JPS60169488A

JPS60169488A - インド−ル−ジヒドロインド−ルアルカロイド二量体の新規な塩

Info

Publication number: JPS60169488A
Application number: JP59269585A
Authority: JP
Inventors: スタニスロー・ロルスキー; ラルフ・アール・フエイフアー
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1983-12-21
Filing date: 1984-12-19
Publication date: 1985-09-02
Also published as: GB2151621B; US4558053A; DE3472405D1; EP0147152A3; GB8431804D0; GB2151621A; EP0147152A2; EP0147152B1; ATE35414T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の目的最近多数のインドール−ジヒドロインドールアルカロイ
ドが抗ガン剤として市販きれ、まて臨床試験が行なわれ
ている。このようなアルカロイドには、ヘルバン（ＶＥ
ＬＢＡＮ）として市販されているビンカロイコプラステ
ン（ビンブラスチン、ＶＬＢ、合衆国特許３，　０９７
，１３７）、オンコビン（ＯＮＣＯＶＩＮ）として市販
されているビンクリスチン（ＶＣＲ、ロイロクリステン
、合衆国特ｉ　３．　２０５．　２２０　）、エルジシ
ン（ＥＬＤ■ｓ■Ｎ）として市販されているビンデシン
（ＶＤＳ、合衆国特許４．　２０３．　８９８　）、ビ
ンシリジン（合衆国再発行特許３０．　５６０　）、お
よびビネピシン（合衆国特許４、　１４３．　０４１　
）が含まれる。

様々なビンカアルカロイドの投与に関する重要な問題は
高度に安定な結晶塩を見出すことにある。例えは、一般
的に遊離した塩基を中和することによって得られるビン
デシンの硫酸塩は長期間安定ではなく、加えて扱いづら
かった。多大な努力の結果、合衆国特許番号４，　２５
９，　２４２に記載の好適な１硫酸塩型が開発きれた。

ビンシリジンはその硫酸塩が不安定であるとされてきた
もう１つのインドール−ジヒドロインドールアルカロイ
ドである。多数の他のビンカアルカロイドと較べてビン
シリジンは経口で活性であり、カプセルや錠剤のような
固型剤として提供しなければならない。ビンデシンやビ
ンクリスチンのような注射用剤は凍結乾燥し、乾燥した
不活性な気流下で密閉しうるが、カプセルと錠剤は空気
と水蒸気にさらされ続ける。

異なる再結晶溶媒を用いて８つの異なる結晶型とした硫
酸ビジシリジンはそれぞれ異なる安定性をもつ塩型とな
ったが、経口投与型としての要件を満たすほど安定なも
のはできなかった。

本発明によれば、一般式（■）：［式中、Ｒ’　ハＯＨマｔ’＝　Ｉｔ　ＯＣＯＣＨｓ　
ヲ表ｔ、＋　シ、Ｒ’はＣＨ，またはＣＨＯを表わす。

Ｒ’トＲ’は一方がエチル、他方がＯＨを表わす。Ｒ’
とＲ′はそれぞれ独立している場合には、Ｒ６はＯＨを
表ワＬ、　Ｒ’ハＣＯＯＣＨ＋マタハＣＯ−Ｒ’を表わ
し、Ｒ９はＮＨ，、ＮＨ−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）−Ｘ
、またはカルボ−（Ｃ１−Ｃ，）−アルコキシを表わし
、Ｘは水素、塩素または臭素を表わす。またＲ６とＲ７
は、隣接位炭素原子と共に環状になって、Ｎ、位でＣ，
−Ｃ，アルキルまたは塩素置換Ｃ，−Ｃ，アルキルによ
り置換されても良いスピロオキサジノシンンオン環を表
わす。］て表わされるインドール−ジヒドロインドールアルカロ
イドの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩は有用性の高
い安定な抗ガン剤である。

発明の構成好ましい具体例としては、１，５−ナフタレンジスルホ
ン酸ビンシリジン塩があげられ、これは安定であるので
化学療法に用いることが可能であり、経口投与で十分な
血中濃度が得られる。

