JPS5885895A - セフアロスポリン誘導体および経口投与用細菌感染症治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規光学活性セファロスポリン誘導体およびそ
の酸付加塩ならびにこれらを有効成分として含有してな
る軽口投与用細菌感染症治療側に関する。

本発明者らは、先に次式 ＯＲ。

で表わされる化合物等の経口投与司能でかつすぐれた抗
菌性を有する新規セファロスポリン銹導体を創製した（
特願昭５６−４２７１８適明ｉ簀）照）が、化合物（１
）は＊１．＊、及び＊３の８＠の不酋炭素を有するとこ
ろから数個の光学活性体が存在することになる。

而して、本発明者らはこれら化合物について更に研究を
重ねたところ、 Ｈ１ で表わされる化合物中の＊、不斉炭素における２種の光
学活性体、即ち比旋光度がｔｅｌ）＋１４＠（−’Ｄ ０＝１．９５％エタノール）である光学活性体（以下、
エピマーＡという）及びその酸付加塩ならびに〔α’：
１９＋７８”である光学活性体（以下、エピマーＢとい
う）およびその酸付加塩を得ることに成功すると共に、
エピマーＡ及びその酸付加塩が消化管からの吸収性及び
抗菌活性に特にすぐれていること。

■　エピマーＡの酸付加塩が消化管からの咬収効率カ一
層よく、より一層安定であること。

■　エピマーＡ（ＩＩ）酸付加塩は結晶水和物として存
在しえ、当該結晶水和物は安定性にすぐれ、医業品とし
てより好ましいこと、 ■　エピマーＡ、その酸付加塩（就中、その水和物）を
有ａｔＩｍと共に経口投与すれば、これらの血中への吸
収性がまり＾まること、 などを見出した。

本発明は、かかる新用地に基づいて完成されたものであ
り。

（１）エピマーＡおよびその酸付加塩 （２）　　エピマー＾及びその酸付加塩がら造ばれた少
なくとも一層を有効成分として含有してなる経口投与用
細菌感染症治療剤。

に関する。

エピマーＡの酸付加塩としては、工゛ピマーＡのアミノ
チアゾール部分において塩を形成しえ、かつ医薬上許容
されるものであればよい、かかる塩を形成しうる酸とし
ては、たとえば塩酸、硫酸。

リン酸、硝酸などの鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイ
ン酸、クエン酸、酒石酸、゛メタンスルホン酸、トルエ
ンスルホン酸などの有機酸′が例示され、これらのうち
特に好ましいものは塩酸塩である。

エピマーＡの比旋光度は先に述べた通りであるか、たと
えばその塩酸塩の比旋光度は（ｆｆ）　Ｄ＋　４８＠（
０＝１．．９５％エタノール）である。

エピマー人及びＢならびにこれらの酸付加塩は、たとえ
ば次の如くして製造される。

（方法ｌ） 化合物ＣＩ’）の＊、不斉炭素における光学不活性体（
化合物（ｌ′）不活性体という）またはその塩酸塩１重
量部を２．０−１２０１１量部の０．１〜２％塩、、、
−１ＩＵｆｆｉ溶解して晶出させると、エピマーＢ塩酸
塩か品出し、残渣中にエピマーＡｊｎ酸塩が残存するの
で、たとえば残渣をＳ縮してエピマーＡ塩酸塩の粗結晶
を得、この粗結晶１ｆｉｒ１部に対して４０〜６０束量
部の０．１〜０．５％塩酸水から再結晶するとエピマー
Ａ塩酸塩が単ｍ、Ｍ製される。

晶出したエピマーＡ及びＢの＃１ＡｔｌＩ塩は、自体既
知の手段、例えば沖過等にて採取することができる。

本方法にて得られるエピマーＡ塩酸塩は、一般に１／２
水和物塩酸地結晶であり、エピマーＢ塩酸塩はｌ水和物
塩酸塩結晶である。

かかる水和物を酢酸エチル等の極性溶媒に溶かし、イソ
プロピルエーテル等の無極性俗媒を加えて固形物を析出
させることにより無水物を得ることができる。

（方法２） 化合物（ｒ）不活性体の酸付加塩（特に塩酸塩）１重撤
部を２０重量部の９５％エタノールに加熱溶解して晶出
させると、エピマーＢの酸付加塩が晶出し、残渣中にエ
ピマーＡ１７）＃付加塩が残存するので、たとえは残漬
を濃縮してヱピマーＡ酸付加坦の粗結晶を得、この粗結
晶ｌ１重部に対してｌＯＭ量部の９５％エタノールがら
再結晶するとエピマーＡの酸付加塩が単離、精製される
。

