ES2344275T3 - Nuevos (tio) carbamatos de benzimidazol con actividad antiparasitaria y sintesis de ellos. - Google Patents
Nuevos (tio) carbamatos de benzimidazol con actividad antiparasitaria y sintesis de ellos. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la siguiente fórmula general: **(Ver fórmula)** en la que: X1 y X2 son O o S, siendo al menos uno entre X1 y X2 O, Y1 e Y2 son O ó S, siendo la menos uno entre Y1 e Y2 O, R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, R2 R3 y R4 son independientemente cada uno hidrógeno, o un catión, R5 y R6 pueden ser independientemente hidrógeno o un halógeno o alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o -OR7 siendo R7 un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; o -SR8 pudiendo ser R8 un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo, o -CO-R9, siendo R9 un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono o R9 es arilo; o -OSO2-AR, siendo Ar un arilo, o -S(O)R10, siendo R10 un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R10 es arilo.
Description
Nuevos (tio)carbamatos de benzimidazol
con actividad antiparasitaria y síntesis de ellos.
La presente invención se refiere a nuevos
(tio)carbamatos de benzimidazol con actividad
antiparasitaria.
En sus orígenes, los benzimidazoles fueron
desarrollados como fungicidas para plantas y más tarde, como
antihelmínticos humanos. La familia de los benzimidazoles con
actividad antihelmíntica incluye tiazolil benzimidazoles y
carbamatos de benzimidazol. Los benzimidazoles presentan un amplio
espectro de actividad contra parásitos hemintos. Se conocen muy
bien entre los benzimidazoles con actividad contra helmintos, por
ejemplo tiabendazol, cambendazol y carbamatos de benzimidazol, como
por ejemplo parbendazol (US3480642), mebendazol (US3657267),
flubendazol (US3657267), fenbendazol (US3954791), oxfendazol
(US3929821), oxibendazol (US3574845), albendazol (US3915986),
ricobendazol (sulfoxido de albendazol) (US3915986) y luxabendazol
(US4639463), que difieren todos ellos en los sustituyentes en el
núcleo de benzimidazol de origen. Los carbamatos de benzimidazol se
describen también en US 5459155.
Se cree que los benzimidazoles deben su
actividad al hecho de que bloquean la polimerización de
beta-tubulina en microtúbulos. Esto afecta a las
funciones de transporte de las células dentro del parásito y
finalmente elimina al parásito.
Se han desarrollado asimismo profármacos de
fenilguanidina que se transforman metabólicamente en benzimidazoles
antihelmínticos. Febantel (US 3993682), por ejemplo, es un
profármaco que se convierte en fenbendazol y netobimina (US4406893)
produce albendazol.
Generalmente, los benzimidazoles son escasamente
solubles en agua. Se administran por vía oral en forma de
suspensión, pasta o polvo, o a través de inyección intraruminal
(McKellar and Scott, J. Vet. Pharmacol. Therap. 13,
223-247, 1990). El hecho de que los benzimidazoles,
y sobre todo los carbamatos de benzimidazol, sean escasamente
solubles en agua limita sus aplicaciones. En particular, la
solubilidad de los carbamatos de benzimidazol es extremadamente
baja, probablemente debido a la presencia del grupo carbamato en la
fracción benzimidazol. Estos compuestos son prácticamente
insolubles en agua. Para algunas aplicaciones útiles de los
compuestos, como por ejemplo el uso en aplicaciones de acuicultura y
aplicaciones de agua potable, la escasa solubilidad en agua de los
benzimidazoles es un importante obstáculo.
Se ha dedicado un gran esfuerzo ya para resolver
el problema de la escasa o falta de solubilidad en agua de los
(carbamato)s de benzimidazol.
Se han realizado también tentativas para
proporcionar derivados más solubles de benzimidazoles (profármacos,
que son metabilizados para dar el compuesto activo). La eficacia del
profármaco depende de muchos factores, como por ejemplo la
velocidad y el grado en que se convierte el profármaco en sustancia
activa y el sitio de su transformación. Asimismo, el profármaco
deberá poseer una alta solubilidad en agua al pH de estabilidad
máxima y una estabilidad acuosa suficiente antes de la aplicación.
Naturalmente, es preciso que el profármaco sea tolerado
perfectamente y que no sea más tóxico que el compuesto activo.
Se ha dedicado un gran esfuerzo en lo referente
a los profármacos de benzimidazol en el contexto del uso de
benzimidazoles para combatir las infecciones sistémicas, por
ejemplo, con el estado larval de los cestodos, Echinococcus
multicularis y E. granulosis. En estos casos, son
importantes los niveles en plasma y en el tejido de los fármacos,
ya que para que actúen sistémicamente, los benzimidazoles tienen que
entrar en la corriente sanguínea.
En Hernández Luis y cols., en Biooorganic &
Medicinal Chemistry Letters, 11, 1359-1362, 2001 se
describen determinados profármacos de albendazol. Hernández Luis y
cols. intentaron mejorar la solubilidad de albendazol sintetizando
tres derivados de N-acilo y dos de
N-alcoxicarbonilo. Dichos derivados fueron
desarrollados principalmente en el contexto del uso de profármacos
de albendazol para ciertas infestaciones que se alojan en el tejido
como triquinelosis, enfermedad hidatídica (equinococosis) y
neurocisticercosis, en las que se requieren altas dosis y un
tratamiento prolongado como consecuencia de las escasa solubilidad y
absorción de albendazol.
Otro grupo, Nielsen y cols. (Acta Pharm. Nord.,
4(1), 43-49, 1992) han obtenido profármacos
de tiabenzdazol por N-acilación de la fracción
benzimidazol con diversos cloroformatos, así como por
acilmetilación, también con el objetivo de mejorar la solubilidad
de los benzimidazoles para su uso contra la enfermedad hidatídica.
Se ha descrito un derivado de
N-(4-amino-metilbenzoíl)oximetilo
que tiene una solubilidad en agua 300 veces mayor. No obstante,
este tipo de compuesto no es particularmente estable frente a la
hidrólisis y por consiguiente resultaría inadecuado, por ejemplo
para aplicaciones de agua potable. Por otra parte, su solubilidad
sigue siendo insuficiente para su uso en aplicaciones de agua
potable. Asimismo, debe señalarse que el ácido
4-aminometilbenzoico ha sido utilizado como agente
antibrinolítico (Kloecking, H.P., Markwardt, F., Haematología,
Supplement 1, 175-9, 1970), lo que hace pensar que
la pro-fracción segmentada no es farmacológicamente
inactiva. El grupo de Nielsen también ha descrito derivados de
N-alcoxicarbonilo de mebendazol en Int. J. Pharm.