本発明はまた、１またはそれ以上の製薬上許容し得る担
体また′は賦形剤と共に一般式（Ｉ）で表わ諮れる化合
物を活性成分として含む製剤をも提供する。

一般式（１）においてＲ１がアセトキシ、Ｒ１がメチル
、Ｒ６がＯＨ，Ｒ’がＣ００ＣＨ，、Ｒｓがヒドロキシ
、Ｒ４がエチルのときは、ＶＬＢ（ビンカロイコプラス
テン、ビンブラスチン）を表わし、Ｒ１がアセトキシ、
Ｒ１がホルミル、Ｒ６が０Ｈ１Ｒ′がＣ００ＣＨ，、Ｒ
’がヒドロキシ、Ｒ４がエチルのときはビンクリスチン
（ロイロクリステン、ＶＣＲ）を表わし、Ｒ’がアセト
キシ、Ｒ′がメチル、Ｒ６がＯＨ，Ｒ’がＣ００ＣＨ，
、Ｒ’がエチル　Ｒ４がヒドロキシのときはロイロシジ
ン（ビンシリン）を表わし、Ｒ６とＲ７が隣接次素と一
緒になって、Ｎ、・位にクロロエチル基を有するオキサ
ゾリジンオン環を形成し、Ｒ１がＣＨ，、Ｒ’がアセト
キシ、Ｒ３がＯＨ，Ｒ’がエチルのときはビンシリジン
を表わし、Ｒ２がＣＨ，、Ｒ”、Ｒ“、およびＲ１がｏ
Ｈ，Ｒ４がエチル、Ｒ’　カＣＯＮ　Ｈ＊のときにはビ
ンデシンを表わす。

さらに本発明の実施例を以下に例示するが、これらは本
発明を制限するものではない。

実施例１１、゛５−ナフタレンジスルポン酸ビンゾリジンビンゾ
リンン遊離塩基（純度９５％以上）をメタノールに溶か
した１％（Ｗ／Ｖ）溶液に２％　１，５−ナフタレンジ
スルホン酸メタノール溶液を遊離塩基と等モル量だけ攪
拌しながら滴下する。得られた溶液は常温で２時間放置
すると、その間に１．５−ナフタレンジスルホン酸ビン
ソリジン塩の結晶化が始まる。この結晶化しは１７めて
いる溶液は一夜Ｏ℃で保った後瀘過する。濾過ケークは
少量のメタノールで洗浄μた後、常温で一夜減圧下で乾
燥し、約２時間空気中に放置する。１，５−ナフタレン
ジスルホン酸ビンシリジンの収率は９５−９７％である
。

実施例２１．５−ナフタレンジスルホン酸ビンゾリジンの別製法無水エタノールに溶かした１％ビンシリジン遊離塩基溶
液に、′１　、　ＯＮ硫酸を当モル量攪拌しながら滴下
する（純度９３％以−下の遊離塩基１．０ｇには１．Ｏ
Ｎ硫酸２ｍｌ以下を要する。）攪拌は溶液が乳白色にな
るまで続ける。溶液は室温で２時間放置した後約ｏ’ｃ
で２〜３時間放置する。沈殿物はガラス濾過器上で、濾
過し少量の無水エタノールで洗浄し減圧下に４５°Ｃで
乾燥すると収率約８５％で生成物を得る。きらに濾液か
ら約１０％の塩を得ることができる。

この硫酸塩は約９％の水分を（多分５水和物の型で）含
んでおり、ンヤーブなＸ線パターンを示した。

１．５−ナフタレンジスルホン酸２ナトリウム塩の１０
％水溶液を以−Ｈのように製造したピンシリジン硫酸塩
の２％水溶液に攪拌しながら滴下する。１０％過剰な１
，５−ナフタレンジスルホン酸２ナトリウム塩、（即ち
、塩基１．０モルに対して酸１．１モル）を用いる。そ
の混合物を約０℃で一夜放置したのち、沈殿物をガラス
濾過器上で濾過し、少量の水で洗浄し、室温で一夜減圧
下に乾燥する。約７％の水を含有する非結晶物を８０％
以上の収率で得る。

