierscienia z jednym heteroatomem Z=0, N, S lub Se, ewentualme ze sprz?zonym z nim pierseieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyleindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylewa, tetrahydrofuraiylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrOiydrottenylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub wybranej z piersciema pi?cioezlocowego aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, 0, S lub Se, ewentualnie ze sprz?zonym z nim pierécieniem benzenowym lub pirydynowym o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowalub pirydyloimidazolilowa, lub wybranej z pi?cioczlonowego nasyconego pierscienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sqsiedztwie których jest heteroatom tlenu o wzorze 7, 8 lub 9, (podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (Ci-GOalkilowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu; grupy Ce-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Cj-Qjalkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej aminowej, cyjanowej, (Ci-Gi)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (Cy-Cgj-aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub wybranej z szescioczlonowego pierscienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomów N, takiej jak grupa pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, unsym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (CiC3)alkilotiopiryazynylowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z szescioczlonowego pierscienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sqsiedztwie których jest heteroatom O, takiej jak 2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-l-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-diokso-tiomorfolinylowa; lub grupy -(CtfejnCOOR gdzie n=0-4 a R8 oznacza podstawnik wybrany w wodoru; prostolancuchowej lub rozgal?zionej grupy (Ci-C3)-alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R7 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkUowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pi?cioczlonowego aromatycznego lub nasyconego pierscienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprz?zonym z nim pierscieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 3 lub 4, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa,
2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pi?cioczlonowego pierscienia aromatycznego z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie ze sprz?zonym z nim pierscieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 5 lub 6, takiej jak grupa imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub grupy heterocyklicznej wybranej z pigcioczlonowego nasyconego pierscienia z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w sqsiedztwie , których jest heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9, (podstawnik A wybrany jest z wodoru; grupy (Ci-C4)alkilowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu; grupy Có-arylowej; podstawionej Cé-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco (Ci-Cbjalkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej), takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazobdynon lub N-aminoimidazolidynon, lub grupy wybranej z szescioczlonowego pierscienia aromatycznego z jednym do trzech heteroatomami azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, unsym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub grupy wybranej z szescioczlonowego pierscienia nasyconego z jednym lub dwoma heteroatomami N,O,S lub Se w sqsiedztwie, których jest heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-etylo-2,3diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 piperazynylowa. 2-dioksomorfobnylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CtbjnCOOR8, gdzie n=0-4 a R8 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgat?zionym lancuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej;
I2
I74 ii6 pod warunkiem, ze R6 i R7 nie moga byc jedyoczesyie oba wodorami; lub R6 i R7 razem wzi?te oznaczaja grup? -(CH2)2B(CH2)2-, w której B w^br^- jest z grupy (CH2)yay=0-1, -grupy -NH, grupy -N(Ci-C3)alkilowej (prostej lub rozgat?zioyej), grupy -N(Ci-C4)-alkoksylowej, tlenu, siarki lub podsUawioyych grup pokrewnych w-bran-ch z (L lub D)prolin-, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylowego-2 (i lub D), morfolin-, pirolid-ny IuO piper-d-ny.
Korz-stn-mi zwiazkami sa zwiazki o wzorze i, w którym R oznacza podstawnik w-brany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R=-NR'r2 a gd- R=-NR]R2 i Ri = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub i,i -dimetyloetylowa; a gdy Ri = grupa metylowa lub etylowa, r2=grupa metylowa, etylowa. n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metyloprop-lowa; R2 oznacza podstawnik w-brany z wodoru; grupy (C--C8)alkilowej o prostym lub rozgaì?zioyym ìancuchu wybrayej z grupy butylowej, izoOutylowej, peyuylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grup- a-hydroksy-(Ci-C4)-alkilowej w-brayej z grupy h-droks-metylowej, ahydroksyetylowej, α-hydroksy-i-met-lowej i a-h-droks-propylowej; grupy karboksy(CiC8)alkilowej; grup- (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-yafuylowej i β-naftylowej; podstawionej grup- (C6-Cio)arylowej (podstawmk wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoks-karbonylowej i karboksylowej); grup- (C7-C9)aryloalkilowej wyOrayej z grupy benzylowej, 1 -fenyloetylowej, 2-fey-loeUylowej i fenylopropylowej; podstawioyej grup- (C7-Csi)aryloalkilowej (podstawmk w-bran-m z grupy chlorowcowej, (Ci-Qjalkilowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Cl-C4)alkilosulfoyylowej, cyjayowej i karboksylowej); R4 oznacza podstawmk w-brany z wodoru i grupy (Ci-C4)alkilowej wybrayej z grupy metylowej, jt-lowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej; gdy podsUawyik R jest inny niz R4 stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla na którym znajduje si? podstawmk W) moze dawac albo racemat (DL) lub ind-widualne enangomer- (L lub D); podsUawyik W wyOrayy z grnp- h-droks-loaminowej; grup- aminowej moyopodsUawionej grupa (C7-Ci2)alkilowa o prostym lub rozgal?zionym ìancuchu, podsUawyik w-brany z grupy heptylowej, oktylowej, yoyylowej, dec-lowej, un^ieicylowej, dodecylowej i diastereoizomerów i enancjomery tej grupy amiyowej moyopodstawioyej rozgaleziona grupa alkilowa; grupy aminowej monopodsUαwioyej grupa (C3-C8)cykloalkilowa, podstawmk w-brany z grup- cyklopropylowej, trans-1 ,2-dimetyloc-klopropylowej, cis-i,2-dimetyloc-klopropylowej, cyklobutylowej, c-klopentylowej, cykloheksylowej, c-kloheptylowej, cyklooktylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy aminowej moyopodsUawioyej grupa (C3-Cs)cykloalkilowa; grupy (Cl-C4)fluoroalkiloαmiyowej o prostym lub rozgalezionym ìancuchu wybrayej z grupy 2,2,2trifluoroetylowej, 3,3,3-triflnoropropylowej, 2,2-difluoropropylowej, i 3,3-trifluorobutylowej, (C4-Clo)c-kloakkilo alkilem monopodstαwioyej grup- aminowej, podstawnik w-brany z grup(cyklopropylowej)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobntylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i cis-2-metyΊocyklobuUylo)meUylowej; grup- amiyowej moyopodsUawionej grupa (C3-Clo)alkeyylowa i alkinylowa, prz- czym podstawnik w-bran- jest z grupy allilowej, 3-bntenylowcj, 2-buteyylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, propynylowej, 4-okten]^rlowcj, 2,3-dimetylo-2-0nteyylowej, 3-metylo-2-bnUey-lowej, grupy amiyowej monopodstawionej grupa (C6-Cio)arylowa, podstawnik w-brany z grup- fen-lowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej, podstawnik w-brany z gmpy ben:zylowej, 2-fey-loct-lowej, ifen-loeuylowej, 2-(yαftylo)meUylowej, -i-(yaftylo)metylowej i fenyloprop-lowej; grupy s-metryczyie dipodsUawioyej (Có-Ci-)alkiloaminowej o prost-m lub r^gale/ion-m ìancuchu, podstawnik w-brany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-sec-but-lowej, dipentylowej, diizopcyUylowej i di-sec-pcyuylowej; s-meUryczyic dipodstawionej grupy (C6-C14)cykloalkiloamiyowej, podstawyik w-brany z grup- dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dic-klopentylowej i di(dicyklopropylo)metylowej; grupy nies-metτyczyie dipodstawionej (C3-Ci4)alkiloamiyowej o prostym lub rozgalςzioyym ìancuchu, w której calkowita liczba w?gli w podstawniku jest nie wi?ksza niz i4; grupy niesymetrycznie dipodstawioyej (C4-C14)cykloalkiloamiyowej, w której calkowita liczba w?gli w podsUawyikn jest nie wi?ksza niz i4; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawioyej (C2-C8)azacykloalkilowej o podsuαwnikn w-bran-m z grupy 4-meUylopiperyd-yowej, 4-h-droksypipcrydyyowcj, 4-(hydroks-meUylo)pipcryd-yowej, 4-(amiyomet-lo)piper-dynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-Sd-dimetylopiro174 116 lidynylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicylo[2.2.1]hept]7]ylowej, 2]azabicy] klo^^^okt^-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (Ci-Csjazacykloalkilowej i podstawionej (Cz-Cgjazacykloalkilowcj; podstawionej 1-azaoksacyk-oalkilowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy 2](Cl-C33alkilomorrollnytowej, 3-(C1-C33^io izoksazolidynylowej i tetrahydroksyoksazynylowej; grupy [1,n]]diazacykloalkiloweJ i podstawionej [hnpdiazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Cr-C3)^ldll^]^ijp^:^^:n^^owej,
