DE3016415A1

DE3016415A1 - 2-substituierte chinuclidine

Info

Publication number: DE3016415A1
Application number: DE19803016415
Authority: DE
Inventors: Chung Hwai Yen
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1979-04-30
Filing date: 1980-04-29
Publication date: 1980-11-13
Also published as: FR2455600A1; GB2049679A; US4203990A; JPS568382A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substituierte Chinuclidine der Formel I

worin R den Phenylrest, einen halogensubstituierten oder nieder-alkylsubstituierten Phenylrest, den Pyridyl- oder 5-Methyl-l,j5,4~oxadiazol-2-ylrest darstellt, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

Die Bezeichnung "Halogen" umfasst vorliegend Chlor, Fluor, Brom und Iod. Unter "niederem Alkyl" werden geradkettige und verzweigte Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, wozu der Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl- und Butylrest und dergleichen gehören.

Die obigen Verbindungen sind gegen Diarrhöe wirksam und brauchbar zur Behandlung von an Diarrhöe leidenden Säugetieren.

Eine anti-diarrhöisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung, die einem Säugetier verabreicht werden kann, liegt zwischen etwa"0,1 und 25,0 mg/kg Körpergewicht.

Die erfindungsgemässen Verbindungen können nach folgendem Schema I hergestellt werden:

030046/0776

(II)

(D

In obigen Formeln bedeutet R den Phenyl-, einen substituierten Phenyl- oder den Pyridylrest»

In diesem Verfahren wird S-nethylen-^-chinuclidinon (II) mit einem in situ gebildeten Lithiumsalz des Triphenylmethans oder Diphenylpyridylmethans umgesetzt zum Zwischenprodukt III» Das Zwischenprodukt III wird dann mit einer Lösung von HpNNHp.HpO

und KOH in Diethylenglycol behandelt, wobei man das Produkt der Formel I, zum Beispiel 2-(2,2,2~Triphenylethyl)-l-azabicyclo/^. 2.2_7octan erhält.

Obiges Verfahren ist in den Beispielen detailliert beschrieben«

Nach einem weiteren Verfahren können Verbindungen, worin R den 5-Methyl-l,3j>^-oxadiazol-2-ylrest bedeutet, hergestellt werden durch die Reaktionen des folgenden Schemas II:

030048/0778

ORiG(NAL R

Ν—Ν

Ii κ

CH₂C (V)

CO₂CH

CONHNH

(VI)

— C

(VIIJ

Nach diesem Verfahren wird 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo- ^/2.2.27octan (IV) in Gegenwart von Ν,Ν,Ν',Ν-Tetramethylethylendiamin mit einer Butyllithiumlösung behandelt und dann mit Chlorameisensäuremethylester, wobei man das 2,2~Diphenyl-3-(l-azabicyclo/5.2.27oct-2-yl)propionat 00 erhält. Das Propionat (V) wird sodann mit einer Lösung von H₂NNH₂ in CH-OH behandelt unter Bildung des 2,2-Diphenyl-5~(l-azabicyclo/2.2.27-oct-2-yl)propiOß-säurehydrazids (VI). Das Hydrazid VI wird sodann mit CH-^C(OCpH,.)., vermisdt, wobei man das Produkt der

030046/07.76

ORIGINAL INSPECTED

Formel VII erhält, zum Beispiel 2-/2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl) -2_S 2-diphenylethyl7-l-azabicyclo/'2.2.2_7octan.

Eine eingehende Beschreibung dieses Verfahrens ist in den folgenden Beispielen enthalten«

Zu den nach obigen Verfahren erhältlichen Verbindungen gehören folgende bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung:

(VIII) 2- (2,2,2-Triphenyle thyl) -l-azabicyclo/2.2.2/octaxi' hydrochlorid

CH₉ — C .