その非結晶物をメタノールに（メタノール１００ｍ１当
りＩｇ）徐々に攪拌しながら加える。滴下終了後、その
懸濁液は一夜冷蔵庫内に保存する。

後処理は実施例１と同様にする。その塩は両Ｊｊ法によ
りメタノール和物（■型）として結晶化し、塩１モル当
りメタノール３モルを含んでいる。

メタノールは減圧乾燥により除去することが１きるが、
目的の塩は空気と平衡に達し水和物（■型）になる；カ
ールフィッシャー水分測定によると氷晶は８％以下の水
分を含んでいる。■型は２５°Ｃの水に約１５０μｇ／
ｍ１程度まで溶解する。

第３の結晶型（■型）は、沸騰メタノールで塩を再結晶
し、空気中でメタノール和物を乾燥すく。

ことによって得られ、この方法で約６％の水を鳴む異な
る水和物が得られる。この３つの型のＸ線回折パターン
を次に示す。このパターンは銅源的とニッケルフィルタ
ーを有するＸ線チューブを用いて測定したものである。

■型ｔｏ、　ｓｓ　、　１６９．８０　１．００８、１４　、１６７．５８　、２８７、２４　、２０６５２山６、１ｉｌ！　、　１６５、９０　、０４５、５５　、１６４、８９　、４４４、５７　、３６４、４２　、４４４、１７　、４０３、９７　、３２３゜７６　．６４３、５６　、４０３、３４　、４４３、２６　、２４３、０８　、０４２、９５　、０４２、８９　、０４２、７７　、０４２、６７　、０４２、５４　、０４２、４６　、０４２、４０　、０４２、２８　、０４２、２２　、０４２、１５　、０４２、０８　、０６ ■型１０、５４　、４８９．４７　１，００７、９８　、０７７、３２　、１７７、１５　、５９６、６９　、２１６、　ｔｔ　、　１７５、４４　、４１５、１４　、３１４、７１　、５２４、５０　、１０４、３６　、２８４、１６　、１４４．０７　．１４３、９２　、０７３、７８　、１４３、５７　、０７３、４７　、２８３、３４　、１７３、２３　、０７３、１３　、０７３、０３　、０３２、９１　、０３２、７９　、０３２、６８　、０３２、６０　、０２２、４９　、０３２、３８　、０２２、３２　、０２２、２５　、０３２、２２　、０２２、１７　、０２２．１２　□０２ ■型１０．１６　．０５９．２６　１．００７、４１　、０５６、７６　、５５６、２８　、８０５、６８　、２０５、４０　、２０５、０７　、１０４、７５　、４０４、３３　、３０４．２０　．１５４、００　、２０３、７５　、０５３、４２　、１５３、３０　、０５３、１５　、０８３、０２　、０５２、９２　、０８２、８２　、０５２、６９　、０５１．５−ナフタレンジスルホン酸塩は、ビンブラスチン
、ビネピシン、ビンクリスチン、およびビンデンンから
も製造した。その塩は安定な、水に溶けにくい白色の固
体である。

経口で活性である１、５−ナフタレンジスルホン酸ピン
シリジン（ビンゾリジンナパジシレート）は特に興味深
く、以下に述へるがこれは硫酸ピンシリジンと生物学的
に同等である。

このことは経口投与に適した投（ｊ、　Ｊｆｌ！は非経
口投与型よりも厳しい要件を満たしていなげればならな
いので重要である；ずなわら経口剤はカプセルや錠剤と
いった固形投与型に調剤する際に、普通に用いる製薬上
許容しろる賦形剤と混合した場合、安定でなければなら
ない。このような剤型の変更が本質的に毒性を増大した
り、経口効果減殺したりすることはない。