4](Cl]C33)a]]klopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazyn^lowej, 4-(Cl]C4)-alkoksypiperazynylowej, 4](C6-C^o)aΓytoksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,3-diaza]3] metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5]diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt]2ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [Fnpdiazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]]diazacykloalkiloweJ; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azattacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Cl-C33a]kiloltomorfolinylowej i 3-(C3]C6)cykloalkilotiomorfolinylowej·; N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazo] lilowej, 1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(C1-C33idkiiopirrazolilowej, indolilowej,
1] (1,2,3-triazoliloweJ), 4](1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazoniowej, 2-tetrazolilowej i benzimldazoli-owej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z 2- lub 3-fu^lometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub
5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pilaaynytometytoaπώlnwee, 2--(imdaaolllolmetyto^amnowej (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej (heterocyklo)metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgal?zionej grupy (C1-C6)alkilowej); grupy karboksy(C2-C4) alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, a-aminopropionowego, β-aminopropionowego, a-maslowego i kwasu β-aminomaslowego oraz enancjomerów tej grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej; grupy 1,1-dipodstawionej hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej, N-aminopiperydynylowej i 1,1]diety-ohydrazynowej; grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy ^-CsXykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimety-ocyk-opropoksylowej, cyklobutoksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3]C8)cyk-oa-koksyaminowej; grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej,
1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej, i fenylopropoksylowej; grupy [β lub y-(C1-C3)acyloamido]alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(formamido)etylowej,
2] (acetamido)]etyloweJ, 2-(propionyloamido)etylowej, 2-(acetamido)propylowej, 2-(formamido)propylowej i enancjomery tej grupy [β lub γ-Cl]C3)acyloamldo]alkl-oaminowej grupy β lub γ-(Cl-C3)a-koksyalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej, 3-metoksypropylowej, 3-etoksypropylowej, 3,3-dietoksypropylowej i enancjomery tej grupy β lub γ](Cl-C3)alkoksyalkiloamlnoweJ; grupy β, γ lub 5 (C2-C4)hydroksy alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-hydroksyetylowej, 3-hydroksypropylowej i 4-hydroksybutylowej; oraz facmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi zwiqzkami sq zwiqzki o wzorze 1, w którym R oznacza podstawnik wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R = -NR*r2 i gdy R = -NRjr2 i R? = wodór, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa n-butylowa, 1-metylopcopylo] wa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowq, 1-metylopropylowa lub. 2-metylopropylowa; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C4-C6)alkilowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej; grupy (C6-C10) ar/lowej wybranej z grupy fenylowej a-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)ar^loalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; r4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C3)alkilowej, wybranej z grupy metylowej, etylowej, pr<^]^]/Iowej, izopropylowej; gdy R nie jest takie samo jak R4 stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla na którym jest podstawnik W) moze dawac racemat (DL)
17-4 116 lub ieaywlduhIce eeancjomery (L lub D); W ozcacza podsthwcik wybracy z grupy hminowej mocopodstawioeej grupe (C7-Cl2)aIkiloga o prostym lub rozgalpzionym laócuchu, wybracej z grupy heptylogej, oktylowej, conylowej, decylowej, ueaecyIowej, dodecylowej i aiαstereolzomery oraz ecaccjomery tej grupy aminogej monopodstawionej grupe alkilowa o rozgalpzioeym lancuchu; grupy fIuorohlkiloαmicogej z (C1-C4)alkilem o prostym lub rozghlezloeym Sancuchu gyZracej z grupy a,2,2-trif<uoroetylogej, 3,3,3-trifluoropropylowej', a,2-alfluoropropylowej; grupy amicowej monopoastagloeej grupe (C3-C8)cykloaIklIoga o podsthweiku wybranym z grupy cykIopropyIogej, trans-1,2-almetylocykIopropylowej, cls-1,a-almetylocykIopropylogej, cykIoZutylogej, cyklopectylowej, cykloheksylowej, i aiαstereoizomery i ecaccjomery tej grupy hmieogej mocopodsthwlonej grupe (C3-C8)cykIohIkiIowa; grupy hminowej monopodstawiocej grupe (C4-Clo)cyklohlkilo alkilowe o poastαweiku wyZraeymzgrupy (cyklopropylo)metylowej, (cykloprOpy!o)etylowej, (cyklobutylo)metylowej; grupy aminowej moeopodsthglonej grupe (C3-Cio)alkeeylowe i alkieyIoga o poastawclku gybranym z grupy allilowej, propynylowej, 3-Zutenylowej, a-ZutenyIowej (cis lub trans) i a-pectenylowej, grupy (C7-Clo)hryloalkiloamieowej o podstawciku wybracym z grupy benzylowej, 2-fecyloetylowej, 1-feeyloetylowej, a-(nhftyIo)metylowej, 1-(ehftylo)metyIowej i feeylopropylowej; grupy o prostym lub rozgalpzioeym Sancuchu, symetrycznej alpodstawionej (Ce-C^Okiloamicowej o poastawciku, wybranym z grupy dibu^^lowej, diizobutylogej, di-sec-ZutyIowej i dlpentyIogej; symetryczeej dipodstagionej (C6-Cl4)cykIohlkiIoamicogej o podstawciku wybrai^^ym z grupy aicyklopropylowej, dicykIoZutylowej, dicyklopectylowej i dicyklopropylometylowej; grupy (C3-C14)alkiloamicowej eiesymetrycznie aipoastagionej o prostym lub rozgalpzioeym Sancuchu w której chSkowitα IìczZi wpgli w poasthwniku jest eie wipksza eiz 14; grupy (C4-Cl4)cykIohIkilohmicowej niesymetryczeie dipodsthwionej, w której chlkowith liczba wpgli w podstαgniku jest eie wipksza eiz 14; grupy (C2-C8)azacyklohlkiIogej i podstαglonej (C2-C8)azhcyklohlkilowej o poastαwnlku gybracym z grupy 4-metylopiperydyeowej, 4hyaroksypiperyaycowej, 4-(hyaroksymetyIo)piperyaycowej, 4-(αminometylo)piperyaynowej, cis-3,4^-^c^^metylopirolidyeylowej, trans-3,4-aiτnetylopiΓolidycyIogej i diastereoizomery oraz echccjomery tej grupy (C2-C8)hzαcykIoa<kilogej i poasthwlonej (C2-C8)azacykloa<kilogej; poastawionej grupy 1-αzaoksacykIoαlkllogej o poastageiku wybracym z grupy 2-(Cl-C'3)h<kilomorifoIinyIogej i 3-(Cl-C33)hlkiolzokshzolldycylowej; [1,n]-aihzαcykIoh<kllowej i poasthwiocej grupy [ 1 ,n]-aihzhcyklohlkilowej wyZracej z grupy piperazycylowej, 2-(Cl-C33a1kiiopiperazyeylowej, 4-(Cl-C33-alkilopiperazynylogej, a,4-dimetyIopiperazycyIowej, 4-hydroksypiperazyeylowej, i eeancjomery tej grupy [1,e]-alazhcykIoaIkiIowej i podstagioeej [1,n]-aihzacykIoαIklIowej; grupy 1-azatiacykloa1kilowej i poastawionej 1-hzatiacykloaIkilowej gybranej z grupy tiomorfolicylowej i 2-(C1-C3)^lki^^it^omor^olicylowej; grupy (heterocyklo)metylohminowej gybracej z grupy 2- lub 3-furylometylohminowej, 2- lub 3-tienylometyIoamieogej, 2-, 3- lub 4-plrydylometyloamieogej, 2- lub 5-plryahzynylometyIoaminowej,
2-pirazycylometyloaminowej, 2-(imUdαzoltiIo)metyIoamicogej i poasthgiocej grupy (heterocyklo)metyloamicowej (podstawcik wybracy z prostej lub rozgalpzioeej grupy (C1-C6)alkilowej);
1,1-dipoastagioeej grupy hyarazyeowej gyZraeej z grupy 1,1-dimetyIohyarazycogej, Naminopiperydynylowej i 1,1-aietyIohyarazynogej; grupy (Cl-C4)hlkoksyαminogej,poastαweik gyZraey z grupy metoksylowej, etoksylogej, e-propoksylowej, 1-metyloetoksylog’ej, e-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C7-Cc)hi'yIohlkoksyαmieowej poastagnik wyZrany z grupy Zeczyloksylogej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, l-(caftylo)metoksylowej, i fenylopropoksylowej; grupy [β lub y-(C1-C3)acyloamido]alkiloamicowej, poasthwcik wybracy z grupy 2-(formamido)etylowej, 2-hcetamiao)etylowej, a-(propionylohmido)etylowej 2-(acethmUao)propyIogej i 2-(formamido)propylogej i ecaccjomery tej grupy [β lub γ -(Cl-C3)acyIoamido]a<kiIohmieowej; grupy β Iub γ -(Cl-C3)aIkoksyαlkilohmicogej, podstawcik wyZrhny z grupy 2-metoksyetylowej,
2-etoksyetylowej, 2,2-aietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej, 3-metoksypropylowej, 3-etoksypropylowej i 3,3-aietyloksypropyIogej i eehecjomery tej grupy β lub γ-(Cl-C3)h<koksyalkilo-aminowej; β, γ lub δ (C2-C4)hyaroksyhlkiloaminowej wybracej z grupy 3-hydroksyprΌpylogej i 4-hydroksyZutyIogej i farmakologiczeie CopuszcziIcc sole organiczee i eieorgaciczne oraz kompleksy metali.