104, 175-179, 1994.
Dhaneshwar y cols. Indian drugs 28(1),
24-26, 1990 prepararon bases de Mannich de abendazol
y fenbenzdazol utilizando varias aminas secundarias, como
dimetilamina, dipropilamina, pirrolidina, piperazina, etc. Por otra
parte, se describen bases de Mannich en Garst y cols (US 6093734).
No obstante, la actividad real no ha sido demostrada para las bases
de Mannich y este derivado presenta una baja estabilidad en
agua.
Existe un profármaco de albendazol hidrosoluble,
en concreto netobimina. Pero a pesar de que netobimina es
hidroluble, se ha descrito que causa toxicidad embrionaria.
En WO 9312124 se describe otra clase de
benzimidazoles, en concreto compuestos
2-[[(3,4-dialcoxi-2-piridinil)-metil]sulfonil]-1(H)-benzimidazol-1-il
sustituidos. Estos benzimidazoles son inhibidores de secreción de
ácido gástrico (inhibidores de bomba de protones) y se asemejan
estructuralmente a los inhibidores de la secreción de ácido gástrico
muy conocidos como omeprazol y lansoprazol. En contraste con los
carbamatos de benzimidazol, que son prácticamente insolubles en
agua, los inhibidores de bomba de protones de benzimidazol son
notablemente más solubles en agua. Por ejemplo, omeprazol tiene una
solubilidad de 500 \mug/mL.
En WO 9312124 se enumeran derivados de estos
inhibidores de bomba de protones que se modifican para que
contengan un grupo fosfonooximetilo unido como sustituyente N- en la
posición 1 del núcleo de benzimidazol. Los compuestos modificados
de esta forma tienen el efecto beneficioso de no bloquear la
absorción de yodo en la glándula tiroides. Por otra parte, se
describe que los compuestos tienen una alta solubilidad y
estabilidad química en agua. Se cree que estos compuestos se
metabolizan en el N-sustituyente de la posición 1
del núcleo de benzimidazol antes de ejercer su efecto, lo que los
hace en efecto profármacos. Se preparó un jarabe para
administración oral de los compuestos que contenía 1 g/L, así como
una solución para administración intravenosa que contenía 4 mg/mL y
6 mg/mL.
Los carbamatos de benzimidazol antihelmínticos,
como fenbendazol, tienen solubilidades mucho más bajas, que están
incluso por debajo de 0,05 \mug/mL (Nguomo, A.J. PhD. Thesis,
1983, citado por McKellar y cols en J. Vet. Pharmacol. Therap.
1990, 13, 223-247).
Dado que los carbamatos de benzimidazol se
administran por ejemplo a los pollos y los cerdos en granjas de
gran producción, sería conveniente que los compuestos se pudieran
administrar a través de agua potable medicada. No obstante, debido
a su baja solubilidad, la administración a través de agua potable
resulta enormemente problemática.
Para las aplicaciones de agua potable, se ha
dedicado un gran esfuerzo a encontrar una formulación adecuada para
los compuestos con la que se asegure una dosificación adecuada. El
problema con las suspensiones y emulsiones de fármacos insolubles
en agua es que, para asegurar una dosificación precisa a través de
un sistema de agua potable, la suspensión o emulsión debe ser
uniforme y muy estable. EP 1214052 se refiere por ejemplo a una
suspoemulsión para fluobendazol, destinada a su uso en aplicaciones
de agua potable.
Más que preparar una suspensión emulsión, sería
más conveniente si se pudieran proporcionar alternativas
hidrosolubles, como por ejemplo derivados modificados de compuestos
activos no solubles originales, que sigan teniendo la actividad
deseada, o que se conviertan in vivo a las sustancias activas
reales. Pero, sobre todo, las aplicaciones de agua potable
requieren una solubilidad muy alta. Para una aplicación de agua
potable de cualquier fármaco, normalmente es necesario producir un
concentrado primero, lo que requiere una mayor solubilidad aún del
fármaco. Asimismo, deberá ser necesario que el compuesto se disuelva
en un breve período de tiempo. Asimismo, si no se disuelve
apropiadamente el compuesto que se ha de administrar a través de
agua potable, o se sedimenta transcurrido un lapso de tiempo, puede
depositarse en las tuberías del sistema de agua potable y es
posible que se produzca un atasco de todo el sistema.
Dado que el agua potable puede permanecer en los
tanques o en las tuberías de un sistema de agua potable durante un
período de tiempo prolongado, los compuestos que se disuelven deben
ser además muy estables químicamente. Si los compuestos no son
químicamente estables a lo largo de un período de tiempo prolongado,
es posible que no llegue nada o sólo una cantidad insuficiente del
compuesto activo real a los animales que beben el agua.
Sobre todo para las aplicaciones de agua
potable, se requiere una estabilidad de al menos 8 horas, a un
intervalo de pH de 5 a 9.
La Agencia de Medicinas Europea (EMEA) ha
publicado unas directrices sobre los "aspectos de calidad de las
medicinas veterinarias farmacéuticas para administración de a través
del agua potable" (EMEA/CVMP/540/03). En dicha guía se reflejan
los requisitos de datos de calidad para productos medicinales
veterinarios que se administran en el agua potable a los animales.
La guía proporciona por ejemplo los criterios para la estabilidad y
solubilidad de los productos y el tiempo que se necesita para que se
disuelvan completamente.
Por consiguiente, sobre todo para los fármacos
que se administran a través de sistemas de agua potable, como los
que se utilizan en las instalaciones de animales de producción a
gran escala, existe un gran número de limitaciones que restringen
la adecuación de muchos fármacos y especialmente carbamatos de
benzimidazol, para este fin en particular.
La presente invención proporciona nuevos
(tio)carbamatos de benzimidazol que se disuelven fácilmente
en agua, que son químicamente estables y que proporcionan una
excelente actividad antiparasitaria. Los compuestos según la
invención son adecuados para las mismas aplicaciones terapéuticas
que los carbamatos de benzimidazol según el estado de la técnica, y
son especialmente adecuados para su uso como antihelmínticos.
La presente invención proporciona compuestos
representados por la siguiente fórmula general:
en la
que:
X^{1} y X^{2} son o bien S o bien O, siendo
preferible que al menos uno de los dos sea O, y siendo sobre todo
preferible que ambos sean O.