(VIII)

(IX) 2-/2,, 2-Diphenyl-2- (2-pyridyl )e thyjLy-l-azabicyclo- /2.. 2. i?7°c tan -hydrochlorid

•HC1

(IX)

030046/0776

(X) 2-/2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,2-diphenylethy37-lazabicyclo/2.2.2/⁷Oc tan-hydr ochlor id

■HC1

(X)

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind wirksame Mittel gegen Diarrhöe, die Wirksamkeit ergibt sich aus ihrer Fähigkeit zur Inhibierung der gastrointestinalen propulsiven Motilität gemäss folgenden Teste:

Test am Mäuseblinddarm

Die verwendete Methode ist eine Abwandlung des von Macht und Barba-Gose, J. Amer. Pharm. Ass., 20, 558 (1931) und Janssen und Jageneau; J . Pharmacol., 9± 38I (1957) beschriebenen Verfahrens, das im einzelnen wie folgt ausgeführt wird: eine Gruppe von 6 männlichen'Charles-River-Mäusen von 20 bis 25 g Körpergewicht, die vorgängig 24 Std. gehungert hatten, wurde mit den Testverbindungen vorbehandelt, wobei diese oral in wässriger Lösung oder Suspension in 0,5 # Methylcellulose gegeben wurden. Man verwendet ein konstantes V&lumen von 10 ml/kg. 30 min nach Verabreichung der Testverbindungen erhalten die Tiere eine einzige orale Dosis Kohle, bestehend aus 0,2 ml einer 10 #igen Kohlesuspension in 1,0 % Methyl-

ORIGINAL INSPEC
030046/0776

cellulose pro Maus. 3 1/2 Std. nach der Kohle-Verabreichung werden die Tiere geschlachtet und der Blinddarm wird auf An- oder Abwesenheit von Kohle untersucht.

Dann wird die mittlere effektive Dosis (EDc₀) ^für J^ede Ver bindung berechnet unter Anwendung· der logistischen Methode von Berkson (1953):

Verbindung ED₅₀ J₁ S.E.

mg/kg IG

2-/2., 2,2-Triphenyl )ethyl7-l-azabicyclo- /2.2.2J0 c tan -hydro chi o rid 0,9 + 0,2

2-/2,2-Diphenyl-2-(2-pyridyl )e thyjL7-lazabicyclo/2~.2.2/octan-hydrochlorid 18,1 + 10,3

2-/2-(5-Methyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,2-diphenylethyjj'-l-azabicyclo/^^.iy'-octanhydrochlorid 4,4 + 1,3

Test bei durch Rizinusöl verursachte Diarrhöe bei der Ratte

Ausgewachsene männliche Charles-River-Ratten wurden in Gemeinschaftskäfigen 24 Std. vor dem Test hungern gelassen, bei freiem Zugang zu Wasser. Dann wird die Testverbindung .intragastrisch verabreicht (in 0,5 % Methylcellulose suspendiert), und zwar 1 Std. vor intragastrischer Verabreichung von 1,0 ml Rizinusöl pro Ratte. Dann wird Auftreten oder Abwesenheit von Diarrhöe in einstündigen Intervallen bis 8 Std. nach der Rizinusölgabe beobachtet. Unter Anwendung der Methode von Berkson (1953) wird die mittlere effektive Dosis (ED™) bei

0300A6/077S

jeder stündlichen Beobachtung für die Testverbindung berechnet.

Die mittlere wirksame Dosis 2 Std. nach Rizinusölverabreichung hatte für folgende Verbindung bei diesem Test den nachstehend angegebenen Wert:

Verbindung ED₅₀ + S.E. mg/kg IG

2-(2,2,2-Tr!phenylethyl)-1-azabicyclo- ^.2.27octan-hydrochlorid 0,20 + 0,05

Die erfindungsgemässen Verbindungen können mit pharmazeutisch zulässigen Trägern zu normalen pharmazeutischen Zubereitungen vereinigt werden. Die Konzentration des Wirkstoffs in diesen Zubereitungen ist nicht kritisch, beträgt jedoch vorzugsweise 1 bis 80 ^. Diese Zubereitungen können oral gegeben werden, wobei hierzu geeignete Verabreichungsformen Tabletten, Pastillen, Kapseln, Dragees, Pulver, Lösungen, Suspensionen und Sirups sind. Geeignete pharmazeutische Träger sind zum Beispiel Gelatinekapseln, Zucker wie Lactose oder Rohrzucker, Stärken wie Maisstärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Methylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, Gelatine, Talkum, Cacliumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi acaciq, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetallstearate wie Magnesiumstearat, öle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Maisöl, Theobroma-Öl, Wasser, Agar, Alginsäure und Benzylalkohol sowie andere nicht-toxische, in pharmazeutischen Zubereitungen übliche und verträgliche Substanzen.