Zwiqzkami szczególnie interesujacymi s4 zwiqzki o wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R oznacza grup? -NR*R2 i gdy R = -NR'r2 a R1= grupa metylowa lub etylowa- R2 = grupa metylowa lub etylowa, R3 oznacza wodór; R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej; gdy R3 nie jest taki sam jak r4, to Stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla z podstawnikiem W) moZe dawac racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej monopodstawionej grup4 (C7-Ci2)alkilow4 o prostym lub rozgalezionym laócuchu, wybranej z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej rozgal?zionym alkilem, grupy (C2)fluoroalkiloaminowej wybranej z grupy 2,2,2-trifluoroetylowej i 3,3,3-trifluoropropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grup4 (C3-C8)cykloalkilow4 wybran4 z grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grup4 (C3-C8)cykloalkilow4; grupy aminowej monopodstawionej grup4 (C4-C5)cykloalkilo alkilow4 o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej i (cyklopropylo)etylowej; grupy aminowej monopodstawionej grup4(C3-C4)alkenylow4i alkinylow4 o podstawniku wybranym z grupy allilowej i propynylowej; grupy (C2-C7)-azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C7)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej i 4-(hydroksymetylo)piperydynowej; podstawionej grupy 1-azaoksacyklo;akilowej, o podstawniku wybranym z grupy 2-(C1-C3)akilomorfolinylowej; grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, i 4-(C1-C3)aUdlopiperazynylowej; 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azattacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej i 2-(C1-C3)alkilotiomorfolinylowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-tienylometyloaminowej i 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej; grupy 1,1-dipodstawionej hydrazynowej, wybranej z 1,1-dimetylohydrazynowej i N-aminopiperydynylowej, grupy [β lub Y-(C1-C3)aCyloamido]alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(acetamido)etylowej; grupy β lub Y-(C1-C3)alkoksyalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej i 3-metoksypropylowej, grupy β, γ lub δ (C2-C4)hydroksyalkiloaminowej wybranej z 4-hydroksybutylowej i 3-hydroksypropylowej i aarmaSo-ogicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali.
Pólproduktami do wytwarzania zwiQzków o wzorze 1 s4 zwi4zki o wzorze 10, w którym R, r3 i r4 maj4 wyzej podane znaczenia, Y oznacza grup? o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lubjodu; a pozostale podstawniki maj4 znaczenia podane przy omawianiu zwi4zków o wzorze 1.
Nowe zwi4zki wedlug wynalazku mozna latwo wytwarzac sposobem przedstawionym na schematach 1 i 2.
Korzystny sposób wytwlrzania 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6demetylo-6-deoksytetracyklin lub soli z kwasami mineralnymi o wzorze 1, pokazano na schemacie 1. W metodzie tej uzywa si? powszechnie stosowanych pólproduktów, które s4 latwo otrzymywane w reakcji handlowo dost?pnych halogenków chlorowcoacylowych o wzorze 11, w którym Y, R3 i r4 s4 takie jak okreslono powyzej a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru z 9-amino-7-(podstawion4)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin4 lubjej sol4 z kwasem mineralnym, o wzorze 12, otrzymuj4c z prawie ilosciow4 wydajnosci4 proste lub rozgal?zione 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole z kwasem mineralnym o wzorze 10. Te pólprodukty, proste lub rozgal?zione 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole kwasu mineralnego, o wzorze 10, reaguj4 z szerok4 gam4 nukleofilów, szczególnie amin, o wzorze WH, w którym W oznacza podstawnik taki jak okreSlono powyzej, daj4c nowe 7-(podstawione)-9[(podstawione glicylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole z kwasem mineralnym o wzorze 1.
Zgodnie ze schematem 19-amino-7-(podstawion4)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin? lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 12, miesza si? z a) polarnym-aprotonowym rozpuszczal16
174 116 nikiem takim jak 1,3-diemtyio-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidon, zwany dalej w tym opisie DMPU, heRsametylofosforamid, zwany dalej w tym opisie HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, C,2-dimjtoksyetan lub ich ekwiwalent; b) obojetnym rozpuszczalnikiem takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tjtaahydaofuaan, eter dietylowy, eter t-butyyometylowy, eter izopropylowy lub jego jkWiwalent; c) zasada taka jak w?glan sodowy, wodorow?glan sodowy, octan sodowy, w?glan potasowy, wodorow?glan potasowy, trietyloamina, w?glan cezowy, w?glan litowy lub ekwiwaOenty wodorow?glanowe; i d) prostym lub rozga!?zionym halogenkiem chlorowcoacylowym o wzorze 11, w którym podstawniki Y, R3, R4 i Q maja wyzej podane ynacyjnia, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu, bromek 2-bromopropionylu lub ich jkwiwaOent; chOorowijc (Y) i halogenek (Q) w halogenku chlorowcoacylowym moga byc takim samym lub róznym chlorowcem wybranym z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grup? (CH2)„X, w którym n=o-5, a X oznacza chlorowiec; e) przez o,5 do 5 godzin w temperature pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny aeakcyjnjj; dajac odpowiednia 9-[(chlorowcoacyio)amido]-7-(podstawiona)-6-djmetylo-6-deoksytetracykbn?, o wyoaye 1o, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Pólprodukt posredni, 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawiona)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin? lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzoaye 1o, traktuje si? w oboj?tnej atmosfere helu, argonu lub azotu a) nukleofilem WH, takimjak amina, podstawiona amina lub jej ekwiwalent na przyklad metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, propyloamina lub n-heksyloamina; b) polamym-apr<^l^t^i^<^'wym aoypuszczalnikiem takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub 1,2-dimetoksyetan; c) przez od o,5 do 2 godzin w temperatura pokojowej lub w temperature wrzenia otrzymujac pozadan47(-podstawionq)-9-[(podstawionqglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetaacyklin?, o wzorze 1, lub jej sól z kwasem mmeralnym.
Wedlug schematu 2, ywiayki o wzoayj 1 sa N-alkilowane w obecnosci formaldehydu i albo pieawsyoay?dowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina, benyyloamina, ester metylowy kwasu aminooctowego, (L lub D) alanina, (L lub D) lizyna lub ich podstawione uklady pokrewne; lub d.rugorz?dowej aminy takijj jak morfolina, pirolidyna, pipendyna lub ich podstawione ukiady pokrewne, otrzymujac odpowijdni addukt zasady Mannicha, o wzorze 2.
Odpowiednie 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny mozna otayymaé w postaci kompleksów metali, takich jak glin, wapn, zelazo, magnez, mangan i soli kompleksowych; soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowijdnich adduktów zasady Mannicha, stosujac metody znane specjalistom(Richard CLarock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Dobrze znane jest w tej dziedyinie wiedyy, iz odpowiednia form? wybiera si? bazujac na fiyycznjj i chemicznej stabilnosci, zd^nosci do plyni?cia, higroskopijnosci i rozpuszczalnosci. Korzystnie jest otrzymywac 7-(podstawiony)-9-[(podstawiony glicylo)amido]-6-demetylo-6-djoksytetracykliny jako sole nieorganicyne, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; lub ich sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innych aminokwasów, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. W zaleznoSci od stechiometrii uzytych kwasów, tworzenie soli przebiega z grupa C(4)-dimetyloaminowa (1 równowaznik kwasu) lub grupa W (2 równowazniki kwasu). Sole sa preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych ywiayków opisane na wyzej podanych schematach maja centra asymetrii na w?glu z podstawnikiem W. Dlatego tez zwiayki te moga istniec w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizomerycznych. Wynalazek obecny obejmuje mieszanin? racemiczna stereoiyomerów jak równiez wszystkie stjreoiyomeay zwiayków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze sterecizomerami w dowolnej proporcji enancjomjrów. Absolutna konfiguracj? dowolnego zwiazku mozna okreslic konwencjonalna metoda krystalografii rentgenowskiej. Stereochemia centrów w ukladzie tetracykliny (to jest na w?glu C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostaje nienaruszona podczas calej sekwencji reakcji.
H<4 ii6 i7
Aktywnosc biologiczna
Spcscby ceeny przeciwbakteryj-ej in Vitro (tabela i)
Mi-imalne st?ze—ie hamujace (MIC), —aj—zsze st?zenie antybiotyku które hamuje wzrost testcwa-egc orga—izmu, okreslane jest metoda rozcienczenia agarowego uzywajae 0,i ml agaru MulleriHintcn II (Baltimore Biclcgieal Laboratories) na fródlo. Stosowa—a g?sto£c szezepic—ki i-5xi05 CFU/ml, a st?ze—ie a—tybiotyków waha si? w zakresie 32-0,004 mikrcgramów/ml.
MIC oznacza si? po inkubaeji plytek przez i8 gcCzi- w 35°C w inkubatorze ze wzmccnionym przepìywem powietrza. Testowa—e OTga—izmy zawieraja szczepy, które sa wrazliwe na tetracyklin? i ge—etycznie zCefinicwane szczepy, które sa cCpcrne na tetracykli—? z powoCu niezCclnosci zwiazania ribosomów (tetM).