Y^{1} e Y^{2} son o bien S o bien O, siendo
preferible que al menos uno de los dos sea O, y siendo sobre todo
preferible que ambos sean O.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos preferibles según la invención
son carbamatos de benzimidazol N-fosfonooximetil
sustituidos que encajan con la fórmula I general, es decir
compuestos en los que X^{1} y X^{2}, así como Y^{1} e Y^{2}
son O.
R^{1} es un alquilo que tiene de 1 a 4 átomos
de carbono, preferiblemente metilo.
R^{2}, R^{3} y R^{4} son
independientemente uno de otro hidrógeno o un catión, siendo el
catión preferiblemente sodio, potasio o amonio. Los compuestos
preferibles según la invención son sales, es decir, compuestos en
los que uno o más R^{2}, R^{3} y R^{4} son cationes. Esto
incluye sales en las que por ejemplo R^{2} es H y R^{3} y
R^{4} son sodio, y aquellas en las que todos, R^{2}, R^{3} y
R^{4} son sodio, así como mezclas de ellos, como por ejemplo
sales di- y tri-sódicas.
R^{5} y R^{6} son ambos independientemente
hidrógeno o halógeno o alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, preferiblemente de 1 a 6, siendo sobre todo preferible 4
átomos de carbono, siendo los compuestos más preferibles ésteres
metílicos de ácido (5- y
6-butil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
o mezclas de ellos, y prefiriéndose sobre todo sales de los mismos
(parbendazol N-fosfonooximetil sustituido), o
-OR^{7} en la que R^{7} es alquilo que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6 átomos de
carbono, siendo sobre todo preferible 3 átomos de carbono, siendo
los compuestos preferibles ésteres metílicos de ácido
(1-fosfonooximetil-5- y
6-propoxi-1(H)-benzoimidazol-2-il)carbámico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferible sales de los
mismos (oxibendazol N-fosfonooximetil sustituido), o
en la que R^{7} es arilo, preferiblemente un grupo fenilo que
puede estar sustituido o sin sustituir.
-SR^{8} en la que R^{8} es un alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 6, siendo
sobre todo preferible 3 átomos de carbono, siendo los compuestos más
preferibles ésteres metílicos de ácido
(1-fosfonooximetil-5-6-propilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbamico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferibles sales de los
mismos (albendazol N-fosfonooximetil sustituidas), o
en la que R^{8} puede ser arilo, preferiblemente un grupo fenilo
que puede estar sustituido o sin sustituir, siendo los compuestos
preferibles ésteres metílicos de ácido (5- y
6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)benzoimidazol-2-il)-carbámico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferible sales de los
mismos (fenbendazol N-fosfonooximetil
sustituidos).
-CO-R^{9} en la que R^{9} es
un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o un cicloalquilo
que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, siendo el compuesto más
preferible éster metílico de ácido (5- y
6-ciclopropanocarbonil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferibles sales de los
mismos (cidobendazol N-fosfonooximetil sustituido),
o R^{9} es arilo, preferiblemente un grupo fenilo sustituido o sin
sustituir, siendo los compuestos preferibles éster metílico de
ácido (5- y
6-benzoíl-1-fosfonooximetil-1(H)benzoimidazol-2-il)-carbámico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferibles sales de
ellos (mebendazol N-fosfonooximetil sustituido) y
cuando el grupo fenilo está sustituido, son preferibles los
sustituyentes halo como flúor, que pueden estar en la posición
para-, y los compuestos preferibles son éster metílico de ácido [5-
y
6-(4-fluorobenzoíl)-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il]-carbámico
o una mezcla de ellos y siendo sobre todo preferibles las sales de
los mismos (flubendazol N-fosfonooximetil
sustituido) o
-OSO_{2-}Ar- siendo Ar arilo, preferiblemente
un grupo fenilo sustituido o sin sustituir, estando preferiblemente
sustituido en la posición 4 por un átomo de flúor, y siendo los
compuestos más preferibles ésteres
2-metoxi-carbonilamino-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-5-
y 6-ílicos de ácido 4-fluorobencenosulfónico o una
mezcla de ellos y más preferiblemente sales de los mismos
(luxabendazol N-fosfonooximetil sustituidos) o
-S(O)R^{10}, en la que R^{10}
puede ser un alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,
preferiblemente 3 átomos de carbono, siendo los compuestos
preferibles ésteres metílicos de ácido
[1-fosfonooximetil-5- y
6-(propano-1-sulfinil)-1(H)-benzoimidazol-2-il]-carbámico
o una mezcla de ellos, siendo sobre todo preferibles sales de los
mismos (ricobendazol N-fosfonooximetil sustituido),
o en la que R^{10} puede ser arilo, preferiblemente un grupo
fenilo sustituido o sin sustituir, y siendo los compuestos
preferibles ésteres metílicos de ácido (5- o
6-bencenosulfinil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
o una mezcla de los mismos, siendo sobre todo preferible sales de
los mismos (oxfendazol N-fosfonooximetil
sustituido).
Preferiblemente R^{5} es H y R^{6} está
unido en la posición 5- o 6- del núcleo de benzimidazol. Los grupos
alquilo pueden ser lineales o ramificados, como por ejemplo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, butilo,
sec-butilo, terc-butilo, hexilo y
octilo y pueden estar sustituidos opcionalmente, por ejemplo, con
un sustituyente halo. En los compuestos preferibles de la invención
que contienen un alquilo, el alquilo es de cadena lineal y no está
sustituido. El término arilo se refiere a un grupo hidrocarburo
aromático que tiene de 6 a 14 átomos de carbono, como fenilo,
naftilo y puede estar sustituido opcionalmente por uno o más
sustituyentes como hidroxi, halógeno, nitro, ciano, amino, alquilo,
alcoxi, amino, siempre y cuando no afecte a la actividad
antiparasitaria del compuesto. En los compuestos preferibles de la
invención, que contienen un grupo fenilo, dicho fenilo no está
sustituido o está sustituido con un sustituyente
halo.
halo.
Algunos de los compuestos dentro de la fórmula
general antes representada según la invención pueden existir,
dependiendo de la ruta de síntesis seleccionada, como una mezcla de
regioisómeros. Por ejemplo, se puede sintetizar una mezcla de
compuestos en la que R^{6} está unido en la posición 5 del núcleo
de benzimidazol y la posición 6- del núcleo de benzimidazol,
respectivamente, Además de los regioisómeros puros, naturalmente,
debe entenderse naturalmente que mezclas que comprenden diferentes
regioisómeros forman parte igualmente de la presente invención.