030046/0776

Die erfindungsgemässen Verbindungen können angewandt werden zur Erzielung einer anti-diarrhöischen Wirkung bei Säugetieren, indem man die neuen pharmazeutischen Zubereitungen, welche eine therape%isch wirksame Wirkstoffmenge enthalten, verabreicht. Unter der "therapei^uisch wirksamen Menge" ist diejenige Wirkstoffmenge zu verstehen, die den anti-diarrhöischen Effekt erzeugt, das heisst die den Durchfall unu-kehrt, inhibiert oder verhütet. Die Wirkstoffmenge kann schwanken je nach dem Patienten, dem Ausmass der Diarrhöe und dem jeweiligen Wirkstoff. Die therapeutisch wirksame Menge eines Wirkstoffs kann ermittelt werden, indem man seine Wirksamkeit mit einem bekannten Standardpräparat vergleicht, dessen therapeut ische Dosis bekannt ist. Typischerweise liegt eine anti-diarröisch wirksame Menge einer erfindungsgemässen Verbindung bei 0,1 bis 25 mg/kg.

Beispiel 1
2-Methylen-3-chinuclidinon (II)

(II)

Das folgende Verfahren zur Herstellung von 2-Methy]^n-3-chinuclidinon ist eine Abwandlung des Verfahrens von A.R. Hanson und H. Bader, Journal of Heterocyclic Chemistry, Bd. 3, S. (1966).

52 g (O,;52 Mol) Chinuclidin-jJ-on-hydrochlorid werden in der Mindestmenge Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit einem Überschuss an Kaliumcarbonat behandelt, wobei man eine Aufschlämmung erhält, die abgekühlt wird. Die Aufschlämmung wird

030046/0776

mehrmals mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden im Vakuum abgestreift, wobei man einen weissen Feststoff erhält. Dieser Feststoff, (CH₅J₂NH- HCl (39 g, 0,48 Mol) und 37 $ Formaldehyd (39 g) werden dann in 50 ml Ethanol gelöst. Dann werden 30 g (0,48 Mol) Kaliumhydroxid-Pellets in 50 ml Wasser zum gelösten weissen Feststoff zugegeben und in Stickstoffatmosphäre unter einem Rückfluss&lhler gerührt. Das Gemisch wird unter Rühren 18 Std. auf 70 °C erwärmt, dann abgekühlt und im Vakuum abgestreift. Der Rückstand wird mit grossen Mengen Kaliumcarbonat behandelt und mehrmals mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift (Wasserstrahlpumpe). Der Rückstand wird destilliert, dabei erhält man 27 g 2-Methylen-3-chinuclidinon als grünlich gelbes öl (Kp bei 5 mm Hg 83 bis 85 °C), Dichte 1,072.

Beispiel 2

2-/2,2,2-Triphenyl)ethyl7-l-azabicyclo/~2.2.27octan-3-onhydrochlorid (XI)

CH,

•HC1

(XI)

34,4 ml Butyllithium (1,6 Mol) in Hexan werden unter Rühren zu einer Lösung von 12,2 g (0,05 Mol) Triphenylmethan und 7,52 g (0,05 Mol) M,N,N5,N'-Tetramethylethyfflämin in 400 ml trockenen Diethyläther bei 5 bis 10 ⁰C unter Argon zugetropft, wobei mit einem Eis/Wasser-Kühlbad gearbeitet wird. Das Reaktionsgemisch wird dann 1/2 Std. im Bad gerührt, dann wird nach Entfernen des Kühlbads noch 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt, wobei man ein rotes Gemisch mit einem roten Nieder-

030046/0776

/3· 3Q1641B

schlag erhält.

Zum Reaktionsgemisch werden 6,5 ml (0,05 Mol) 2-Methylen-3-chinuclidinon (II) im Verlauf von 3 min zugegeben, die Reaktion ist nur schwach exotherm. Das resultierende Gemisch wird l8 Std. gerührt, 8mal mit Wasser gewaschen und dann mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit wässriger Natriumhydrocidlösung stark alkalisch gestellt, wobei ein öl freigesetzt und mit Diethyläther extrahiert wird. Der Ä'therextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei 7,9 g eines dicken Öls erhalten werden.

