Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des
Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydrierten bicyclischen Kohlenwasser stoffrest, der gegebenenfalls über ein niederes Al kylen, O-Alkylen oder S-Alkylen oder die Grup pe-CH=CH-an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Ato men, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hy droxy, Z'= Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Ato men oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Y = einen geraden oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R = Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, RI (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfi nylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
von de nen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxy alkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cy cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylen cyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff-oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen oder (k)
ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis
5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff-oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
Doppelbindungen.
In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht (niederes Alkyl , niederes Alkylen , < tniederes Alkoxy , aniederes-O-Alkylen) > oder aniederes S-Alkylen) y stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niederes Acyb > bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanolyrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, oc-oder p- Phenyläthyl, oc-,-oder-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Athyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie (3-Mer- captoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.
B. bedeuten-Methoxypropyl, b-Methoxy-n-butyl, p- Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, o-Eithoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle,-propyle oder-butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied-SO-tragen. Weiterhin kommen als RI in Frage Benzyl, a-Phenyläthyl,-Phe- nyläthyl, a-, ss-oder-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als RI einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl-und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Atho- xycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen in 2-, 3-oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis-als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylme thyl, a-oder 8-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2, 2, 1-Tricycloheptyl), Endoäthylen- cyclohexyl (2, 2, 2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylme- thyl, a-oder-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis-als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff-oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.
Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind :
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Ringsysteme, die als Grundgerüst für das Glied X der allgemeinen Formel in Frage kommen, sind insbesondere solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Naphthalin, Inden oder Benzocyclobuten sowie die entsprechenden in einem Ring teilweise oder ganz hydrierten Systeme wie Dihydronaphthaline oder Tetrahydronaphthalin, Indan oder Benzocyclobutan. Bevorzugt unter den teilweise hydrierten Ringsystemen sind solche, in denen ein aromatischer und ein gesättigter cycloaliphatischer Ring zusammengeschlossen sind.
Die Bindung des Ringsystems an die benachbarte Carbonylgruppe kann sich in beliebiger Stellung, und zwar bei teilweise hydrierten Systemen sowohl am aromatischen als auch am hydrierten Teil des Ringsystems befinden, wobei eine Bindung an den aromatischen Teil bevorzugt ist. Sie kann auch über eine niedere Alkylen-, O-Alkylen-oder S-Alkylen-Gruppe wie-CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-,-CH2-CH (CH3)-,-CH2-CH2-,-CH (CH3)-, -O-CH2-CH2-CH2-,-0-CH (CH3)-CH2-,-O-CH2-CH- -(CH3),-O-CH2-CH2-,-O-CH (CH3)-,-S-CH2-,-S-CH2- -CH2-oder vorzugsweise-CH2-oder-O-CH2-.
*
Die Substituenten Z und Z'können ebenfalls in beliebiger Stellung mit dem Ringsystem X verknüpft sein, wobei für einen Substituenten die o-Stellung zur Carbonylgruppe bevorzugt ist.
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH -(CH3)-CH2-,-CH > -CH (CH3)-,-C (CH3) 2-, CH2-CH2-CH2- -CH2-,-CH (CH3)-CH2CH2-,-CH2-CH (CH3)-CH2,-CH2- -C (CH3) 2-,-CH (C2H5)-,-C (CH3) (C2H5)-.
Als Substituenten Z oder Z'kommen beispielsweise in Frage : Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, oder tert. Butyl sowie die diesen entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei von den Halogenen Chlor bevorzugt ist.
Der in der Formel mit-phenylen-bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann jedoch auch ein-oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederm Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m-oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen, in denen die OH-Gruppe durch Veresterung oder Benzylierung geschützt sein kann, das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I, in der Z eine durch Veresterung oder Benzylierung geschützte OH Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Werden zur Herstellung der Verfahrensprodukte an der OH-Gruppe benzylierte oder veresterte Zwischenprodukte verwendet, so können die erhaltenen Endprodukte nach üblichen Methoden in die beanspruchten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Beispielsweise können Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung, Estergruppen durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können @) verlaufen ferner über die Gruppe-CH=CH- die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe ZZ'-Y-CO-NR- Y-substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil ZZ'-X-CO-dieser Formel seien-ohne Anspruch auf Vollständigkeit-die folgenden genannt : Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N- [4-y- Naphth- (l)-amidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cy- clohexylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 18% bewirkt, während der bekannte N- (4-Methyl-
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N- [4- (P-Naphth. (l)-amido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg oder den N- [4- (y-Napth- (I)- -amidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Für eine Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle die Dosierungen in mg/kg aufgeführt, die beim Kaninchen nach oraler Verabreichung noch eine deutlich wahrnehmbare Senkung des Blutzuckerspiegels hervorrufen. Die derart ermittelten Dosierungen werden im folgenden als Grenzdosis bzw. als Schwellenwerte bezeichnet.
Der als blutzuckersenkendes Mittel bekannte N- (4- -Methylbenzolsulfonyl) N'-n-butyl-harnstoff zeigt vergleichsweise einen Schwellenwert von etwa 25 mg/kg.