Algunos de los compuestos según la invención pueden contener uno o
más centros quirales que forman enantiómeros ópticamente activos.
Se pretende que la fórmula general (fórmula I) incluya los
enenatiómeros individuales, así como las mezclas de
enantiómeros.
Los compuestos de la invención son muy solubles
y estables en agua. Por ejemplo, una mezcla de sales disódicas de
ésteres metílicos de ácido (5- y
6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
tiene una solubilidad en agua de 132 mM (67 g/L). Asimismo, otros
compuestos según la invención como sales sódicas albendazol,
mebendazol, flubendazol y luxabendazol
N-fosfonooximetil sustituidas tienen solubilidades
en agua de al menos 50 mM.
Por otra parte, se ha observado que los
compuestos según la invención son estables a lo largo de 8 horas a
un pH de 5 y a un pH de 9, que son los límites de pH inferior y
superior en los que deberían ser estables los compuestos a lo largo
de 8 horas con el fin de ser adecuados para aplicaciones de agua
potable.
Asimismo, los compuestos de la presente
invención tienen una excelente actividad antiparasitaria,
especialmente actividad antihelmíntica in vivo, que es
comparable con la de los carbamatos de benzimidazol insolubles en
agua del estado de la técnica, tales como albendazol y
fenbendazol.
Los compuestos de la invención son por lo tanto
especialmente útiles para la administración a través de agua
medicada a seres humanos y animales, tanto animales de producción de
alimento (como por ejemplo ganado, cerdos, aves y pescado) como
animales de compañía. La administración de agua medicada es de
práctica común en el tratamiento de aves y cerdos alojados en
granjas de producción a gran escala. No obstante, también puede ser
adecuada la administración a animales individuales, con una
administración de agua medicada. Los compuestos de la invención son
especialmente útiles como antihelmínticos. La presente invención,
por lo tanto, permite la administración de benzimidazoles
antihelmínticos a través de agua medicada.
Si bien los compuestos según la invención son
especialmente adecuados para su administración a través de agua
medicada gracias a su alta solubilidad, se pueden administrar
igualmente a través de cualquier otra ruta de administración
adecuada, oral u otra, como por ejemplo inyección. Cuando se
administran por vía oral, los compuestos se pueden mezclar también
a través del alimento, o se pueden formular en píldoras, cápsulas,
bolo o de otra forma. Si bien para los compuestos de la invención
las rutas de administración oral son preferibles, el tratamiento a
través de otras rutas de administración, como por ejemplo
parenteral, también son posibles. Por ejemplo, para mascotas, puede
ser también posible la administración subcutánea o
intramuscular.
Los compuestos se pueden utilizar en solitario o
en formulaciones ajustadas para uso específico o para los parásitos
específicos o receptor implicados. Los compuestos según la invención
se pueden utilizar en solitario, como único ingrediente activo en
una formulación, o en combinación con otros agentes terapéuticos. La
formulación y la ruta de administración dependerán de la enfermedad
y el método de tratamiento. Dichas formulaciones se pueden preparar
según el modo habitual con arreglo a las prácticas de medicina
humana y veterinaria convencionales. La presente invención abarca
además una composición farmacéutica que comprende una cantidad
efectiva de uno o más compuestos según la invención.
Dichas composiciones pueden contener además
cualquier auxiliar farmacéuticamente aceptable necesario, como por
ejemplo un vehículo, un estabilizante u otros excipientes, y
opcionalmente otros agentes terapéuticos. El término
"aceptable" se refiere a que es compatible con los demás
ingredientes de la composición y que no es dañino para los
receptores de la misma.
Un vehículo puede ser un diluyente líquido o un
sólido. Se puede utilizar cualquier vehículo farmacéutico
convencional que no interfiera con el comportamiento del ingrediente
activo en las preparaciones según la presente invención.
Los fármacos solubles que se administren a
través el agua potable se pueden suministrar como granulados o
polvos para su solución o como un pre-concentrado
para solución oral. Las formulaciones destinadas a uso oral pueden
contener agentes aromatizantes, agentes colorantes, agentes
conservantes y similares. Se pueden preparar cápsulas, bolos y
tabletas mezclando el compuesto(s)/sustancia activos con un
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para administración parenteral, se puede
disolver el compuesto o se puede dispersar en un vehículo soporte
líquido. Se pueden utilizar soluciones salinas isotónicas y
soluciones inyectables esterilizadas, que contengan agentes
estabilizantes farmacéuticamente aceptables. Si es necesario, se
puede utilizar un conservante.
La cantidad efectiva o la concentración de los
compuestos de la invención puede variar y depende de las
necesidades individuales. La cantidad mínima depende del efecto
deseado y la máxima se determina en función de los efectos
secundarios no deseables. La dosis real utilizada depende del tipo y
gravedad de la infección. El nivel de dosis específico está
influido por muchos factores como la actividad del compuesto
empleado y la especie, edad, peso corporal, salud general, dieta,
tiempo de administración, ruta de administración, etc.
Los compuestos de la presente invención se
pueden preparar siguiendo la secuencia de síntesis que se describe
a continuación:
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\vskip1.000000\baselineskip
En la primera etapa, se hace reaccionar una sal
adecuada de un (tio)carbamato de benzimidazol funcionalizada
como sal sodio, potasio o litio, con un diéster de ácido fosfórico
III sustituido con un grupo metileno que lleva un grupo saliente,
Q, como cloro, bromo, yodo, tosilato o mesilato para dar un
compuesto de fórmula IV, en el que R^{11} y R^{12} son grupos
protectores.
Los grupos protectores adecuados son conocidos
entre las personas especializadas en la técnica y pueden consistir
por ejemplo en un alquilo como terc-butilo, o fenilo
o bencilo. Este tipo de fosfato III se puede preparar aplicando los
procedimientos de la bibliografía (v.g., Tetrahedron Letters; 2002,
43, 3793). La formación de la sal alcalina de (tio)carbamato
de benzimidazol se puede conseguir por adición de una base, como
hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidruro sódico o hidruro
potásico, al (tio)benzimidazol II, a un intervalo de
temperatura comprendido entre -10 y 30ºC, en un disolvente adecuado,
preferiblemente un disolvente orgánico, como por ejemplo
N,N-dimetilformamida,
N,N-dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona,
N-etilpirrolidina, tetrahidrofurano o dioxano. La
reacción de la sal así obtenida con el triéster de fosfato III puede
llevarse a cabo a temperaturas comprendidas entre 0 y 80ºC,
preferiblemente entre 10 y 50ºC. Dependiendo de la temperatura a la
que se realiza la reacción, el tiempo de reacción puede variar
entre 1 y 24 horas. Dependiendo del tipo de (tio)carbamato
de benzimidazol en reacción, se deberá añadir el electrofilo al
nucleófilo o la adición se debe hacer de forma contraria.