Das dicke öl wird in 100 ml trockenem Diethyläther gelöst und dann mit einem geringen Überschuss HCl/Isopropanol (7,5n) behandelt. Das abgeschiedene Gummi wird abgesondert und mit Diethyläther gewaschen, es verfestigt sich beim Verrühren mit 25 ml Aceton. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 4,l8 g weisser Feststoff erhalten wurden. Dieser weisse Feststoff wird in 125 ml Methylenchlorid gelöst. Nach Filtration wird das Filtrat auf etwa 15 ml eingeengt und dann mit 150 ml Aceton verdünnt, worauf man kristallisieren lässt. Die Kristalle werden abgesaugt und im Vakuum getrocknet, dabei erhält man 2,6l g 2-(2,2,2-Triphenylethyl)-l-azabicyclo7~2.2.2_7octan-3-on-hydrochlorid (XI) als weissen Feststoff vom F. etwa 243 bis 246 °C.

Beispiel

2-(2,2,2-Triphenylethyl)-l-azabicyclo/^.2.£7octan-hydrochlorid (VIII)

030046/0776

Ein Gemisch aus 2,25 g (5,38 Millimol) 2-(2,2,2-Tr!phenylethyl J-l-azabicyclo/ä.2.i^octan-^-on-hydrochlorid (XI), 1,14 g (19j4 Millimol) 85 % H₂NNH₂-H₃O, 1,5 g (23 Millimul) 85 % KOH und 160 ml Diethylenglycol wird 2 Std. unter Rückfluss erhitzt. Die resultierende Lösung wird auf Raumtemperatur abgekühlt und in 1 Liter Eiswasser gegossen. Die wässrige Phase besitzt einen pH-Wert von etwa 12,0, der mit wässriger Kaliumhydroxidlösung auf etwa 14,0 gebracht wird. Die Lösung wird zweimal mit Diethyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit verdünnter Salzsäure geschüttelt (4-00 ml, enthaltend 4 ml konzentrierte Salzsäure), wobei ein feinteiliger Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit V/asser und Diethyläther gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 892 mg eines wfiissen Pulvers erhalten werden. Dieses Pulver wird aus Methanol/Äther umkristallisiert und im Vakkum (0,1 mm Hg) bei 100 °C l8 Std. und dann 2 Std. bei l40 ⁰C getrocknet. Dabei erhält man das Produkt 2-(2,2,2-Triphenylethyl) -1-azabicyclo/^. 2.2yOc tan -hydrochl or id (VIII) vom Molekulargewicht 40^,99.

Beispiel 4

2-/2,2-Diphenyl-2-(2-pyridyl )ethyl7-l-azabicyclo/2.2.2/-octan-3-on (XII)

030046/0776

CH₂ — C

(XII)

78,8 ml (126 Millimol) einer 1,6-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan werden im Verlauf von 5 min zu Diphenyl-2-pyridylmethan in 400 ml trockenem giethyläther unter Rühren in Stickstoffatmosphäre zugesetzt« Das Reaktionsgemisch wird sofort nach beginnender Zugabe rot und gelangt während der Zugabe zum Sieden. Das Gemisch wird 40 min bei Raumtemperatur gerührt, wobei man eine tiefrote Lösung erhält.

16* 1 ml (126 Millimol) 2-Methylen-3-chinuclidinon (II) werden bei 20 bis 25 °C unter Verwendung eines Kaltwasserbades der Lösung zugegeben. Während der Zugabe verschwindet die rote Färbung. Das Reaktionsgemisch wird Siebenmal mit Wasser gewaschen und zweimal mit 10 $iger Essigsäure extrahiert. Die vereinigten Essigsäureextrakte werden mit wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gemacht, wobei ein öl freigesetzt wird. Die basisch gestellten Essigsäureextrakte werden ferner mit Diethyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei 33*5 g eines Gummis erhalten werden. Das Gummi wird aus Äther/h-Pent^an kristallisiert und im Vakuum (0,1 mm Hg) getrocknet, dabei werden 2^,1 g eines weissen Peststoffs bestehend aus 2-^/2,2-Diphenyl-2-(2-pyridyl)ethyl7-l-azabicyclo_i/2.2.27octan-3-on (XII) vom P. II8 bis 120 C erhalten| Molekulargewicht 382,50.