Opierajac si? -a metodach pcCanyeh w literaturze (J.M. Pratt, Coupled Transcripticntranslatid- in Proka^otic Cellfree Systems, Transeripticn an Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.J. Higgins, eds) str. Γ79-209, IRL Press, OxfcrCiWashington, i984), rozwini?to in vitro wolny komórkowo system translacji bialkowej stosuìac ekstrakty szczepu MREó^OOF^oli (wrazliwy na tetracyklin?) i pcehcCnej MRE600 zawierajaeej determinai— tetM.
Stosujac opisany powyzej system, zwiazki tetrtoykUnowe obecnego wynalazku testowano cCnosnie ich zCoI—oscì harnowania syntezy biatkowej in vitro. Krótko mówiac, kazde i0 mikrolitrów reakcyj—ych zawieralo ekstrakt S30 (caly ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrazliwyeh na tetra^^yklin? lub izcgenieznego szczepu cdpcmego na tetracyklin? (tetM), komponenty o niskim ci?zarze czasteezkcwym kcnieezne do triu^^kryp^ji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszanin? i 9 aminokwasów (bez metto—iny), znaczona metionin? S35, model DNA (albo pBR322 Iub pUC ii9) i albo DMSO (kontrolny) hib nowy zwiazek tetracykli—owy który ma byc testowa—y (-<^^vel TC) rozpuszczcny w DMSO.
Uklady reakcyjne poCCane sa inkubaeji przez 30 minut w temperaturze 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna si? z CcCaniem ekstraktu S30, ostatmego CcCanegc kompo—e—tu. Po 30 minutach pobiera si? 2,5 μΐ mieszanki reakcyjnej i miesza si? z 0,5 ml iN NaOH aby z-ìszczic RNA i tRNA. Nast?pnie dodaje si? dwa mililitry 25% kwasu trichlorooctowegc i mieszanin? pcCCaje inkubacji w temperaturze pckojcwej przez i5 minut. Wytracony material trichlcI·<-oetowy zbiera si? na saczkach Whatmana GF/C i przemywa rcztwcrem i0% kwasu trichlcrocetowego. Przesacze suszy si? i zatrzymana radioaktyw—csc, cznaczajaca wprowadzenie 35S metioni-y do polipeptydów, mierzy si? stosujac standardowe ciekle metody seyntylacyjne.
Procent hamowania (P.I) syntezy biaika cbliezane jest ze wzoru:
P _ i00 zatrzymana radioaktywncsc próbki z ”novel TC ” ' ‘ zatrzymana radioaktywncsc ko-trol-ej próbki DMSO
P.L=100iiZatrzymana radioak0yw-osé próbki z ^O'v^l TCzatrzyma—a radioaktyw-osc kontrol-ej próbki dMsO x i00
Oce—a przeciwbakteryjna in vivo
Terapeutycz—e skutki dziala-ia tetracykli— cznaczcno w stosu-ku do ostrej Smiertelnej i-fekcji Staphyloc<-ccus aureus szczepu Smith (wrazliwy -a tetracyklin?). Myszom, samice, szczep CD-i (Charles River Laboratories), o wadze 20±2 gramów wstrzyk—i?to Cootrzew-cwc dostatiecz-a iloSc bakterii (zawieszonych w swinskiej mucy—ie) aby zabic —ietraktowane cscbmki ko—trol—e w ciagu 24-48 godzin. Srodki przeeiwbakteryj-y zawarte w 0,5 ml 0,2% w^-ego agaru pcCa-c pcCskór-ie Iub doust-ie 30 minut po zai-fekowa-iu. JeSli stosuje si? system Cczcwania Ccustnegc, to zwierz?tom nie podaje si? pczywienia -a 5 gcCzi- przed i 2 g^my po zainfekcwa-iu. Pi?ciu myszom poda-o kazdy poziom dawki. Stosu—ki 7-d—iowego przt^^ycia z 3 cCCziel-yeh prób zebra-e sa razem w celu cblieze-ia sred—iej dawki efektyw-ej (ED50).
Wyniki testowania.
Zastozezo—e zwiazki wykazuja aktyw—osc przeciwbakteryjna w stosu-ku do spektrum bakterii wrazliwych -a tetracyklin? i bakterii cCpcrnyeh Gram-dcCat-ich i Gram-uiem-ych, szczegól-ie szczepów E. coli, S.aureus i E. Faecalis, zawierajacych tetM i tetD determi-a-ty oCpcrncscicwe. Z-akomite sa zwiazki D, G i K, jak pckaza—c w tabeli i., które wykazywaly Ccskc-ala aktyw—oSé in vitro praeciw szczepom cCpcmym na tetracykli—? zawierajacyeh determinante odpornosciowy tetM (takiejak S.aureus UBMS 85-5, S aureus UBMDS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4) oraz szczepom odpornym na tetracyklin? zawierajqcych determinanty odpornosciowe tetB (takie jak E. coli UBMS 88-1 i E. coli TN10C tetB). Zwiqzki te majq takze dobrq aktywnosC w stosunku do E. coli tetA, E. coli tetC i E. coli tetD i sq równie tak efektywne jak minocyklina w stosunku do wrazliwych szczepów i sq bardziej efektywne jak minocyklina w stosunku do licznych ostatnio wyodr?bnionych bakterii ze zródel klinicznych (tabela 1).
Minocyklina i zwiqzki B, C, D, G i H sq poddane próbie in vitro na ich zdolnosc hamowania syntezy bialka zachodzqcej na albo dzikim typie lub ribosomach zabezpieczonych tetM stosujqc system sprz?zonej transkrypcji i translacji. Stwierdzono, ze wszystkie zwiqzki efektywnie hamujq syntez? bialka zachodzqcq na ribosomach dzikiego typu, o równowaznych poziomach aktywnosci. Minocyklina jest niezdolna do hamowania syntezy bialka przebiegajqcych na zabezpieczonych ribosomach tetM. Przeciwme, zwiqzki B,CJ),G i H sq efektywne w hamowaniu syntez bialka przebiegajqcych na tetM zabezpieczonych ribosomach (tabela 2).
Zwiqzki B, C, D, G i H wiqzqsi? odwraca-nie zjego obiektem (ribosom), poniewaz wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy zwiqzekjest usuwany z kultur przez przemywanie organizmu. Dlatego mozliwosc tych zwiqzków do hamowania wzrostu bakterii wydaje si? byc bezposredniq konsekwencjq jego zdolnoSci do hamowania syntezy bialka na poziomie ribosomu. ' AktywnoSc zwiqzku G przeciw organizmom wrazliwym na tetracyklin? jest równiez przedstawiona in vivo u zwierzqt zainfekowanych S. aureus Smith z ED50 pomi?dzy 1 -2 mg/kgjeSh podawano dozylnie i ED5<o=4-8 mg/kg gdy podawano doustnie.
Polepszona skutecznosd zwiqzków D, G i K jest demonstrowana aktywnoSciq in vitro w stosunku do szczepów izogenicznych, do których wprwoadzono determinanty odpornosciowe, takie jak tetM i tetB oraz hamowaniem syntezy bialka przez ribosomy tetM (tabela 3).
Jak mozna zauwazyé z tabeli 1 i 2 zwiqzki tego wynalazku mozna takze stosowac aby chronic lub kontrolowac wazne choroby weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcj a przewodów moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, infekcje uszów, nosa i gardla, infekcje ran, zapalenie gruczolu sutkowego i tym podobne.