En la segunda etapa, se pueden hidrolizar los
productos intermedios IV para dar los compuestos I (en los que
R^{2}, R^{3} y R^{4} son todos H) por adición de un ácido,
como ácido acético, ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico,
opcionalmente en un disolvente orgánico, como éter dietílico,
tetrahidrofurano, dioxano o diclorometano, a una temperatura
comprendida entre la temperatura ambiente y 50ºC.
En una tercera etapa opcional, se pueden
convertir después los productos aislados a sus sales
correspondientes I (en las que al menos uno entre R^{2}, R^{3}
y R^{4} es un catión, preferiblemente sodio, potasio o amonio)
por adición de una base, como alcóxido sódico, hidróxido sódico,
alcóxido potásico, hidróxido potásico o amoniaco. La reacción se
puede llevar a cabo en agua o en un disolvente orgánico como
metanol, etanol, isopropanol, terc-butanol o
mezclas de ellos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden sintetizar los compuestos aplicando la
secuencia de síntesis general que se expone a continuación:
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento de la
bibliografía (Tetrahedron Letters: 2002, 43, 3793), se preparó el
compuesto 1 del siguiente modo: se disolvieron fosfato
di-terc-butílico potásico (6,35 g),
hidrogen sulfato
ditetra-n-butilamonio (917 mg) y
bicarbonato sódico (8,96 g) en agua (230 mL). Se añadió
diclorometano (130 mL) y se enfrió la mezcla resultante hasta 0ºC.
Se añadió lentamente una solución de clorosulfato de clorometilo
(917 g) en diclorometano (100 mL) con agitación vigorosa. Se dejó
que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se
siguió agitando durante toda la noche a esta temperatura. A
continuación, se separó la capa orgánica, se lavó con salmuera (50
mL), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. Se
obtuvo el producto 1 deseado como un aceite incoloro (2,4 g).
Éster clorometílico de éster
di-terc-butílico de ácido fosfórico
1. Aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta 5,65 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 1,52 (s, 18H);
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) \delta 84,2 (d, J = 7,6
Hz), 73,3 (d, J = 6,9 Hz), 29,8 (d, J = 4,3 Hz);
^{31}P-RMN (CDCl_{3}) \delta -11,8.
Etapa
B
Se disolvió éster metílico de ácido
(5-fenilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
(2 g) en dimetilformamida (200 mL) y se añadió una suspensión de
hidruro sódico al 60% en aceite mineral (960 mg). Se agitó la
solución verde resultante durante 45 minutos a temperatura ambiente
y se añadió lentamente una solución de éster clorometílico de éster
di-terc-butílico de ácido fosfórico
(2,3 g) en dimetilformamida (100 mL). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 5 horas. A continuación, se diluyó la
mezcla con diclorometano (600 mL). A continuación, se lavó
sucesivamente la fase orgánica con agua (300 mL), NaHCO_{3}
saturado acuoso (300 mL) y salmuera (dos veces 200 mL), se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se enfrió la capa orgánica a
4ºC, se eliminó por filtración el éster metílico de ácido
(5-fenilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
sin reaccionar precipitado y se concentró el filtrado al vacío. Se
purificó el residuo oleoso por filtración sobre una almohadilla
corta de gel de sílice. Se eluyeron los contaminantes no polares con
acetato de etilo/éter de petróleo 1:1 y se eluyó después del
producto deseado con éter dietílico. Se obtuvo el producto deseado
como un sólido incoloro (1,4 g) en una relación 1:1 de los dos
regio-isómeros 2 y 3.
Éster metílico de ácido
[1-(di-terc-butoxi-fosfonooximetil)-5-fenilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il]carbámico
2. Sólido incoloro. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,2 (s, 1H), 7,49 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (t, J =
7,3 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 2H),
5,85 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 1,34 (s, 18Hz);
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6}) \delta
162,8, 154,1, 137,3, 130,8, 129,9, 129,2, 127,9, 127,6, 127,1,
116,1, 111,6, 83,1 (d, J = 7,2 Hz), 67,0, 52,5, 29,7 (d, J = 3,9
Hz); ^{31}P-RMN (DMSO-d_{6})
\delta-11,3 (t, J = 10,3 Hz).
Éster metílico de ácido
[1-(di-terc-butoxi-fosfonooximetil)-6-fenilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il]-carbámico
3. Sólido incoloro. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 12,3 (s, 1H), 7,60 (s, 1H),
7,46 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,30 (t, 2H), 7,21 (t, 1H), 7,19 (d,
2H), 5,83 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 1,30 (s, 18H);
^{13}C-RMN (DMSO-d_{6})
\delta 162,8, 154,1, 137,6, 130,2, 129,9, 129,8, 129,3, 128,6,
126,8, 126,4, 113,1, 115,5, 83,1 (d, J = 7,2 Hz), 67,0, 52,5, 29,6
(d, J = 3,9 Hz); ^{31}P-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta-11,4 (t, J =
10,2 Hz).
Etapa
C
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió una mezcla 1:1 de isómeros 2 y 3 (1
g) en dioxano (10 mL) y se añadió una solución de HCl 4N en dioxano
(10 mL) con agitación. Se aseguró la conversión completa de los
materiales de partida en los ácidos correspondientes por HPLC
llevando un seguimiento de la reacción. Se eliminó por filtración el
precipitado formado (550 mg) y se concentró el licor madre al vacío
hasta la mitad del volumen. Se añadió éter dietílico (5 mL) y se
obtuvo un segundo cultivo de los productos deseados (100 mg) tras la
filtración. Se obtuvieron los productos deseados como un sólido
incoloro (650 mg) en una proporción 1:1 de los dos
regio-isómeros 4 y 5.