方法２はエピマーＡ塩酸塩及びエピマーＢ塩酸塩を得る
のに遇しており、かくして得られるエピマーＡａ！ｆｌ
ｌ塩は、一般に１／２水和物の塩酸塩結晶であり、また
エピマーＢａｉｍａ！は、一般に１水和物の塩酸塩結晶
である。

（方法８） で表わされる化合物と式 ％式％ （） ｒ式中゛、Ｘはハロゲ？、Ｒ−８０，−（但し、Ｒはア
ルキル基または置換アリル基を示す）〕で表ゎされる化
合物の光学活性体とを反応させると工１マーＡ　　゛　
　　　　　　　　　　　　が得られる。

式（１）に関して、Ｘで表わされるハロゲンとしてはク
ロル、ブロム、ヨードなどか例示される。

かくして得られるエピマーＡ及びＢが酸付加塩である場
合には、たとえば重曹などで中和することによって遊離
アミノ基を有するエピマーＡ及びＢが得られ、逆にａＳ
アミノ基を有するエピマーＡ及びＢは自体既知の手段に
て酸付加塩とすることができる。

化合物ＣＩ’）不活性体およびその酸付加塩は、たとえ
ば特願昭５６−４２７１８号明細書に記載の方法によっ
て製造され、具体的には、たとえば化合物（１）に式 の化合物を反唖させることによって、また１式（以下余
白） の化合物と式 の化合物とを反応させることによって製造される。

かくして製造されるエビマームまたはその酸付加塩を自
体公知の手段に従って医薬用賦形剤で希釈することによ
り本発明の経口投与用細菌感染症治療剤を製造すること
ができる。希釈は混合等自体公知の手段に従って行われ
る。賦形剤として具体的には、たとえばデンプン、乳糖
、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルレウム等が挙げら
れる。

ところで１本発明の経口投与用細菌感染症治療剤にば−
さらに有機酸を添加することが好ましい。かくしてエピ
マーＡまたはその酸付加塩の消化管での溶解性が高まり
、ひいては血中への吸収性がより容易となる。有機酸と
しては医薬上許容されるものであれば特に制限はなく、
たとえばマレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、リンゴ酸、鎖酸、マンてル酸、マロン酸、安息
含酸などの有機カルボン酸などが好ましいものとしてあ
げられる。かかる有機酸の添加域は、エピマーＡまたは
その酸付加塩の１モルに対して、通常０．１〜２０モル
、−４好ましくは１−１０モルである。

本発明に係る経口投与用細菌感染症治療剤には、所望に
よりさらに他の添加剤を配合してよく例えば結合剤（た
とえば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチル老
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結！セルロ
ースなト）％滑沢剤（たとえば、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルクなと）、朋壊剤（たとえば、カルボキシメ
チルセルロースカルシウム、タルクなど）などが添加剤
として挙げられる。

本発明に係る経口投与用細菌感染症治療剤としては、た
とえは上述の如き諸成分を配合したのち、混合物を自体
公知の手段に従い、たとえばカプセル剤、散剤、細粒剤
、順粒剤、ドライシロップなど経口投与に過しだ剤型に
製剤化したものなどがあげられる。

本発明の経口投与用細ＩＩ＠染症治療剤は、これを軽口
投与すると有効成分たるエピマーＡが速やかに消化管か
ら血中へ吸収され、かつ吸収後直ちに生体内酵素によっ
て加水分解されて、非エステル体である化合物（１）に
変換される。

ところで、化合物（Ｉ）は優れた抗菌活性を有するもの
であり、スタフィロコッカス・アウレウス（８ｔａｐｈ
ｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕｓ）などのダラム陽性
菌、エシェリヒア・コリー（ｌＲｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
　ｃｏｌｉ）、クレープシラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂ
ｓｉｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）　、プロテウス
・ブルガリス（Ｐ　ｒ　ｏ　−１ｅｕｓ　ｖｕｌｇａｒ
ｉｓ　）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　
ｍ１ｒａｂｉ１１ｉｓ　）、プロテウスーモルガニイ（
Ｐｒｏｔｅｕｓ　ｍｏｒｇａｎｉｉ　　）などのダラム
陰性菌などに対してすぐれた抗菌活性を有する。しかも
化合物（１）は極めて低毒性である。