030046/0776

- ι.

3Q16415

Beispiel 5

2-Diphenyl-2-(2-pyridyl)ethyl7-l-azabicyclo/2.2.2/-octan-hydrochlorid (IX)

(ix)

Ein Gemisch aus 7,65 g (20 Millimol) 2-/2,2-Diphenyl-2-(2-pyridyl)ethyl_:7-l-azabicyclo_j/?.2.27octan-5-on (XII) und 4,71 g (80 Millimol) 85 % H₂NNH₂-H₂O, 6,6 g (100 Millimol) 85 % KOH und 220 ml Diethylenglycol wird unter Rühren 2 Std. in Stickstoff atm ο Sphäre unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt und in 1,8 1 kaltes Wasser gegossen, wobei ein weisses Material freigesetzt wird. Die resultierende wässrige Suspension wird mit Diethyläther extrahiert, der Extrakt wird fünfmal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und mit einem geringen Überschuss HCl/lsopropanol (7,0 n) behandelt, wobei ein fester und gummiartiger Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird mit Diethyläther gewaschen und in 120 ml Methylenchlorid gelöst. Die resultierende Lösung wird mit 500 ml Methylethylketon verdünnt und auf 25,0 ml eingeengt. Dieser Rückstand wird auf Raumtemperatur abgekühlt, wobei man einen Feststoff und einen sich verfestigenden gummiartigen Niederschlag erhält. Die gesamten Feststoffe werden abfiltriert, das FiItrat wird auf 15,0 ml eingeengt und gibt einen festen Niederschlag, der abfiltriert wird; Menge 3*6 g weisser Feststoff.

030046/0776

Der weisse Feststoff wird in 15 ml Methylenchlorid gelöst* die Lösung wird filtriert und das FiItrat wird mit l40 ml Aceton verdünnt. Die Lösung wird auf 55 ml eingeengt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man 1,7² g eines Rohprodukts erhält. Die Mutterlauge des Rohprodukts wird eingeengt und ergibt O,7 g einer zweiten Fraktion Rohprodukt. Die beiden Rohproduktfraktionan werden dann vereinigt und aus einem Lösungsmittelgemisch aus Methylenchlorid und Aceton umkristallisiert, dabei erhält man 1,28 g 2-/2,2-Diphenyl-2-(2-pyridyl)ethyl7-1-azabicyclo/?.2.£7°ctan-hydrochlorid (IX) als weissen Feststoff vom F. 254 bis 256 °C.

Beispiel 6

Methyl-2,2-diphenyl-3-(l-azabicyclo/2\2.2/-oct-2-yl)· propionat (V)

C. J

CH₂ - G

Das folgende Verfahren ist eine Abwandlung des in der US-PS 4 013 667 beschriebenen Verfahrenss

16,5 g (0,0567 Mol) 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.27-octan (IV), 8,53 ml (0,0567 Mol) N,N,N^!,N'-Tetramethylethylendiamin, 24,0 ml (0, 0624 Mol) einer 2,6-molaren Lösung von Butyllithium in Hexan und 200 ml Cyclohexan werden unter Rühren 1 Std. 55 min in Argon-Atmosphäre unter Rückfluss gekocht, wobei

030046/0776

-χ;