Das ebenfalls als blutzuckersenkendes Mittel bekannte Chlorpropamid (Kurzbez. f. N-Propyl-N- (p-chlorbenzol- sulfonyl)-harnstoff) weist einen Schwellenwert von 1525 mg/kg beim Kaninchen auf. 50 mg/kg dieser Substanz bewirken eine Blutzuckersenkung um 19%.
Aus der nachfolgenden Tabelle ist ausserdem für einige der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe die bei oraler Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg beim Kaninchen zu erreichende Senkung des Blutzuckerspiegels (in %) zu ersehen.
TABELLE
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<SEP> g
<tb> Verbindung <SEP> X <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (y-Naphthyl- <SEP> (I)
<tb> carbonylamino-propyl)-ben
<tb> zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-MethoxynaphthyI
<tb> (2)-carbonylamino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-cyclohe
<tb> xyl-harnstoff <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Methoxynaphthyl
<tb> (2)-carbonyl-amino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl
<tb> cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 26 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N-[-Indan-(2)-carbonylami
<tb> no-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'
<tb> (4-methyl-cyclo-hexyl)-harn
<tb> stoff <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Tetralin- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-butyl-harnstoff <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> N-[4 <SEP> (^-Naphthyl-(l)-carbonyl
<tb> amino-propyl)
-benzosulfonyl]
<tb> N'- <SEP> yclohexyl)-harn
<tb> stoff <SEP> 12
<tb>
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<tb> <SEP> M
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<tb> <SEP> z <SEP> > <SEP> g <SEP> R
<tb> Verbindung <SEP> =, <SEP> oH
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-ChIomaphthyI- <SEP> (2).
<tb> carbonyl-amino > -äthyl)-ben
<tb> zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 27
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P- < 3-Hydroxy-te
<tb> tralin- <SEP> (2)-carbonylamino
<tb> > -propyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 15
<tb> N- <SEP> [4-p- < 3-Methoxy-naphthyl
<tb> (2)-carbonyl-amino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-butyl
<tb> harnstoff <SEP> 20
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Chlor-1-metoxy
<tb> naphthyl- <SEP> (2)-carbonylamino >
<tb> -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'
<tb> cyclohexyl-harnstoff <SEP> 18
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- < 3-Hydroxynaphthyl
<tb> (2)
-carbonylamino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-cyclo
<tb> hexyl-harnstoff <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indane- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyp-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-butyl-harnstoff <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzosulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-propyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-butyl-harnstoff <SEP> 30
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-propyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indan- <SEP> (5)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 31
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Tetralin- <SEP> (2)-carbo
<tb> nylamino-äthyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclo-hexyl-harnstoff <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Tetralin- <SEP> (2)
-carbo
<tb> nylamino-äthyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclo-hexen- <SEP> (3)-yl
<tb> harnstoff <SEP> 21
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- < 3-Methoxynapht- <SEP> (2)
<tb> -amido > -äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 20 <SEP> (bei <SEP> 2mg/kg) <SEP> 0, <SEP> 2
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder-bicarbonate.
Als medizinische Präpa- rate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl harnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirk samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig be trägt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vor zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 N- [4- (R- < 3-Hydroxynapht- (2)-amida > -athyl)-benzolsul- fonyl]-N'-cyclohexylharnstoff 1 g N- [4- (i-3-Benzyloxynapht- (2)-amido-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff, (Schmelzpunkt 174 C Zers.) werden in 150 ml eines Gemisches von Methanol und Dimethylformamid gelöst und mit Palladium bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasser stoffaufnahme destilliert man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mit Wasser, wobei er kristalli siert. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Was ser um. Schmelzpunkt 180 C (Zers.).
Beispiel 2 N- [4- ( (3-Tetralincarb- (2')-afnidoathyl)-benbolsulfonyl]-N'- -cyclohexyl-harnstoff
5, 0 g N- [4- (ss-TetraIincarb- (2)-amidoäthyl)-benzoIsul- fonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von N-4- B-Tetralincarb-(2')-amidoäthyl)-benzol- sulfonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von Ka liumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid), Schmelzpunkt 137-139 nach Umkristallisation aus Essigester/ Petroläther, werden in überschüssiger ln Natronlauge gelöst und mit 3% igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, lässt erkalten, fil triert und säuert das Filtrat, an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff wird aus Athanol umkristallisiert. Schmelz punkt 190 .
Beispiel 3 N- [4- (3-Tetralincarb- (2)-amidotithyl)-benzolsulfonyl]-N'- -cyclohexylharnstoff
5 g N- [4- (P-Tetralincarb- (2)-amidoathyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff, (hergestellt durch Umsetzung von N-4- (i-Tetralincarb- (2)-amidoäthyl)-benzolsul- fonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid), Fp. : 137-139 , werden in überschüssiger 1 n NaOH gelöst und mit 3%- igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, lässt erkalten, filtriert und säuert das Filtrat an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff wird aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. : 190 .
In analoger Weise entsteht aus dem N- [4- (P-Napht- -(1)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (2, 5-endomethylen cyclohexylmethyl)-thioharnstoff Fp. : 152 der N- [4- (P- -Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 175 (aus Methanol H. 0) u. aus dem N- [4- (j3-Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]- -N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Fp. : 165-167 ) der N- [4- (P- -Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 203 .