またエピマーＡ塩酸塩の結晶水和物は特に安定である。

従って、本発明の経口投与用細菌感染症治療前は、たと
えば人を含む混血動物（イヌ、ネコ、牛、馬、ラット、
マウスなど）の細菌に起因する疾病（たとえば化膿性戻
病、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症など）に対
する治療側として用いることができる。

エピマーＡ及びその酸付加塩の投与域は、投与対象、症
状その他によって異なるが、たとえば成人の化膿性疾患
に対して投与する場合、化合物（ＩＩ）に換算して、た
とえばｌ［ｇｊ菫約１〜２０１１ｆ／／に９体重程度を
１日８〜４回程度経口的に投与する。

なお、化合物Ｍは、たとえば式 の化合物と化合物（ト）とを反応させることによって製
造することができる。

当該反応においては１式（２）中のアミノ基は既知のア
ミノ基の保饅基で保護しておくことが好ましいｊ 参考例１ １′−エトキシカルボニルオキシエチ′ルー（６Ｒ、７
Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体）の製造 （６Ｂ　、　７Ｒ）−７−（２−（２−アミノチアゾー
ルー４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド）−
８Ｊセフェム−４−カルボン酸カリウム１．Ｏｆをジメ
チルホルムアミド１０ｍ＋／に溶解し、水冷上攪拌して
おき、これにａ−ヨードジエチルカルボネート０．５Ｆ
を加え８０分間攪拌する。

反応後、酢酸エチル８０ｓ／を加え、水（８０ｗ／Ｘ８
）で１次いで飽和食塩水（１０ｇ／Ｘ２）で洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプ
ロピルエーテル１０■Ｉを加えると標記化合物の結晶性
白色粉末が得られた。

収量０．７Ｆ ＩＲ（ＫＢｒ、　ｃＮ−’）：　８Ｂ２０．１７８０，
１７６ＯＮＭＲ（（ＣＤ、）、Ｃｏ中、δ値（ｐｐｍ）
）：　１．２６（ｔ　、８Ｈ，Ｊ＝７）（ｚ、　　ＣＨ
ｓ）−１５５（ｄ　、８Ｈ−Ｊ＝６Ｈｚ　、−ＯＨ，）
、８．５〜Ｊ３．ｇ（ｍ、２Ｈ。

８０Ｈ！　　）−８，９（ｓ−８Ｈ−００Ｈ３）−４，
１７（ｑ　−２Ｈ＝　Ｊ＝−７Ｈｚ　−ＯＨｔ　　）　
−５，１７（ｄ、　ＬＨ−Ｊ＝５Ｈｚ、−ＣＨ−）、６
．０１（ｄ、ｄ、ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、
−０Ｒ−）、６．５〜６．７　（ｍ　＠　ＩＨ。

＝ＯＨ−）、６．５〜７．５（ｂ、２Ｈ，−ＮＨ，）、
６．７６（ｓ　、ＩＨ、＝ＯＨ−）、６．８４　（ｑ、
ＩＨ，−０Ｈ−）。

８．４２（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ　、−０ＯＮＨ−）
参考例２ 参考例１の化合物０．５１を酢酸エチル１０ｇ／に溶解
し、１８％塩化水素イソプロパツール溶液８００１１ｙ
とエチルエーテル４　ｗｅの溶液を加えると白色粉末が
析出する。吸引ろ取後、練圧下に乾燥すると参考例１の
標記化合物の塩酸塩が得られた。

収量０，４ｆ ＩＲ（ＫＢｒ、ｚ−’）：１′７８０．１７５８ＮＭＲ
（（（ｊＤ、入ＳＯ中、。δ働（ｐｐｎｉ））：　１．
２５（ｔ　、８Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ　、　　０Ｈ３）＊　１
．５２（ｄ　、８Ｈ。

Ｊ＝６Ｈ！、−ＣＭ、　）　、　８．４６〜８．８６　
（ｍ　、　２Ｈ。

−Ｃ１ｌ、−）、８．９６（Ｓ　、８Ｈ，−００Ｈ，）
、４．１５（４，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ、　　ａｎ、　　）
−５：１６（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝５Ｈｚ　、−０Ｈ−）、６．８６　（ｄ、ｄ
、ＩＨ。

Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｊ＝９Ｈｚ　、−０Ｈ−）Ｉ　６〜ｇ（
ｂｒ　Ｃ８ｌ、−Ｎｕ：）、６．５〜６．８（ｍ、ＩＨ
，＝ＯＨ−）。

６．８　（ｑ　、　ＩＨ，Ｊ＝６Ｈｚ　、　−ＣＩ（−
）　、　６．９５　（ｓ。

ＩＨ，＝ＯＨ−）、９．８８（ｄ　、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ
　。

−０ＯＮＢ−） 実施例１ エピマー人塩酸地の製造 １′−エトキシカルボニルオキシエチル−（６Ｒ，７Ｒ
）−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド−８−セフェム−４−
カルボキシレート（シン異性体）６ｆを１００００倍量
、５％塩酸塩に加熱ｌ＠解し析出する結晶（第１結晶）
を分離し、Ｐ液を濃縮、析出結晶をさらに５０倍量の０
，８％塩酸水から再結晶して純粋なエピマーＡ塩酸塩の
無色針状結晶１．５Ｆを得た。

ｍ、ｐ　１５６〜１５８°（゛ 〔α）　Ｄ　＋４８°（［＝Ｆ、９５％工脅ノール）ｕ
、ｖ、：仙ａｘ　２Ｂ６．５Ｈｍ（９５％エタノール　
）ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ｚ−１）：１７７５゜１７６８．
１７８０．１６５５ ＮＭＲ（（ＣＤ　３　）、　　８０　　中　、　δイ［
１’ｌ　（ｐｐｍ　）　）　：１．２８　（ｔ　＝　Ｊ
＝７Ｈｚ　−８Ｈ、ＯＨａ　）　−１，５８（ｄ。

Ｊ　＝５．５Ｈｚ　−８）１−　　ＣＨｓ　）　−８，
６２（ｒｎ　、　２Ｈ−ＩＨ、６−Ｈ）　、　５．８６
　（ｄ、ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　８ｋｌｚ。

ＩＨ，７−Ｔ（）、４．５０〜６．８０（ｂｒ、８Ｈ，
−ＮＨ，）。

６．６４（ｍ、ＩＨ，８−Ｈ）＊６．７８（ｑ−Ｊ＝６
．５Ｈｚ。

ＩＨ，ＣＨ）、６．８８（ｓ、ＩＨ，チアゾ−ＪＬ１５
　　Ｈ）＊９．６８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，０ＯＮＨ
）。

元素分析値０１８Ｈ，、Ｎ、０８Ｂ、ＣＩ−Ｖ２Ｈ，０
（Ｆ）４４．９８） 理論値　Ｃ：　８９．６７　、Ｈ：　４．２Ｆ）　、Ｎ
　：　１２．８５　。

Ｏｅ：６．５１ 実測値　０：３９．４４．Ｈ：４．８０．Ｎ：１２．６
９゜ＣＩ：６．４７ 実施例２ エピマーＡの製造 実施例１で得た化合物０．５２に、飽和重曹水５■ｌお
よび酢酸エチル１０＋ｗ／を加え抽出後、有Ｉ／ＢＪＩ
１１を飽和食塩水で洗浄し、練圧乾固する。この残渣に
イソプロピルエーテルを加えることにより粉末状のエピ
マーＡ０．４５ｆを得た。

ｍ、ｌ）　　１２１０℃〜１２４．０℃〔α）Ｄ＋１４
＠（０＝１．９５％エタノール）ＩＲ（ＫＢｒ　、（Ｗ
−１）：１７７０．１６７５ＮＭＲ（ＯＤＯ／３中、δ
値（ｐｐｍ）　）　：　１．２９　（ｔ。

Ｊ＝７Ｈ！、８１（、−０）Ｔ、ＯＲ，）、１．５６（
ｄ、Ｊ＝Ｆ）、　Ｆ）　Ｈｚ　−８Ｈ、ＯＲ−ＯＨｓ　
）　−８，８４〜８．７０　（ｒｎ。

２　Ｈ−８０Ｊ　　）　−８，９６（−−８Ｂ　−００
Ｈｚ）−４，１９（Ｑ、Ｊ＝７Ｈ１，２Ｈ，−ＯＨ，Ｏ
Ｈ，）、５．０２（ｄ　、Ｊ＝５．５Ｔ（ｚ　、　ＩＨ
，６−Ｈ）　、　５．６７〜６．２５（ｍ　、　８ｆＩ
　、　？−４１７４び−ＮＨｓ　）　−６，４６〜６．
７５　（ｍ　。