3Q16415

ein rot-oranges Gemisch entsteht, das Feststoff enthält. Das Gemisch wird in einem Eiswasserbad und dann in Trockeneis/Aceton abgekühlt. Dann, sobald das Gemisch sich stark verdickt hat, werden langsam im Verlauf von 40 min 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach 10-minütigem Rühren erfolgt Zusatz von 4,§2 ml (0,0624 Mol) Chlorameisensäuremethylester im Verlauf von 40 min. Das Kühlbad wird entfernt und das Gemisch wird 45 min bei Raumtemperatur gerührt. ' ^.nn wird 1 ml Wasser zugesetzt, worauf das Gemisch im Vakuum abgestreift wird. Der Rückstand wird zwischen wässriger Natriumhydroxidlösung und Skellysolve B verteilt. Die Skellysolve B-Phase wird fünfmal mit Wasser gewaschen und.mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der wässrig-saure Extrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt, wobei ein Gummi freigesetzt wird, das mit Skellysolve B extrahiert wird. Der Extrakt wird sechsmal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum abgestreift, wobei man l8,8 g eines Gummis erhält. Dieses Gummi wird in zwei gleiche Teile geteilt, jeder Teil wird in eine 2,5 cm-Säule mit Woelm-Silicagel verbracht und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol, Toluol und konzentriertem Ammoniak (Volumenverhältnis 2:98:1) eluiert bei einem Druck, der eine Pliessgeschwindigkeit von 10 ml/min ergibt. Die gewünschten Fraktionen der beiden Säulen werden vereinigt und im Vakuum abgestreift, wobei man 6,0 g eines Öls erhält, das sich beim Stehen verfestigt. Der Feststoff wird in 600 ml siedendem n-Pent>^an aufgenommen, das Gemisch wird filtriert. Das Filtrat wird auf 25 ml eingeengt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden gesammelt, mit n-Pentl«an gewaschen und im Vakuum getrocknet, dabei erhält man 5>6"l g Methyl-2,2-diphenyl-3-(1-azabicyclo^.2.27/p*ropionat (V) als weiseen Feststoff vom F. 111 bis 112,5 °C; Molekulargewicht 34-9,45.

G300A6/0776

Beispiel 7

2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo^. 2 „27-oct-2-yl)-propionsäurehydrazid (VI)

JONHNH,

CH₂ — C

(VI)

1,0 g Methyl-2,2-diphenyl->(1-azabicyclo^.2.2/-oct-2-yl)-propionat (V), 10 ml 85 % H₂NNH₂-H₂O und 16 ml Methanol werden unter Stickstoff 4 Std. unter Rückfluss gekocht.·Das Reaktionsgemisch wird in I50 ml Wasser gegossen und viermal mit Diethyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zweimal mit Wasser und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird auf 20 mffi eingeengt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wird abfiltriert^mit Diethylather gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei man als Produkt das 2,2-Diphenyl-5-(l-azabicyclo/2.2.2_7propionsäure-hydrazin (VI) in Form weisser Prismen vom Ρ» 158 bis I60 °C erhält· Molekulargewicht

Beispiel 8

2-^»(5-Methyl-l_J,3_i4-oxadiazol-2-yl)-2,2-diphenylethyl7-l-azao 2. g/octan-hydrochlorid

030048/0776

-HCl

(X)

1,0 g (2,86 Millimol) 2,2-Diphenyl-3-(l-azabicyclo/2.2.27-oct-2-yl)propionsäure-hydrazin (VI) und 5,0 ml (43 Millimol) CH~C(0C_oH_c)_, werden l8 Std. in Stickstoff atmosphäre unter

j £■ D j

Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakkum (bis 0,1 mm) eingeengt. Das zurückbleibende Gummi wird dann in Diethyläther aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit wässriger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt und dann mit Diethyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wiöd mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Dann wird der Ätherextrakt mit einem geringen Überschuss an HCl/lsoprop.anol· (7,0 η) behandelt, wobei einNiederschlag entsteht, der abgesaugt, mit Diethyläther gewaschen und an der Luft getrocknet wird. Der Peststoff wird dann aus Ethanol/Äther umkristallisiert und im Vakuum getrocknet, wobei 300 mg eines weissen Peststoffs vom P. 275 bis 277 °C erhalten werden. Dieser Feststoff wird aus Ethanol/Äther umkristallisiert und bei 100 °c/0,1 mm Hg 2 Std. getrocknet, wobei 260 mg eines weissen Feststoffs erhalten werddn. Dieser wird in 300 ml siedendem Aceton gelöst, die Lösung wird filtriert. Das Piltrat wird auf etwa 5 ml eingeengt und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und im

030046/0776

Vakuum (0,1 mm) bei 56 ⁰C 4 Std. getrocknet. Dabei erhält man 152 mg 2-/2-(5-Methyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2,2-diphenylethyiy-l-azabicyclo/^^^/octan-hydrochlorid (X) vom F. 278 bis ^O ⁰C; Molekulargewicht 409,96.

erfindungsgemässen Pharmazeutische Zubereitungen werden mit den/Wirkstoffen auf folgende Weise hergestellt, wobei die Mengenangabe pro Tablette, Kapsel, Suppositorium oder parenteralem Produkt zu verstehen sind.