Legenda zwiqzków do tablic
A Dlch-orowodorek [7S-(7a, 10aa)]]N][9](aminokaW>onyto)-4,7-bis(dimetyloamino)]5,5a,
6,6a,7,10,10a, 12]oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrraiydroksy-10,12]diokso-2]naftacenylo]]l-rtrifluwlaceetylo)-2-prrolidnnokwtDksaLmidu
B Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aα)-4,7-bis(dimetyloammo)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a]Oktahydro-3,10,12,12a]tetca^lydΓoksy-9] [[[^-metoksyetylojaimnol&cetylojainino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
C Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[[[(2,2-dietoksyetylo)amino]acetylo]amino]-4,7bls(dimetyto<amnnl--,4,4a,5,5a,6,li,2aa-okaahydΓC]-3,0o,22,2aa-eeraahdWroksyll,1 - ]dloksO]2^naftacenok^acboksamldu
D Dich-orowodocek [4S-(4a, 12aa)]··4,7]bis(dimetyloamlno)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy] dro-3,10,12,12a-tetrrhydrokky-1,1]-lhoklo-9-([(2-wlPp-yylanπunoacce-ylo]nnino]-2-naftacenokarboksamidu
E. Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7]bis(dimetyloamino)]1,4,4a,5,5a,6,11,12a]oktahy] dro-3,10,12,12a-tetrahydroky-1,11-diokso-9][[[(2-picydynylometylo)amlno]acetylo] ammo]-2-nafaue-nokwrt>oksamldu
F Dich-orowodorek [7S-(7o, 1(0aα)]-N][9-aminokaΓIκ)nyto)-4,7]bis(dimetyloamino)-5,5a,
6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrtarydroksy-1 O^-diokso^-naftacenyloJ-4-tiomorfolinoacetamidu
G Dichlorowodorek [7S-(7a, 10aα)]]N-[9]aminokarbonyto)-4,7-bis(dimetyloamino)]5,5a,
6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrraiydrokky-10,12]dioksO]2-naftaceny] lo]]4]mety-o-1 -piperydynoacetamidu
H Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aα)]-4,7]bis(dimetyloamino)]1,4,4a,5,5a,6,11,12a]oktahy] dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-pirydynytolnetyto)amino]acetylo]-amino]1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
174 116
I Dichlorowodorek [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10, IOa, 12-oktahydro-1,8-1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-metylo-1 -piperazynoacetamidu
J Dichlorowodorek [7S-(7oc, 10aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[(heptyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 -diokso-2naftacenokarboksamidu
K Dichlorowodorek [4S-(4ot, 12aa)]-9-[[(cyklopropylometylo)-amino]acetylo]amino-4,7bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,lldiokso-2-naftacenokarboksamidu
L Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso~9-[[(undecyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
P Monochlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-hydroksyetylo)amino]acetylo]amino]-l,ll -diokso-2-naftacenokarboksamidu
Q [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-hydroksyetylo)metyloaniino]acetylo]amino]-1,1 l-diokso-2-naftacenokarboksamid
R [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetylo-4-amino-l-amino-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(4-hydroksybutylo)amino]acetylo]amino]-1,1 l-diokso-2naftacenokarboksamid
S [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso-9-[[[2,2,2-trifluoroetylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamid
T [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[[(2-fluoroetylo)amino]acetylo]amino]-ì,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
U [4S-(4a, 12aa)M,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahvdro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[[[2-(l-piperydynylo)etyìo]amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamid
V [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [[[metylo-2-propyloamino]acetylo] amino] -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
W [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[(l-piperydynyloamino)acetylo]-aminoJ-2-naftacenokarboksamid
X [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[[(fenylometoksy)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamid
17-4116
T ab e a r 1
AktywnoSó antybakteryjna
9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetaacyklin MIC ((lg/ml)

Claims (3)

Zastrzezenia patentowe
1-fenyloetylowej, 2](naftylo)metylowej, Hnaftylo^etylowej i fenylopropylowej; grupy ami174 116 nowej monopodstawionej grupa podstawiona (Cf,-Cio)arylowa /podstawnik wybrany z grupy (Ci-C5)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (Ci-C.kalkilowej, mono lub dipodstawionej (CiCsjkkilamiiinowej, (Ci-COalkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C.-galkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Ci-C3)alki.lowej/; grupy (Có-C^alkiloaminowej symetryeznie dipodstawionej alkilem o prostvm lub rozgal?zionym lancuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-s-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-s-pentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej i di-sec-heksylowej; symetrycznie dipodstawionej grupy (Cé-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobi^t^^l^^wej, dicyklopentylowej, d^dicyklo-propylcOmetylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, w której calkowita liczba w?gb w podstawniku jest wipksza niz i4; niesymetrycznie CipoCstawionej grupy (C4-Cl4)eykloalkilcaminowej, w której calkowita liczba w?gli w podstawniku jest nie wi?ksza niz i4; grupy (Cz-Csgazacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azaeykloalkilowej o pcCstawniku wybranym z grupy 4-metylcpiperyCyncwej, 4-hyCroksypiperyCynowej, 4-(hydroksymetylo)piperydynowej, 4-(amincmetylo)piperyCynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-CimetylopiroliCynylowej, 2-azabieyklo[2.i.i]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.i. i]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.i]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.i]hept -7-ylowej, 2-azabieyklo[2.2.2.]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2Csnazacykìoalkilowej i poCstawicnej (C2-C8>azaeykIoalkilowej; pcCstawionej grupy i-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Ci-C3)alkiiomorfobnylowej,
3-(Ci-C3);dlkioiiacksazoliCynylowej, tetnàiydrokssa'ynylowej i 3,4-CihyCroksycksazynylowej; grupy [i,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazaeykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C33andiopiper;azynylowej, 4-(Ci-C3)alldiopiperίazynylcwej, 2,4climetylopiperay nylowej, 4-(Ci-C4)alkoksypi]^(er;^z^i^;^ll^'^'ej, 4-(C6-Cio)ayloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylcwej, 2,5-Ciazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej,
1- metylopropy lowq lub 2-metylopropylowq; a gdy R1 oznacza grup? n-propylowq, r2 oznacza grup? n-propylowq, 1-metyloetylowq, n-butylowq, 1-metylopropylowq lub 2-metylopropylowq; a gdy R1 oznacza grup? 1-metyloetylowq, R2oznacza grup? n-butylowq, 1-metylopropylowq lub
1.1- aimetylohyarhzynowej i N-αmieopίperyayeylowej, grupy [β lub γ-(Cl-C3)hcylohmiao]alkiloamieogej o podstawciku wybranym z grupy a-hcethmiao)etylowej·; grupy β lub y -(CiC3)alkoksyalkiloaminowej o podstageiku gyZrheym z grupy a-metoksyetylogej, a-etoksyetylogej, a,2-aietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej i 3-metoksypropylowej; β, y lub δ (C2-C4-hyacoksyalkilohrmcogej gyZracej z grupy 4-hyacoksybutylogej i 3-hydroksypropylowej; i fhπnhkologicznie dopuszczalne sole orgmiczne i nieorgaciczne lub kompleksy metali.
174 116
3. Zwiazki wedlug zastrz. 1, w których sole lub kompleksy st.anow.i4, chlorowodorek, bromowodorek,jodowodorek, fosforan, azotan, siarczan, octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian, arylosulfonian, glin, wapn, zelazo, magnez lub mangan.
4. Zwi4zki wedlug zastrz. 1 stanowiace dichlorowodorek [4S-(4a, ! 2aa)]-9-[[[(cyklopropylometylo)-amino]acetylo]amino]-4,7bis(dimetyloaimno)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1l -diokso-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[[[2,2-dietoksyet.ylo)amino] acety loj amno]-4,7-bis(dimetyloam in o)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftace nokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9- [[(propenyloaimÌno)acetylo] amino]-2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4-4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahy drok.sy-9-[ [[, 23-metoksypropy yo)am inojaaety Io ]iim ino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 10aα)]-N-[9-(aminokarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a, 7.10.10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 10,12-diokso-2-naftacenylo] -4-tiomorfolinoacetlmidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 1()aα)]-N-[9-(ammoSarbonylo)-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a, 7.10.10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceny ΙοΜ-ιώοΙυΙο- 1 -piperydynoacetamidu;
dichlorowodorek [7S-(7<a, WaaXl-N-I^aminokarbonykoMJ-bis^metyloaminol-S^a^^a, 7.10.10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrOdy droksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -4-mety lo-1 -piperazynoacetamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[(heptyloamino)acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12ι^^Κυ<1το-3,10,12,12a-t.etrahyd roksy-1,11 -dioSso-2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12 aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso^-IKundecyloaminojacetylo] amino]-2-naftacenoSarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydrofcsy-1,11 -diokso-9-[[[(2-pirydynylometylo)amino]acetylo]amido]-2-naftacenokarboksamidu;
monochlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktlhydro3,10,12,12a-tetr<alydroksy-9--[[(2-hydrolsyetylo)amino]acetylo]amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu ;
[4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-hydroksyetylo]metyloamino]acetylo]amino]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(4-hydroksybutylo)amino]acetylo]amino]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid; [4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso-9-[[[2,2,2-tri fluoroetylo]<rnino]-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12 aa)'l-4,7-Bis(dimetyloamίno)-9-[[[(2-aluoroetylo)-amino-acetylo-amino-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy[d[rok5y-1,11-dioSso-2-naatacenoSarboSsamid; [4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-dioSso-9-[[[[2-(1-piperydynylo-etyloJamino]acet.ylo'lamino]-2-naatacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok.sy-9- [f[metylo-2-propyloamino]acetylo]arnino--1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid; [4S-(4a, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tet.ralydroksy-hydroksy-1,11dioS.so-9-[[(l-piperydyny-oaminolacety-o--amino--2-naflacenokarboSsamid;
lub [4δ-(4α, 12aa)]-4,7-Bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok.taiydiO-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[[(fenylometoksy)£mùno]acetylo]anuno]-2-naftacenokarboksamid;
5. Sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6demetylo-6-deoksytetracyklin lub ich soli organicznych i nieorganicznych albo kompleksu metalu, o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R oznacza grup? -NR1R a gdy R oznacza grup? -NR^i r1 oznacza wodór, R2 oznacza grup? metylowq, etylowq, n-propylowq, 1-metyloetylowq, n-butylowq, 1-metylopropylowq, 2-metylopropylowq lub 1,1 -dimetyloetylowq; a gdy R1 oznacza grup? metylowq lub etylowq, a r2 oznacza grup? metylowq, etylowq, n-propylowq, 1 -metyloetylowq, n-butylowq,
1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej, i fenylopropoksylowej; grupy [β lub Y-(C1-C3)acyloamido]alkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(formamido)etylowej, 2-(acetamido)-etylowej, 2-(propionyloamido)etylowej, 2-(acetamido)propylowej, 2-(for mamido)propylowej i enancjomerów tej grupy [β lub y-(C1-C3)acyloamido]alkiloaminowej; grupy β lub y-(C1-C3)alkoksyalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej, 3-metoksypropylowej, 3-etoksypropylowej, 3,3-dietoksypropylowej i enancjomerów tej grupy β- lub y-(C1-C3)alkoksyalkiloaminowej; grupy β, y lub 5 (C2-C4)hydroksyalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej, 3-hydroksypropylowej i 4-hydroksybutylowej; oraz farmakoiogicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali.