加えて、１．５−ナフタレンジスルホン酸ピンソリシン
バルクは、５℃、２５℃、４０℃の貯蔵温度で１年間実
質的に変化しなかった。゛、トたこのバルクは４０’Ｃ
１７５％相対湿度で１年間安定であった。

１．５−ナフタレンジスルホン酸ピンソリシンを含有す
るカプセルは４０”Ｃ，７５％相対湿度で１年間貯蔵し
た後でも最初の有効性の９４３％を阿１持していた。同
じ貯蔵条件で硫酸ビンシリジンはこれほど安定ではない
。

また、１．５−ナフタレンジスルホン酸ピンシリジンの
マウスに対する経口ＬＤ、。値は、硫酸ビンソリシンの
値が３　’？　、　７　ｍｇ／　Ｋｇであるのに対し、
６８　、７　ｍｇ／　Ｋｇである。

この１，５−ナフタレンジスルホン酸塩はマウスに移植
した腫瘍に対し強い抗腫瘍活性を示す。

例えば、この１，５−ナフタレンジスルホン酸塩を用い
、６Ｃ３ＨＥＤリンパ肉腫スクリーニングにおいて、１
１　ｍｇ／　Ｋｇの単回経口投与（アラビアゴムまたは
エマルホア懸濁液）によって、腫瘍増殖を約５０％抑制
し、２２　、５ｍｇ／Ｋｇの単回投与では９５〜１００
％抑制する。

最後に１．５−ナフタレンジスルホン酸ピンシリジンは
経口投与した場合の吸収が良い。例えは６匹のサルそれ
ぞれにｉ酸ピンソリシンまたは１．５−ナフタレンジス
ルホン酸ピンシリジンを含有している１個のカプセルを
遊離塩基換算で同はりえ、ピンソリシンの比較血中濃度
を得た。以［の表１は６匹のサルにおける一定時間毎の
ナフタレシンるルホン酸塩の平均血中濃度（ｍｇ／ｍｌ
）とその標準偏差（ＳＤ）を示す。

表　１時間（ｈｒｓ）　平均血中濃度１．５−ナフタレンジスルホン酸ピンソリジンの経口剤
は、押込形ゼラチンカプセル、錠剤、懸濁剤等にするこ
とができ、カプセル、錠剤、または懸濁剤単位量（茶さ
じ）のそれぞれには、その薬剤の１回分の投与量が活性
成分として含まれている。このような投与単位には、こ
の１．５−ナフタレンジスルホン酸塩としてビンシリジ
ン塩基的３０ｍｇを含ませることになろう。前記の一般
式（Ｉ）で表わされる他のインドールージＬドロインド
ールアルカロイドホン酸塩も同様に製剤化できる。