Tabletten

5 mg einer repräsentativen erfindungsgemässen Verbindung, z.B. 2-(2,2,2-Tr!phenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.2/octanhydrochlorid, werden in Isopropylalkohol gelöst und auf 8l,5 mg Lactose verteilt. Das Gemisch wird an der Luft getrocknet und durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. 10 mg Maisstärke und J> mg Polyvinylpyrrolidon werden zum Gemisch aus Wirkstoff und Lactose zugegeben, sorgfältig damit vermischt und durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite gesiebt. Das resultierende Gemisch wird dann mit Isopropylalkohol granuliert, auf Horden ausgebreitet und 16 Std. bei 49 °C getrocknet. Das getrocknete Granulat wird gesiebt, die Körner werden sorgfältig mit 0,5 mg Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten entsprechender Grosse verpresst. Man erhält auf diese V/eise eine Tablette mit 5 mg Wirkstoff.

Kapseln

5 mg 2-(2,2,2-Triphenylethyl)-l-azabicyclo/2.2.g7octanhydrochlorid werden sorgfältig mit 45 mg Maisstärke und 45 mg Lactose vermischt, durch ein Sieb von 0,42 mm lichter Maschenweite passiert und erneut gemischt. Dann werden 5 mg Talkum gründlich beigemischt und das Gemish wird von Hand

030046/0776

oder maschinell in einer Menge von 100 mg pro Kapsel in geeignete harte Gelatinekapseln eingefüllt. Man erhält auf diese Weise eine Kapsel mit 5 mg Wirkstoff.

Bei der Herstellung von Tabletten und Kapseln aus den erfindungsgemässen Verbindungen können verschiedene Streckmittel verwendet werden. Diese lassen sich wie folgt zusammenfassen: Zucker wie Lactose, Sucnose, Mann-- oder Sorbit, Stärken wie Maisstärke, Tapiocastärke oder Kartoffelstärke, Cellulosederivate wie Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose oder Methylcellulose, Gelatine, Calciumphosphate wie Dicalciumphosphat oder Tricalciumphosphat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Stearinsäure, Erdalkalimetailstearate wie Magnesiumstearat, Stearinsäure, Pflanzenöle wie Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl mnd Maisöl, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Ethylenglycolpolymere, B-Cyclodextrin, Fettalkohole, hydrolysierte Getreidefeststoffe und andere nicht-toxische und verträgliche Füllstoffe, Bindemittel, Sprengmittel und Gleitmittel, wie sie in pharmazeutischen Zubereitungen üblich sind.

Parenterale Produkte

2,5 mg 2-(2,2,2-Triphenylethyl)-l-azabicyclo^.2.27octanhydrochlorid werden in 1 ml Ethanol und 5 ml Sesamöl gelöst, die Lösung wird filtriert, in Ampullen gefüllt und diese werden verschlossen. Dann wird die Ampulle in einem geeigneten Verfahren sterilisiert. Man erhält auf diese Weise eine Ampulle mit 2,5 mg Wirkstoff pro 5 ml.

Bei der Herstellung parenteraler Produkte, die die erfindungsgemässe Verbindungen enthalten, können zahlreiche Träger und Löslichkeitsvermittler verwendet werden. Diese sind wie folgt

030046/0 776

zusammenzufassen: Pflanzenöle wie Erdnussöl, Maisöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Benzylakohol, Kochsalzlösung, Phosphatpuffer, Wasser, Ethylenglycolpolymere, Harnstoff, Dimethylacetamid, Triton, Dioxolane, Ethylcarbonat, Ethyllactat, Glycerin, Pormal, Isopropylmyristat, Oberflächenaktive (nicht-ionisch, kationisch, anionisch), Polyalkohole, Ethanol.