1.1- dietylohydrazynowej i N-aminopirolidynylowej; grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-Cg)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, tran-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C3-C8) cykloalkoksyaminowej; grupy (C6-Cio)aryloksyamieowej wybranej z grupy fenoksyaminowej,
1- azaoksacykloalkilowej o1 podstawniku wybranym z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej,
3- (Ci-Cìjalkiloizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej; grupy [i,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [i,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2--C1-C3)alkiiopiperaaynyyowej, 4--Cl-C33alkilkoiperaαyyyl(lwej,
1- metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy Ri oznacza grup? n-propylowa, r2 oznacza grup? n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 oznacza grup? 1 -metyloetylowa, R2 oznacza grup? n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub
1. Nowe 7-(po7s(awione)-9-[(pod[((wione glicy lglamido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklmy o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R oznacza grup? -NR*R2 a gdy R oznacza grup? -NRk i R1 oznacza wodór, R2 oznacza grup? metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylewa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy Ri oznacza grup? metylowa lub etylowa, a r2 oznacza grup? metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowQ, n-butylowq,
2- (Cl-C3)alkiiotiomorfolinylowej i 3-(C3-C6) eykloalkilotiomorfclinylcwej; grupy N-azolilowej i pcCstawionej N-azolilowej wybranej z grupy i-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)^kklc^-l iìmidazoiilowej, 3-(CliC3)>dldlιCi1-imidazolilowej, i-piroblowej, 2-(Ci-C3);aldlo-i-pirolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-i-pirolilowej-i-pirazolilowej, 3-(Ci-C33)aaldlo-i-pirazolilowej, indo- ìnowej, i-(i,2,3-triazolilowej), 4-(Ci-C3)alkilo-i-(i,2,3-triazolilowej), 5-(Cl-C3)>a]άlo-1-(1,2,3itriazolilowej), 4i(1,2,4itriazoblowej), i-tetrazoblowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocykl^aminowej przy czym heterocykl wybrany jest z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub
3- tienylowej, 2-, 3-, lub 4-pirydylowej, 2- lub 5ipirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (benzimiCazolilowej), i (benzotiazolilowej) i podstawionej grupy (heti^.r(o^^klo)^inowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgal?zionej grupy (Ci-Có6iakilowej; grupy (HetenKyldojmetyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3ifUrylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylcmetyloamincwej, 2-, 3- lub 4-piryCylcmetylcamincwej, 2- lub 5-piryCazynylometyloaminc~ wej, 2-pira^:^i^^lometyloaminowej, 2-(imiCazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzctiazolilo>metylcaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej (pcCstawnik wybrany z prostej lub rozgal¢zicnej grupy (Ci-C6) alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkilo^ninowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu βiaminopropioncwego, kwasu β-maslowego i enancjomerów tej grupy karboksy^^^lkiloaminowej; 1,1iCipoCstawicnej grupy hydrazynowej wybranej z grupy 1,1iCimetylohydΓazynowej, N-aminopiperyCynylcwej, i,i-dietylohydrazynowej i N-aminopiroliCynylcwej; grupy (Cl-C4)alkcksyaminewej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, i-m^i^;^]^^et^k^^ylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetcksylcwej; grupy (C3iC8>eyklcalkoksyamìnowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, tran-l,2-dimetylocyklopropoksylowej, eis-i,2-dimetyloeykloi propoksyicwej, eyklcbutoksylowej, cyklcpentcksylowej, eykloheksoksylcwej, cykloheptoksy8
17<4 116 lowej, cykIooktoksyIogej, bicyklo[2.2.1 ]hept-2-yIoksylogej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksyIogej i diastereoizomerów i eehccjomerów tej grupy (C3-C8) cyklohlkoksyhmieowej; grupy (CeCll)hcyloksyhmίeogej gybcheej z grupy fecoksyhmicowej, 1-eαftylok.syhminowej i 2-eaftyIoksyhminowej; grupy (C7-Cll)hcyloalkoksyhmieowej o poastawniku wybranym z grupy Zeezyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-feeyloetoksylowej, a-(eαftylo)metoksylogej, 1-(eaftylo)metoksylowej i feeylopropoksylowej; grupy [β lub γ-(Cl-C3)acyIohmido]hklIohmlcowej o podstawaS^h wybrrnym a jairnpy 2-(formamido1etulowej, 0-(eceaamido1midlowej, 2-(prrpioeyloamido)etylowej, 2-(acetαmlao)propyIogej, 2-(formamido)propyIogej i echccjomerów tej grupy [β lub γ-(Cl-C3)hcylohmiao]alkilohmieogej; grupy β lub γ-(Cl-C3)hIkoksyaIkiloaminowej o poasthweiku wy^acym z grupy 2-metoksyetylowej, 2-etoksyetylowej, 2,2-dietoksyetylowej, 2-metoksypropylowej, 3-metoksypropylogej, 3-etoksypcopylowej,
2,5-Ciaza-5-metylobieyklo[2.2.i]heρt-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyldo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-Ciaza-5,7-Cimetylobieyklo[2.2.2]ckt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [i,n]-di;azacykloalkilowej i podstawionej [i,n]-diazacykloalkilowej; grupy i-azatiacykloalkilowej i podstawionej ^^azatia^^^k'^^a^k^lowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej,
2,2,2-trifluoroetylowej, 3,3,3-trifluoropropyìowej, 3,3,3,2,2-pentafluoropropylowej, 2,2]difluo] ropropyyowej, 4,4,4-trifluorobutylowej i 3,3-difluorobutylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (Cs-Cjócykloalkilowq wybranq z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis]1,2]dimetylocyklopcopylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo^^.^hept-i-ylowej, bicykloP^^-okt^-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grupq (C3]C8)cykloa-ki-ow¾; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C4]Clo)cykloalki-o alkilowq o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylojmetylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (Cs-C^alkenylowq i alkinylowq o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, propynylowej, 4-oktenylowej, 2,3]dimety-O]2]buteny-owej, 3]mety-O]2] butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq (C6-C1o)arylowq o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7Ciojaryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej,
2- metylopropylowq; a gdy R1 oznacza grup? n-butylowq, R2 oznacza grup? n-butylowq, 1-metylopropylowq lub 2-metylopropylowq; a gdy R1 oznacza grup? 1-metylopropylowq, r2 oznacza grup? 2-metylopropylowq; R3 oznacza grup? wybranq z wodoru; prostej lub rozgal?zionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; z grupy a-merkaptXCrC^-alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptcoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; grupy α-hydroksy(C1-C4)alkilowej, wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej a-hydroksy1-metyloetylowej i a-hydroksypropylowej; grupy kacboksylo(Cl-C8)a]]|'άlowej; grupy (Ctì-CioFarylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (Cft-Ciojar^lowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (CrCflalkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (CrCfialkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej o podstawniku wybranym z chlorowca, grupy (C1-C4.)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (CvC4)allailoamt^^wej, (C1-C4)alkok^ylowej, (CrCUjalkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R4 oznacza grup? wybranq z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie jest taki jak R4 to Stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla na którym znajduje si? podstawnik W) moze dawac albo racemat (DL) albo indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej; grupy aminowej monopodstawionej grupq ^-Cnjalkilowq o prostym lub rozgal?zionym lancuchu o podstawniku wybranym z grupy heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej alkilem o rozgal?zionym lancuchu; grupy (C1-C4)fluoroalkiloaminowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, wybranej z grupy trifluorometylowej,