Éster metílico de ácido
(5-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
4.^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 7,41 (d, J =
1,4 Hz), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15-7,07 (m,
6H), 5,52 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,53 (s, 3H);
^{13}C-RMN (D_{2}O) \delta 162,8, 158,6,
142,2, 137,9, 133,3, 129,3, 129,2, 128,3, 126,2, 124,3, 120,6,
110,2, 66,0, 52,1; ^{31}P-RMN (D_{2}O) \delta
1,97 (t, J = 3,3 Hz).
Éster metílico de ácido
(6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
5.^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 7,62 (d, J =
1,4 Hz), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22-7,11 (m,
6H), 5,52 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H);
^{13}C-RMN (D_{2}O) \delta 161,4, 156,2,
139,8, 137,8, 133,2, 129,3, 128,6, 128,5, 128,1, 124,4, 114,7,
66,5, 52,3; ^{31}P-RMN (D_{2}O) \delta 2,24
(t, J = 4,3 Hz).
\newpage
Etapa
D
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Se suspendió una mezcla 1:1 de isómeros 4 y 5
(50 mg) en metanol (2 mL) y se añadió una solución 0,1 N de
metóxido sódico con agitación hasta que se alcanzó un pH 11. Se
concentró la solución y después se secó con un alto nivel de vacío.
Se obtuvieron los productos deseados (52 mg) como un sólido blanco
en una proporción 1:1 de los dos regio-isómeros 6 y
7.
Sal disódica de éster metílico de ácido
(5-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
6 y sal disódica de éster metílico de ácido
(6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
7. ^{1}RMN (D_{2}O) \delta 7,75 (d, J = 1,3 Hz), 7,59 (d, J =
6,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
7,40-7,26 (m, 12H), 5,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,66
(d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,75 (s, 3H);
^{13}P-RMN (D_{2}O) \delta 2,89 (s).
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Se sintetizaron los compuestos 8 y 9 aplicando
la secuencia de síntesis del ejemplo 1.
Sal disódica de éster metílico de ácido
(5-benzoíl-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
8 y sal disódica de éster metílico de ácido
(6-benzoíl-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
9. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,91-7,45 (m, 16H), 5,67-5,61 (m,
4H), 3,73-3,71 (m, 6H); ^{31}P-RMN
(D_{2}O) \delta 2,72 (s).
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Se sintetizaron los compuestos 10 y 11 aplicando
la secuencia de síntesis descrita en el ejemplo 1.
Sal disódica de éster
2-metoxicarbonilamino-1-fosfonooximetil-3(H)-benzoimidazol-5-ílico
de ácido 3-fluoro-bencenosulfónico
10 y sal disódica de éster
2-metoxicarbonilamino-3-fosfonooximetil-3(H)-benzoimidazol-5-ílico
de ácido 3-fluoro-bencenosulfónico
11. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,83-7,75 (m, 4H), 7,39-7,20 (m,
8H), 6,80-6,70 (m, 2H), 5,58-5,61
(m, 4H), 3,71 (s, 6H); ^{31}P-RMN (D_{2}O)
\delta 3,23 (s).
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Se sintetizaron los compuestos 12 y 13 aplicando
la secuencia de síntesis descrita en el ejemplo 1.
Sal disódica de éster metílico de ácido
(5-(4-fluoro)-benzoíl-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
12 y sal disódica de éster metílico de ácido
(6-(4-fluoro)-benzoíl-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
13. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,86-7,45 (m, 10H), 7,21-7,16 (m,
4H), 5,66-5,60 (m, 4H), 3,71 (m, 6H);
^{31}P-RMN (D_{2}O) \delta 3,08 (s).
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Se sintetizaron los compuestos 14 y 15 aplicando
la secuencia de síntesis descrita en el ejemplo 1. En este caso,
sin embargo, fue más apropiado durante la primera etapa añadir una
solución de sal sódica de éster metílico de ácido
(5-propilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
en N-metilpirrolidona a una solución de éster
clorometílico de éster
di-terc-butílico de ácido
fosfórico.
Sal disódica de éster metílico de ácido
1-fosfonooximetil-5-propilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
14 y sal disódica de éster metílico de ácido
1-fosfonooximetil-6-propilsulfanil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
15. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,53-7,22 (m, 6H), 5,58 (s, 4H), 3,70 (s, 6H),
2,91-2,83 (m, 4H), 1,56-1,49 (m,
4H), 0,90-0,85 (m, 6H); ^{31}P-RMN
(D_{2}O) \delta 2,71 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se sintetizaron los compuestos 16 y 17
utilizando la secuencia de síntesis descrita en el ejemplo 1.
Sal disódica de éster metílico de ácido
(5-butil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
16 y sal disódica de éster metílico de ácido
(6-butil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
17. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,36-7,00 (m, 6H), 5,51 (d, 4H), 3,62 (s, 6H), 2,55
(q, 4H), 1,50-1,43 (m, 4H),
1,22-1,33 (m, 4H), 0,78-0,74 (m,
6H); ^{31}P-RMN (D_{2}O) \delta 2,50 (s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se sintetizaron los compuestos 18 y 19 aplicando
la secuencia de síntesis descrita en el ejemplo 1.
Sal disódica de éster metílico de ácido
(5-bencenosulfinil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
18 y sal disódica de éster metílico de ácido
(6-bencenosulfinil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimdiazol-2-il)-carbámico
19. ^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta
7,74-7,43 (m, 16H), 5,63 (d, 4H), 3,71 (m, 6H);
^{31}P-RMN (D_{2}O) \delta 3,25 (s).
Se puede valorar la utilidad de los compuestos
como antihelmínticos, por ejemplo, a través de las siguientes
técnicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometieron a ensayo los efectos
antihelmínticos de los compuestos de la presente invención in
vitro utilizando estadios larvales alojados en el intestino de
dos especies de nematodos parasitarios: Ascaridia galli
(ascaris lumbricoides de los pollos), estadio larval 3 (L3) y
Oesophagostomum dentatum (gusano nodular de los cerdos),
estadios larvales 3 y 4 (L3 y 4).