本発明の提供する製剤の製造法は当業者の認めるところ
である。

Claims

【特許請求の範囲】（１）一般式（Ｉ）：［式中、Ｒ１はＯＨまたは０ＣＯＣ）（Ｉを表わし、Ｒ
１はＣＨ，またはＣＨＯを表わす。Ｒ８とＲ４は一方が
エチル、他方がＯＨを表わす。Ｒ６とＲ２はそれぞれ独
立している場合には、Ｒ６はＯＨを表わしＲ７はＣＯＯ
ＣＲ、またはＣ０−Ｒ＃を表わし、Ｒ′はＮＨ，、ＮＨ
−（Ｃ，−Ｃ，アルキル）−Ｘｌまたはカルボ−（Ｃ，
−Ｃ，）−アルコキシを表わし、Ｘは水禦、塩素または
臭素を表わす。またＲ６とＲ７は、隣接位炭素原子と共
に環状になって、Ｎ、′位でＣ，−Ｃ，アルキルまたは
塩素置換Ｃ，−Ｃ，アルキルにより置換されても良いス
ビロオキザゾリジンシオン環を表わす。コで表わされるインドール−ジヒドロインドールアルカロ
イドの１，５−ナフタレンジスルホン酸塩。（２）　ビンシリジン、ビンクリスチン、ビンブラスチ
ン、またはビンデシンの１，５−ナフタレンジスルホン
酸塩である特許請求の範囲第１項に記載の化合物。（３）以下のＸ線回折パターン：１０．８８　、１６９、８０　１００８、１４　、１６７、５８　、２８７、２４　、２０６、５２　、６４６、１８　、１６５、９０　、０４５、５５　、１６４、８９　、４４４、５７　、３６４、４２　、４４４、１７　、４０３、９７　、３２３、７６　、６４３５６　・４０３．３ｊ　、４４３、２６　、２４３、０８　、０４２、９５　、０４２、８９　、０４２．７７　、　．０４２、６７　、０４２、５４　、０４２、４６　、０４２、４０　、０４２、２８　、０４２、２２　、０４２、１５　、０４２、０８　、０６を示す１，５−ナフタレンジスルホン酸ビンシリジンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。（４）　以下のＸ線回折パターン：２、１２　、０２を示ず１，５−ナフタレンジスルホン酸ビンシリジンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。（５）　以下のＸ線回折パターン；７、４１　、０５６、７６　、５５６、２８　、８０５、６８　、２０５、４０　、２０５、０７　、１０４、７５　、４０４、３３　、３０４．２０　．１５４、００　、２０３、７５　、０５３、４２　、１５３、３０　、０５３、１５　、０８３、０２　、０５２、９２　、０８２、８２　、０５２、６９　、０５を示す１，５−ナフタレンジスルホン酸ビンシリジンで
ある特許請求の範囲第１項に記載の化合物。（６）１またはそれ以上の製薬上許容しろる担体または
賦形剤と共に、一般式（■）：［式中、Ｒ１はＣＨまたは０ＣＯＣＨ，を表わシ、Ｒ１
はＣＨ，またはＣＨＯを表ゎず。Ｒ”、！：Ｒ’は一方
がエチル、他方が。Ｈを表わす。Ｒ１とＲ７はそれぞれ
独立している場合には１　Ｒ’はＯＨを表わしＲＪｆｃ
ＯＯｃＨｓまタハｃ。〜Ｒ１を表わし、Ｒ９はＮＨＩ、ＮＨ−（Ｃ，−Ｃ，ア
ルキル）−Ｘ５またはカルポー（Ｃ，−Ｃ，）−ア）レ
コキジを表わし、Ｘは水素、塩素または臭素を表わす。またＲ１とＲ７は、隣接位倹素原子と共に環状になって
、Ｎ、位でＣ，−Ｃ，アルキルまたは塩素置換Ｃ＋Ｃｈ
アルキルにより置換されても良いスピロオキサソリジン
ジオン環を表わす。］で表わ妨れる化合物を活性成分として含む製剤。（７）】またはそれ以上の製薬上許容しろる担体または
賦形剤と共に、１．５−ナフタリンジスルホン酸または
ビンシリジンを活性成分として含む特許請求の範囲第６
項に記載の製剤。（８）　一般式（Ｉ）：（以下余白）［式中、Ｒ１はＯＨまたはＯＣＯＣＨＩを表わし、Ｒ″
はＣＨｓまたはＣＨＯを表わず。Ｒ１とＲ１は一方がエ
チル、他方がＯＨを表わず。Ｒ１とＲ７はそれぞれ独立
している場合には、Ｒ６はＯＨを表わしＲ７はＣ００Ｃ
ＨｊまたはＣ０−Ｒ’を表わし、Ｒ９はＮＨ，、ＮＨ−
（Ｃ，−Ｃ３アルキルＣ，）−アルコキシを表わし、Ｘは水素、塩素または臭
素を表わす。またＲ６とＲ７は、隣接位戻素原子と共に
環状になって、Ｎ，パ位でＣ，−Ｃ．アルキルまたは塩
素置換Ｃ，ーＣ．アルキルにより置換きれても良いスピ
ロオキサソリジンジオン環を表わす。］で表わされる化合物の化学療法上効果的な量を温血動物
に投与することを特徴とする温血動物における腫瘍性疾
患の治療法。