2. Zwi^zki weckug easug. 1, w któryck R ychacza chlorowiec wybrany z bromu, cWoru i jodu; lub R oznacza grupp -NR^2 a gdy R ozciczi gruipp -NR!R2 i Ri oznacza grupp metylowe lub etylowe, R2 ozciczi grupp metylowe lub etylowe, R 3ozcacza poasthwnik wy^any z widoru; R4 ozciczi podsthwcik wyZrhcy z wodoru i grupy (Ci^^lkilowej wybracej z grupy metylowej i etylowej; gdy R3 eie jest taki jak r4 stereochemia wpgla asymet^(^:znego (to jest wpgla z podsthgcikiem W) moze ahwac racemat (DL) lub icaygiauhlce enaccjomery (L lub D); W oznacza podstawnik ^brany z grupy amicowej monopoastαgiocej grupe o prostym lub rozghίpzioeym Sancuchu o poasthgcikr wyZcαnym z grupy heptylowej, oktylowej, nonyloweij, decylowej, undiecylowej, dodecylogej i diastereoizomery i enhecjomecy tej grupy amicogej monopodstagionej rozgalpzioeym alkilem; grupp (C2) fluoroαlkilohmmowe wyZchce z grupy a,a,a-trifluocoetylowej i 3,3,3-trifluoropropylowej; grupp aminowe monopoasthwione grupe (C3-Cg)cykloalk^owe wyZrhne z grupy cyklopropylowej, cyklobutylogej, cyklopeetylog wej, cykloheksylowej i diaster^oizome^ i ecaccjomery tej grupy aminowej moeopoasthwiocej grupe (C3-Cg)cykloalkilowe; grupy amieogej moeopoastagiocej grupe [(C4-C5)-cyklohlkilo]hlkilowe o poasthwniku wybracym z grupy (cyklopropylo)metylowej i (cyklopropylo)etylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupe (C3-C4)al^^e^lowe i hlkicyloge o poastαgeiku gybchcym z grupy allilowej i propyeylogej; grupy (C2-C7)azacyklohlkilowej i poastαwionej (C2-C7)azacykloalkiIowej o podstawciku gyZcanym z grupy 4-metylopiperyayey, 4-hydroksypiperydycy i 4-(hydcoksymetylo)pipecydycy; poastawionej grupy ^^az^i^l^^ai^^'kloalkilowej i poastαgciku gyZrhcym z grupy 2-(Ci-C3)iklomorfolinylowej; grupy [1,c]-dihzacykloalkilowej i poastawionej [1,e]-aiazhcykloalkilowej wybracej z grupy piperαzycylogej i 4-(CiC3)alkilopiperazycylowej; grupy 1-hzatiacyklohlkilowej i podstawionej 1-hzatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolicylowej i a-(Cl-C3)ίhlklottomorfolinylogej; grupy (heterocyklo)metyloamicowej wybracej z grupy 2- lub 3-tieeylometylohminowej i 2-, 3- lub 4pirydylometyloaminowej; grupy 1,1-dipodsthwionej hydrazynogej wybracej z grupy
2- lub 3-furylometyloamlnowej, 2- !ub U-lieΩbiymetyloammowui, 2-l 3- euh> 0-piΓn0yjometyl-aminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (beyzimidαzolilo)metyloaminowej, i (beyzotiazolilo)metyloamiyowjj i podstawioyej grupy (heterocyklo)metyloaminowjj (podstawnik wybrany z prostej lub rozgalezionej grupy (C1-C6) alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wyOrayej z kwasu aminooctowego, kwasu α-amiyopropionowego, kwasu β-amiyopropionowego, kwasu β-masìo4
17-4116 wego i enancjomerów tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; 1,1-dipodstawionej grupy hydrazynowej wybranej z grupy 1,1-dimetylohydrazynowej, N-aminopiperydynylowej,
2.5- diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub en^^me^ tej grupy [1,y]-diαzαcykloalkilowej i podstawionej [I,n]-dÌazJacykloa!kilowej; grupy 1 -azatiacykloalkilowej i podstawionej 1 -azatiacykloalkilowjj wybranej z grupy tiomorfol.iyylowej, 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-C6) cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy i-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo- i-imidazolilowej, 3-(CiC3)alkilo-i-imidazolilowej, i-pirolilowej, 2-(Cl-C3)akdlo-1-pirolilowej 3-(Ci-C3)aikiio-i-pirolilowej, i-pirazolilowej, 3-(Ci-C3)-alkilo-i-pirazolilowej, indolilowej, i-(i,2,3-triazolilowej),
4- (CrCj)alkiio- i-(i ,2,3-triazolilowej), 5-(Ci-C3)alldlo- i-(i,2,3-triazolilowej), 4-(i ,2,4-triazolilowej), 1 -tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej przy czym heterocykl wybrany z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tieyylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (^enzimida^i^^ilowej), i (benzotiazolilowej) i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowjj (podstawnik wybrany z prostej lub rozgalezionej grupy (C1-C6)alkilowej); grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy
2.4- dimetylopiperazynylowej, --(Ci^^lkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazyny lowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.I]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-mjtylobicyklo[2.2.I]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej,
2,2,2-trifluoroetylowej, 3,3,3-trifluoropropylowej, 3,3,3,2,2-pentafluoropropylowej, 2,2-difluoropropylowej, 4,4,4-trifluorobutylowej i 3,3-difluorobutylowej; grupy amicowej mocopodstawionej grupa (C3-C8)cykloalkilowa wybrana z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykleheksylowej, cykioheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, bicykloP^^-okt^-ylowej i diastereoizomery i enaccjomery tej grupy aminowej monopedstawienej grupa (C3-C8)cykloalkilowa; grupy aminowej monopodstawionej grupa (C4-C1o)cykloalkilo alk.ilowa o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropyle)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-mety174 116 locyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupa (C3-Cio)alkenylowq i alkinylowq o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentylowej, propynvkwej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupa (Cg-Cioiarylowq o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7Cio)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1 -fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)mety.lowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupa podstawiona (Có-Ciojarylowq /podstawnik wybrany z grupy (Ci-C5)acylowej, (Ci-C5)acyloaminowej, (Ci-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (CiC8)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Ci-C3)alkilowej/; grupy (C6-Cl4)ulkilouminowej symetrycznie dipodstawionej alkilem o prostym lub rozgalezionym ìancuchu, podstawnik wybrany z grupy dibutylowej, diizobutylowej, di-s-butylowej, dipentylowej, diizopentylowej, di-s-pentylowej, diheksylowej, diizoheksylowej i di-sec-heksylowej; symetrycznie dipodstawionej grupy (Ch-Ciùcykloak kilouminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobuty lowej, dicyklopentylowej, di(dicyklo-propylo)metylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C3-Cl4)ulkilouminowej o prostym lub rozgalyzionym ìancuchu, w której calkowita liczba wygli w podstawniku jest nie wicksza niz 14; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której calkowita liczba wygli w podstawniku jest nie wiyksza niz i4; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2Csjazacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 4-metylopiperydynowej, 4-hydroksypiperydynowej, 4-(hydroksymetylo)piperydynowej, 4-(aminometylo)piperydynowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo['2.2. i]heks2- ylowej, 5-azabicyklo[2.I.I]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.I]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.I]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2.]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej; podstawionej grupy
2- metylopropylowa; a gdy R1 oznacza grup? n-butylowa, R2 oznacza grup? c-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylepropylowa; a gdy R1 oznacza grup? 1-metylopropylowa, R2 oznacza grup? 2-metylopropylowa; R3 oznacza grup? wybrana z wedoru; prostej lub rozgal?zionej grupy (C4-C8)alkilowej wybranej z grupy butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; z grupy a-merkapto(C1-C4)-alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; grupy α-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej α-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1metyloetylowej i α-hydroksypropylowej; grupy karboksylo(C1-C88alkilowej; grupy (C--C1o)-arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-caftylowej i β-caftylowej; pedstawionej grupy (C--Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowce(Cl-C3)alkilowej, nitrowe] ammowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloam.inowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)arylealkίlowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawiocej grupy (C7-C9)aryloalkilowej o podstawciku wybranym z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, mtrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawiocej (C1-C4)alkiloammowej, (C1-C4)alkoksy · lowej, (Cl-C4)alkilosulfonylewej, cyjanowej i karboksylowej); R4 oznacza grup? wybrana z wodoru i grupy (C1-C-)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izebutylowej, pentylewej i heksylowej; gdy r3 nie jest taki jak R4 to Stereochemia w?gla asymetrycznego (to jest w?gla na którym znajduje si? podstawnik W) moze dawac albo racemat (DL) albo mdywidualne enanciomery (L lub D); W oznacza pedstawnik wybrany z grupy hydroksyloaminowej; grupy aminowej monopedstawiocej grupa (C7-Ci2)alkilowa o prostym lub rozgal?zionym lancuchu o podstawniku wybranym z grupy heptylowej, oktylowej, cocylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopedstawionej alkilem o rozgal?ziocym lancuchu; grupy (^-64)1^^lkiloamicowej o prostym lub rozgal?zionym lancuchu, wybranej z grupy trifluorometylewej,
3,3-dietoksypropylowej i echecjomeców tej grupy β- lub γ-(Cl-C3)aIkoksyhIkiloamicowej; grupy β, y lub 5 (C2-C4)hyacoksyαlkilohminowej o poastawciku wyZraeym z grupy 2-hydroksyetylowej, 2-hy.droksypropylowej, 3-hydroksypropylowej i 4-hydroksybutylowej; oraz fαrmakologiczme dopuszczalcych soli orga^^czicych i eieorghniczeych lub kompleksów metali, zcamieccy tym, ze 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawloea)-6-aemetylo-6-aeoksytetracyklicp albo jej sól orgaciczne i nieocgaeiczne albo kompleks metalu, o wzorze 10, w którym R, R3 i r4 maje wyzej podane zeaczenia, a Y ozcacza grupp o wzorze (CH2)dX, w którym c=0-5, a X oznacza atom chlorowca, wyZchcy spoéród bromu, chloru, fluoru i jodu, poddaje sip reakcji z eukleofilem o wzorze WH, W którym W ma gyzej podaee znaczeeia w polarnym ap^oltyiczeym cozpuszczhleiku i w obojptnej atmosferze.