ＩＨ，８−Ｈ）、６．６１（ｓ、１）１．チアゾール５
−Ｔ（）。

６．８２　（Ｑ　、Ｊ＝５５Ｈｚ　、　ｌ　Ｈ、（Ｎｌ
−ＣＪ　）。

８．１２（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、ＩＨ，−ＣＯＮＨ−）杉考
例８ エピマーＢ塩酸塩の製造 実施例１にて得た第１結晶を１００００倍量、５％塩酸
でさらに２回再結晶することにより無色針状結晶のエピ
マーＢの塩酸塩２Ｆを得た。

ｍ、ｐ　　１５８〜１６０°Ｃ 〔α）Ｄ＋　１０８＠（Ｃ＝１．９５％エタノール）ｕ
、ｖ　：λ　　　２８６Ｊｎｍ（９５％エタノール）ａ
ｘ ＩＲ（Ｎｕｊｏｌ、ＣＭ−’）：　１７８６．１７８０
．１６５５ＮＭＲ（（ＣＤ３）、８０中、δ値（ｐｐｍ
）　）　：１．２２（ｔ　、Ｊ＝７Ｈ２，８Ｈ，−ＯＨ
，ＯＨ，）、１．５３（ｄ　、　Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　
８　Ｈ、ＯＨ０Ｈ３）　−８，６２（ｍ　、　２Ｈ，−
８０Ｈ！−）　、　１８９　（Ｓ　、　８１１．−ＱＣ
）Ｉ３）１４．１５　（ｑ−Ｊ＝７Ｈｚ　、　２Ｈ−Ｃ
ＨｚＯＨａ　）　−ｆｉ、１５（ｄ　、Ｊ＝５．５Ｈｚ
　、１０．６−Ｈ）、５．８６（ｄＸｄ。

Ｊ＝５．５）１ｚ／ｉび８Ｈｚ　、　１１１　、７−Ｈ
）　、　４．８５〜７１５（ｂｒ、８Ｔ（、−ＮＨ）、
６．６４（ｍ、ＩＨ，８−Ｈ）。

６．７６　（Ｑ　、Ｊ−５，５Ｈｚ　ＩＩ　Ｈ−ｆｉｌ
ｌ　　ＣＴｌ５　）　−６．８５（ｓ、ＩＨ，チアゾー
ルＦ）−）（）　、　９．７８　（ｄ。

Ｊ−８Ｈｚ　、１）１．−ＣＯＮＢ−）元素分析値　Ｃ
ｌ８Ｈ□Ｎ、０．Ｓ、ＣＩ−）１．０（５５８，９９） 理論値　　０：８９．０２．Ｈ：４．８７．Ｎ：　１２
．６４゜０／：６．４０ 実測値　　０：８９．０８．Ｈ：４．２１．Ｎ：　１２
．６４゜Ｃ１：６．８８ 参考例４ エピマーＢの製造 実施例２の方法に従って参考例８の化合物よりエピマー
Ｂを得た。

ｍ、ｐ　　１２１．０’Ｃ〜１２２．０＠Ｃ〔α）Ｄ＋
７８＠（０＝１．９５％エタノール）ＩＲ，（ＫＢｒ　
０ｃｍ−”　）：　ＩＴＴｏ、１６７ＯＮＭＲ（ＣＤＣ
１３中、Ｊ籠（１）りｍ）　）　：　１．８０　（ｔ　
、Ｊ＝７１１，８Ｈ，−ＯＨ，ＯＨ，）、１．５７（ｄ
。

Ｊ　〜５．５　Ｂ！　、　８　Ｈ−（３ＨＯＨａ　）　
−８，８０〜８．７５（ｍ、２Ｈ，−８ｏｎ、　−）Ｉ
Ｒ，９９（８，８Ｈ。

−ＯＣＲｍ）＊４．２２（ｑ、Ｊ＝７Ｈ！、２Ｂ、−０
Ｒ４８３）ｓ６．０６（ｄ　、Ｊ＝５．５Ｈｚ　、　Ｉ
　Ｈ、６−）１　　）、　　５．８０〜６．４０　（ｍ
　、　８Ｈ、７−ＴＩ及び−ＮＨ，）　、　６．４５〜
６．７５（ｍ、ＩＨ，８−Ｈ）、６．７０（ｓ、ＩＨ，
チア−０ＯＮＨ−） 製剤処方例１ 下記の組成馨で従い、実施例１の化合物１泊石酪、デン
プンをあらかじめ混合したものに、ハイドロキシプロピ
ルセルロースの水ｍ液を加えて紳合後、乾燥および粉砕
することにより整粒する。この整粒末にあらかじめデン
プンの一部とステアリン酸マグネシウムを混合したもの
を添加混合し。