\vskip1.000000\baselineskip
Se incubaron varias concentraciones de
compuestos en placas de microvaloración de 96 pocillos, en los que
se habían distribuido parásitos a 20 larvas por pocillo. Se
clasificaron los efectos antihelmínticos el día 5 por examen
microscópico valorando la mortalidad, los daños, la motilidad, la
progresión de desarrollo y la absorción de rojo neutro de las
larvas en comparación con un control DMSO y el antihelmíntico normal
fenbendazol. Se definieron los efectos antihelmínticos según la
concentración efectiva mínima (MEC) tal como se indica en la tabla
1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseño este estudio para valorar la eficacia
de los ésteres metílicos de ácido (5- y
6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzoimidazol-2-il)-carbámico
(en adelante denominado "compuesto A") en comparación con
fenbendazol mezclado en el pienso y una formulación comercial de
fenbendazol (Panacur® Suspensión 2,5% ad us. vet) contra A.
galli en pollos infectados experimentalmente.
Se infectaron experimentalmente los pollos por
vía oral (por ración de alimento) con 150 larvas que contenían
huevos de A. galli. Se agrupó un total de 60 pollos en cajas
de 5 pollos y se clasificaron en 4 grupos de tratamiento
(A-D) que consistían en 15 pollos cada uno. Se
alimentaron los animales con una dieta completa para pollos de
corral y que tenían acceso a agua potable. Se trató el grupo A con
el compuesto A, se trató el grupo B con Panacur® Suspensión 2,5%, y
se alimentó al grupo C con una dieta completa medicada con
fenbendazol. El grupo D sirvió como control sin tratar y se le
aplicó agua desionizada sin fármaco. En la tabla 1 se muestran los
detalles de los grupos de tratamiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pesó el compuesto A introduciéndolo en tubos
con tapón de rosca de 50 mL y se disolvió en NaHCO_{3} acuoso. Se
transfirió la suspensión de Panacur® al 2,5% a los tubos con tapón
de rosca de 50 mL y se diluyó con agua desionizada. Se mezcló
fenbendazol con la dieta completa para los pollos de corral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administró una dosis a los grupos A, B y D
por vía oral a través de la ración de pienso dividida en 4 dosis
únicas diariamente durante 5 días consecutivos; al grupo C se le
alimentó con alimento medicado. Las dosis administradas por ración
fueron calculadas en función de la ingestión de alimento media
medida presuponiendo que el alimento habría de ser medicado.
Los detalles sobre la dosis y sobre la
administración se indican en la tabla 2.
Desde el día 0 (D0) (primer tratamiento) hasta
el D8 (necropsia) se recogieron los gusanos excretados una vez o
dos veces al día y se realizó el recuento. Se sacrificó a los
animales 4 días después del último tratamiento y se extirpó el
tracto gastrointestinal y se abrió (excepto el ciego). Se realizó el
recuento de los gusanos adultos presentes en el intestino.
El resultado del tratamiento fue una reducción
del 100% en el número de gusanos en los grupos tratados
(A-C) en comparación con el grupo de control
(D).
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñó el estudio para comparar la eficacia
antihelmíntica de ésteres metílicos de ácido (5- y 6-
fenilsulfanil-1-fosfonooximetil-1(H)-benzomidazol-2-il)-carbámico
(en adelante denominado "compuesto A") y fenbendazol contra
nematodos strongilidos del estómago (Haemonchus contortus) y
jerbos (Meriones ungiculatus) tras la administración
intraperitoneal (IP), subcutánea (SC) y oral (PO). Se sometieron a
prueba los compuestos en dosis de 3 mg/kg de peso corporal (PC), 1
mg/kg peso corporal y 0,3 mg/kg peso corporal.
Se infectó a los animales por vía oral con
larvas L3 de H. contortus. El día 10 después de la infección
(PI) se trató a los animales una vez IP, SIC o PO con los compuestos
de ensayo en DMF al 10%/agua al 90% en dosis de 3,0 mg/kg peso
corporal, 10,0 mg(kg peso corporal o 0,3 mg/kg peso corporal.
Tres días después del tratamiento se necropsió a los animales y se
determinó la carga de larvas en el estómago. Se definió la eficacia
como la reducción del recuento medio de larvas (media geométrica) en
los grupos de tratamiento en comparación con el grupo de control.
Se investigó la relación dosis-respuesta calculando
el coeficiente de correlación de Pearson.
Para fenbendazol y una dosis de 3 mg/kg de peso
corporal, se observó una reducción del número de larvas entre
95,10% (administración SC) y 100,00% (administración IP). Para los
grupos a los que se administró una dosis de 1 mg/kg de peso
corporal, se observó una reducción comprendida entre 78,05%
(administración PO) y 89,33% (administración IP). Para los grupos a
los que se les administró una dosis de 0,3 mg/kg peso corporal, la
reducción osciló entre 80,63% (administración IP) y 91,73%
(administración PO).
Para el compuesto A y una dosis de 3 mg/kg peso
corporal (equivalente fenbendazol 1,8 mg/kg peso corporal), se
observó una reducción del número de larvas comprendida entre 90,81%
(administración PO) y 94,84% (administración SC). Para los grupos a
los que se administró una dosis de 1 mg/kg peso corporal
(equivalente fenbendazol 0,6 mg/kg peso corporal) la reducción
osciló entre 87,61% (administración SC) y 90,65% (administración
IP). Para los grupos a los que se administró 0,3 mg/kg de peso
corporal (equivalente de fenbendazol de 0,2 mg/kg peso corporal) la
reducción osciló entre 47,40% (administración SC) y 87,00%
(administración PO). Todas las reducciones del número de larvas de
los grupos de tratamiento fueron significativamente diferentes en
comparación con el grupo de control.
En la tabla 3 se muestran los resultados de la
descripción.
El tratamiento con el compuesto A tuvo la misma
eficacia que el tratamiento con fenbendazol y la comparación de los
recuentos de larvas entre los diferentes equivalentes de fenbendazol
presentó una alta correlación con el coeficiente de correlación de
R = -0,7622. La dependencia de dosis y la correlación de dosis se
pudo demostrar para ambos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se diseñó este estudio para comparar la eficacia
antihelmíntica de ésteres metílicos de ácido (5- y
6-fenilsulfanil-1-fosfonooximetílico-1(H)-benzoimidazol-2-íl)-carbámico
(en adelante denominados "compuesto A") y fenbendazol contra
nematodos strongílidos del estómago e intestinales (T. axei y
T. colubriformis) en jerbos (Meriones unguiculatus),
después de la administración intraperitoneal (IP), subuctánea (SC)
y oral (PO). Se realizó el ensayo de los compuestos en dosis de 3
mg/kg peso corporal, 1 mg/kg peso corporal y 0,3 mg/kg peso
corporal.