Praedimiotem wyehlhzku se nowe [4S-(4a, laαα)]-4-(almetylohmino)-7-(poastαgione)9-[(poastawioee glicylo)amido]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,1 ah-tetrahyaroksy1,11-alokso-2-eaftaceeokarboksamldy o wzorze nazywane dalej 7-(poasthwionymi)-9-[(podstagionymi glicylo)hmiao]-6-aemetylo-6-aeoksytetracyklieami, które wykhzuja aktygnosc hetybiotykoge w stosunku do szerokiego spektrum orghnizmów, wSeczajec orgacizmy oaporce na tetracykiey, i se uzyteczce jako srodki aetybiotykowe oraz sposób ich gytwarzheih.
PL93300063A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali PL174116B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,589 US5328902A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300063A1 PL300063A1 (en) 1994-02-21
PL174116B1 true PL174116B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456485

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316752A PL174115B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93316753A PL173904B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93300063A PL174116B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316752A PL174115B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93316753A PL173904B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5328902A (pl)
EP (1) EP0582788B1 (pl)
JP (1) JP3583449B2 (pl)
KR (1) KR100309539B1 (pl)
CN (1) CN1034216C (pl)
AT (1) ATE168992T1 (pl)
AU (1) AU674690B2 (pl)
CA (1) CA2103836C (pl)
CZ (1) CZ288152B6 (pl)
DE (1) DE69319976T2 (pl)
DK (1) DK0582788T3 (pl)
ES (1) ES2119831T3 (pl)
FI (1) FI115523B (pl)
HU (2) HUT64943A (pl)
IL (3) IL119118A (pl)
LV (1) LV12358B (pl)
MX (1) MX9304647A (pl)
NO (1) NO302359B1 (pl)
NZ (1) NZ248357A (pl)
PH (1) PH30007A (pl)
PL (3) PL174115B1 (pl)
RU (1) RU2125986C1 (pl)
SG (1) SG47559A1 (pl)
SK (1) SK281705B6 (pl)
ZA (1) ZA935894B (pl)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US5675030A (en) * 1994-11-16 1997-10-07 American Cyanamid Company Method for selective extracting a 7-(hydrogen or substituted amino)-9- (substituted glycyl) amido!-6-demethyl-6-deoxytetracycline compound
US5843925A (en) * 1994-12-13 1998-12-01 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1999037306A1 (en) * 1998-01-23 1999-07-29 Trustees Of Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EA016099B1 (ru) * 1999-09-14 2012-02-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенный аналог тетрациклина (варианты) и способ получения замещенного аналога тетрациклина
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EA200201046A1 (ru) * 2000-03-31 2003-04-24 Трастис Оф Тафтс Коллидж 7- или 9-замещенные соединения тетрациклина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция, способ лечения состояния, чувствительного к действию тетрациклина, у млекопитающего и реакционноспособное промежуточное производное
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EA009175B1 (ru) * 2000-07-07 2007-12-28 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенные соединения миноциклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния млекопитающего
IL153672A0 (en) * 2000-07-07 2003-07-06 Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EA013835B1 (ru) * 2001-03-13 2010-08-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
WO2002072506A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2327409A1 (en) 2001-07-13 2011-06-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compound having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
ES2551708T3 (es) * 2002-01-08 2015-11-23 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de 4-desdimetilamino tetraciclina
EP2311451A1 (en) * 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
EP1503981A4 (en) 2002-03-21 2007-08-15 Paratek Pharm Innc SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
US7521420B2 (en) 2003-06-18 2009-04-21 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic antagonists of the motilin receptor
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
US20050143352A1 (en) 2003-07-09 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
JP5010284B2 (ja) * 2004-01-15 2012-08-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の芳香族ａ環誘導体
EP2033950A1 (en) 2004-10-25 2009-03-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
MX2007009863A (es) * 2005-02-15 2007-09-04 Wyeth Corp Tetraciclinas 9-sustituidas.
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
BRPI0620646A2 (pt) * 2005-12-22 2011-11-22 Wyeth Corp composição farmacêutica compreendendo tigeciclina e seu uso
RU2008121238A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Способы лечения инфекций желудочно-кишечного тракта с применением тайгециклина
US20070244335A1 (en) * 2006-04-17 2007-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
ES2622356T3 (es) * 2006-04-24 2017-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
MX2008009520A (es) * 2006-11-29 2009-02-26 Teva Pharma Formas cristalinas de tigeciclina y procesos de preparacion de ellas.
MX2008009727A (es) * 2006-11-30 2009-01-09 Teva Pharma Procesos para la preparacion de 9-haloacetamidominociclinas.
FR2912133B1 (fr) * 2007-02-01 2009-04-24 Univ Grenoble 1 Nouveaux derives indoliques,leurs procedes de preparation et leurs utilisations notamment en tant qu'antibacteriens
US20080214869A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Sergei Fine Processes for purification of tigecycline
WO2009073056A1 (en) * 2007-09-07 2009-06-11 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel tetracycline derivatives as antibacterial agents
ES2388958T3 (es) 2007-11-29 2012-10-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivados de acido fosfonico y su uso como antagonista del receptor P2Y12
KR101746795B1 (ko) * 2008-08-08 2017-06-13 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 Ｃ７-플루오로 치환된 테트라시클린 화합물
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
NO2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-03
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CA2883238C (en) 2012-08-31 2021-11-23 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
HUE066360T2 (hu) 2016-10-19 2024-07-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Eravaciklin kristályformái

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5162330A (en) * 1990-11-05 1992-11-10 Bristol-Myers Squibb Co. Dynemicin c antibiotic, its triacetyl derivative and pharmaceutical composition containing same
SG52361A1 (en) * 1991-10-04 1998-09-28 American Cyanamid Co Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines

Also Published As

Publication number Publication date
KR100309539B1 (ko) 2002-08-31
ES2119831T3 (es) 1998-10-16
HU9302330D0 (en) 1993-10-28
US5466684A (en) 1995-11-14
AU674690B2 (en) 1997-01-09
DE69319976T2 (de) 1999-03-25
PH30007A (en) 1996-10-29
EP0582788A1 (en) 1994-02-16
CZ159993A3 (en) 1994-03-16
DE69319976D1 (de) 1998-09-03
EP0582788B1 (en) 1998-07-29
JP3583449B2 (ja) 2004-11-04
DK0582788T3 (da) 1999-02-01
AU4461293A (en) 1994-02-17
US5401729A (en) 1995-03-28
HU211946A9 (en) 1996-01-29
PL300063A1 (en) 1994-02-21
JPH06206855A (ja) 1994-07-26
CN1034216C (zh) 1997-03-12
IL119118A (en) 1998-02-08
MX9304647A (es) 1994-02-28
NZ248357A (en) 1996-04-26
ZA935894B (en) 1994-03-09
CA2103836C (en) 2004-10-05
PL174115B1 (pl) 1998-06-30
FI933565A0 (fi) 1993-08-12
NO932869D0 (no) 1993-08-12
US5495031A (en) 1996-02-27
IL106673A0 (en) 1993-12-08
IL119118A0 (en) 1996-11-14
RU2125986C1 (ru) 1999-02-10
CA2103836A1 (en) 1994-02-14
PL173904B1 (pl) 1998-05-29
LV12358A (lv) 1999-10-20
FI115523B (fi) 2005-05-31
IL106673A (en) 1997-11-20
ATE168992T1 (de) 1998-08-15
NO932869L (no) 1994-02-14
NO302359B1 (no) 1998-02-23
CZ288152B6 (en) 2001-05-16
SK281705B6 (sk) 2001-07-10
HUT64943A (en) 1994-03-28
CN1083805A (zh) 1994-03-16
HK1009598A1 (en) 1999-06-04
FI933565L (fi) 1994-02-14
SK85693A3 (en) 1994-06-08
US5380888A (en) 1995-01-10
LV12358B (en) 2000-01-20
SG47559A1 (en) 1998-04-17
KR940003924A (ko) 1994-03-14
US5328902A (en) 1994-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174116B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne, nieorganiczne i kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 7-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
DE69330852T2 (de) 7-(subtituierte)-8-(substituierte)-9-(substituiertes Glycyl)amido-6-demethyl-6-deoxytetracycline
DE69330733T2 (de) 9-[(Substituierte Glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracycline als antibiotische Mittel
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1009960B (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070812