打錠を行い針側を製造する。

実施例１の化合物　　　　　１２５　〜力価酒石＃　　
　　　　　　　　　１００　　ｊｌｉ’ステアリン酵マ
グネシウム　　　２　ダハイドロキシブロビルセルａ−
ズ　　　　　　２，０岬７’ンプン’／加、ｔて全ｈｊ
　　　８００　Ｉｌｇとｊ（−を製剤処方例２ 製剤処方例１の方法に従い下記の組成の針側を製造する
。

実施例１の化合物　　　　　１２５　　■力研ステアリ
ン酸マグネシウム　　　２゛タハイドロキシプロビルセ
ルロ−７：　　　　　　　２．０３％’結晶セルローズ
を加えて全量　８００　〜となす製剤処方例８ 下記の組成に従い、デンプンの一部とステアリン酸マグ
ネシウムを混合したものに、デンプン、実施例１の化合
物およびコハク酸を添加混合し。

通常のカプセル充填方法に従いカプセル削を製造する。

実施例１の化合物　　　　　１２５　１１Ｉ力価コハク
酸　　　　　　　　　　１００　１１１ｙステアリン酸
マグネシウム　　　ＩＩｖデンプンを加えて全量　　　
８００　岬となす製剤処方例４ 下記の組成に従いドライシロップ剤を製造する。

実施例１の化合物　　　　　２５０　岬力価クエン酸　
　　　　　　　　　２５０　１ｗ砂糖　　　　　　　　
　　　１７０　■ＣＭ（３−Ｎａ　　　　　　　　　　
　　　　　２０　　　’％’急性毒性実験 エピマーＡ塩酸塩及びエピマーＢ塩酸塩をマウスに経口
投与した際の急性毒性の結果は次の通りである。

投与対象：雄性マウス（ＩＯＲ５週令）ｎ−５投与方法
：前記実施例１及び診考例３で得た水和物を１％メチル
セルローズ＠１ｌｌｌＩＧとし、マウスに０．５ｆ〜６
．　Ｏｆ／ｋｇ経口投与した。

結果： 経口投与実験 本発明光学活性セファロスポリン類をヒトに経口投与し
た際の非エステル体、即ち化合物（１）の尿中回収率を
測定した結果は次の通りである。。

投与方法：非エステル体として１２５１１１Ｆ力価の製
剤をクロスオーバー法にて経口投 与した。

定量方法：バチリス・ズブチリス（Ｂ、　５ｕｂｔｉｌ
ｉｓ）を検定菌としてペーパーディスク法 で定量した。

結果二表１及び表２に示した通りである。

表１ ＊１健健康人４人の平均値 ￥ｎｏ：エステンレ４１モＪしに 討し７３モル玲〃０ （以下余白ン 表２ ＊＋＠康成人４人の平均値 特許出願人　京都薬品工業株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 で表わされ、その比旋光度が〔α〕＋１４°＜Ｃ＝１．
   ９５％エタノール）である光学活性セファロスポリン誘
   導体またはその酸付加塩。 （２）（ン異性体である特許請求の範囲第（１）項記載
   の光学活性セファロスポリン誘導体またはその酸付加塩
   。 （８）結晶水和物の状態にある特許請求の範囲第（１）
   またはＩｉ　（ｉｔ）項記載の光学活性セファロスポリ
   ン誘導体またはその酸付加塩。 （４）式 で表わされ、その比旋光度が〔α〕お＋１４°＜Ｃ＝１
   ．９５％エタノール）である光学活性セファロスポリン
   誘導体およびその酸付加塩から遣ばれた少なくとも一榊
   を有効成分として含有してなる経口投与用軸＃！感染症
   治療剤。 （６）　　光学活性セファロスポリン誘導体およびその
   酸付加塩が結晶水和物の状態である特許請求の範囲第（
   ４）項記載の経口投与用細菌感染症治療側。 （６）有機酸を添加してなる特許請求の範ｆＰｔＩ第（
   ４）または箭（５）項記載の経口投与用細菌感染症治療
   側。