Se infectó por vía oral a los animales por vía
oral con larvas L3 de T. axei y T. colubriformis. El
día 19 después de la infección (PI) se trató a los animales una vez
IP, SC o PO con los compuestos de ensayo en DMF 10%/agua 90% una
dosis de 3 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg peso corporal o 0,3 mg/kg
peso corporal. Tres días después del tratamiento, se necropsió a
los animales y se determinó la carga de gusanos en el estómago y el
intestino delgado. Se definió la eficacia como una reducción del
recuento medio de gusanos (media geométrica) en los grupos de
tratamiento en comparación con el grupo de control. Se investigó la
relación respuesta a dosis calculando el coeficiente de correlación
de Pearson.
Para fenbendazol y una dosis de 3 mg/kg de peso
corporal, se observó una reducción del número de gusanos del 100%
para los tres grupos de administración y ambas especies de gusanos y
fue significativamente diferente del grupo de control (p = 0,0011).
Para los grupos a los que se les administró una dosis de 1 mg/kg de
peso corporal, la reducción osciló entre 80,94% (administración IP;
p = 0,0422) y 88,80% (administración PO; p = 0,0162) para la
infección con T. axei. Para T. colubriformis, la
reducción del número de gusanos osciló entre 80,04% (administración
IP; p = 0,0173 y administración PO; p = 0,0563) y 81,10%
(administración SC; p = 0,0097%). Para los grupos a los que se les
administró una dosis de 0,3 mg/kg peso corporal, la reducción fue
82,15% para administración SC (p = 0,0162) para la infección con
T. axei y no se pudo observar ninguna reducción del número
de gusanos para los otros grupos de administración (administración
IP: -283,85%; p = no calculable y administración PO: -115,44%; p =
no calculable). Para T. colubriformis, la reducción del
número de gusanos osciló entre 43,18% (administración SC; p =
0,2543) y 79,33% (administración IP; p = 0,0162).
Para el compuesto A y una dosis de 3 mg/kg peso
corporal (1,8 mg/kg peso corporal equivalente de fenbendazol) se
observó una reducción del número de gusanos comprendida entre 98,00%
(administración PO; p = 0,0011) y 100% (administración IP y SC; p =
0,0011) para la infección con T. axei. Para la infección con
T. colubriformis, la reducción del número de gusanos osciló
entre 85,70% (administración SC; p = 0,0108) y 100,00%
(administración PO; p = 0,0011). Para los grupos a los que se les
administró una dosis de 1 mg/kg peso corporal (equivalente de
fenbendazol 0,6 mg/kg peso corporal), la reducción osciló entre
82,98% (administración SC; p = 0,0108) y 96,71% (administración PO;
p = 0,0022) para la infección con T. axei. Para T.
colubriformis, la reducción del número de gusanos osciló entre
28,18% (administración IP; p = 0,3019) y 68,61% (administración SC,
p = 0,0682). Para los grupos a los que se les administró una dosis
de 0,3 mg/kg peso corporal (equivalente de fenbendazol 0,2 mg/kg
peso corporal), la reducción fue 69,66% para administración IP (p =
0,0530) y 59,20% para administración PO (p = 0,1407) para infección
con T. axei y no pudo observarse reducción del número de
gusanos para administración SC (-43,64%; p = no calculable). Para
T. colubriformis, no se pudo observar ninguna reducción del
número de gusanos para administración IP (-50,17%; p = no
calculable), la administración SC (-106,50%; p = no calculable)
para administración PO (-3,71%;
p= 0,4740).
p= 0,4740).
\newpage
En la tabla 4 se describen los resultados.
El tratamiento con el compuesto A tuvo la misma
eficacia que el tratamiento con fenbendazol y la comparación del
recuento de gusanos entre los diferentes equivalente de fenbendazol
demostró una alta correlación con el coeficiente de correlación de
R = -0,8146 para T. axei y R = -0,9161 para T.
colubriformis. La dependencia de dosis y la correlación de
dosis se pudo demostrar para ambos compuestos.
Claims (19)
1. Un compuesto representado por la siguiente
fórmula general:
en la
que:
X^{1} y X^{2} son O o S, siendo al menos uno
entre X^{1} y X^{2} O,
Y^{1} e Y^{2} son O ó S, siendo la menos uno
entre Y^{1} e Y^{2} O,
R^{1} es alquilo de 1 a 4 átomos de
carbono,
R^{2} R^{3} y R^{4} son independientemente
cada uno hidrógeno, o un catión,
R^{5} y R^{6} pueden ser independientemente
hidrógeno o un halógeno o alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono; o
-OR^{7} siendo R^{7} un alquilo que tiene de
1 a 8 átomos de carbono; o
-SR^{8} pudiendo ser R^{8} un alquilo que
tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o arilo, o
-CO-R^{9}, siendo R^{9} un
alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene
de 3 a 6 átomos de carbono o R^{9} es arilo; o
-OSO_{2}-AR, siendo Ar un
arilo, o
-S(O)R^{10}, siendo R^{10} un
alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o R^{10} es
arilo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el
que X^{1} y X^{2} son ambos O.
3. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, siendo Y^{1} e Y^{2} ambos O.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, siendo X^{1} y X^{2} así como Y^{1} e
Y^{2} O.
5. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es H y R^{3} y
R^{4} son sodio o siendo R^{2}, R^{3} y R^{4}, sodio.
6. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es metilo.
7. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{5} es H y R^{6} es
n-butilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es H y R^{6} es
-OR^{7}, siendo R^{7} n-propilo.
9. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es H y R^{6} es
-SR^{8}, siendo R^{8} n-propilo o fenilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 9, en
el que R^{8} es fenilo.
11. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es H y R^{6} es
-CO-R^{9}, siendo R^{9} fenilo, opcionalmente
sustituido en la posición 4 por un átomo de flúor.
12. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es H y R^{8} es
-OSO_{2}-Ar, siendo Ar fenilo sustituido en la
posición 4 por un átomo de flúor.
13. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que R^{5} es H y R^{6} es
-S(O)R^{10}, siendo R^{10}
n-propilo o fenilo.
14. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 13, en el que R^{6} está unido en la posición
5- o en la posición 6- del núcleo de benzimidazol.
15. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para su uso como medicamento.
16. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, para su uso como agente antihelmíntico.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en un método para la preparación de un
medicamento destinado para el agua para el tratamiento de animales
contra parásitos.
19. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 14, en un método para la preparación de un
medicamento destinado para el agua para el tratamiento de animales
contra antihelmínticos.
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