Suppositorien

89511g Kakaobutter werden geschmolzen, vorzugsweise auf einem Wasser- oder Dampfbad, um lokale Überhitzung zu verhindern; dann werden5 mg 2-(2,2,2-Triphenyl)-l-azabicyclo/2.2.2:7-octan-hydrochlorid in der Schmelze emulgiert oder suspendiert. Schliesslich wird die Masse in chromplatierte gekühlte Metallformen gegossen, worin sich die Suppositorien schnell verfestigen. Das Gesamtgewicht eines Suppositoriums beträgt 900 mg.

Bei der Herstellung von Suppositorien aus den erfindungsgeraässen Verbindungen können zahlreiche Träger und Suppositorienbasen verwendet werden. Diese lassen sich wie folgt zusammenfassen: Triglyceride der ölsäure, Palmitinsäure und Stearinsäure kakaobutter), partiell hydriertes Baumwollsamenöl, verzweigte gesättigte Fettalkohole wie Suppositorienbase G, hydrierte Kokosnussoltriglyceride von C.p- bis C o~F^ettsäuren, in Wasser dispergierbare Träger wie Polyethylenglycole, Glycerin, Gelatine, Polyoxyl-4o-stearate und Polyethylen-4-sorbitmonostearate sowie Stoffe, die den Schmelzpunkt der Suppositorienbase erhöhen können, z. B. Bienenwachs, Spermacet und dergleichen.

Für: G. D. Searle & Co.

Skokie,illl., V.St.A.

Dr.H.Chr.Beil Rechtsanwalt

0300A6/0776

Unsere Nr. 22 91j5

D/wl

G. D. SearIe & Co. Skokie, 111., V.St.A.

2-substituierte Chinuclidine Zusammenfassung:

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-substitui'erte Chinuclidine der Formel

worin R den Phenylrest, einen halogensubstituierten oder nieder-alkylsubstituierten Phenylrest, den Pyridyl- oder 5-Methyl-l,j5j4— oxadiazol-2-ylrest darstellt, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze. Diese Chinuclidinverbindungen sind brauchbar als Mittel gegen Diarrhöe.

030046/0776

Claims

Patentansprüche

worin R den Phenylrest, einen Halogen-substituierten oder niedrig-Alkyl-substituierten Phenylrest, den Pyridyl- oder 5-Methyl-l_J3,4-oxadiazol-2-ylrest darstellt, und deren pharmazeutisch zulässige Säureadditionssalze.

2-/2,2,2-Triphenyl)ethyl7-l~azabicyclo/32.2.270ctanhydrochlorid.

2-/2, 2-Diphenyl-2-(2-pyridyl)ethyl7-l-azabicyclo/?.2.27-oc tan-hydrochlorid.

2-/2- (5-Me thyl-1, J, 4-oxadiazol-2-yl) -2,2 -diphenyle thyl-7-l-azabicyclo/2.2.£7°ctan-hydrochlorid.

030046/0776

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methylen.-j5-chinuclidinon mit einer Verbindung der Formel Li C(CgH,-)p R, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Pyridyl bedeutet, umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Hydrazin und Alkali in das Produkt der Formel I (R = Phenyl, halogensubstituiertes oder niedrig-alkylsubstituiertes Phenyl oder Pyridyl) überfülr ^, oder dass man 2-(2,2-Diphenylethyl)-l-azabicyclo/|2.2.27octan in Gegenwart von Butyllithium und Tetramethy!ethylendiamin mit Chlorameisensäureester zum 2,2-Diphenyl-35-(1-azabicyclo/^.2.27^octan-2-yl)propionat umsetzt^äus dem Ester mit Hydrazin das Hydrazid. herstellt und dieses mit Triethylorthoacetat in das Produkt der Formel I überführt, worin R den S-Methyl-l,?^-oxadiazol-2-ylrest bedeutet.

Gegen Diarrhöe wirksame pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Wirkstoff eine Verbindung der Formel

worin R den Phenylrest, einen halogensubstituierten oder nieder-alkylsubstituierten Phenylrest, den Pyridyl- oder S-Methyl-l,^*^-oxadiazol-2-ylrest darstellt, oder

030046/0776

3Q16415

ein pharmazeutisch zulässiges Säureadditionssalz davon enthält.

Zubereitung nach Anspruch 5* gekennzeichnet durch einen Gehalt an2- (2,2,2-Triphenylethyl )-l-azabicyclo^. 2.2/-oc tan-hydrochlorid.

030046/0776