Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen 1 Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I
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worin
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bedeuten, sowie von deren Salzen. Die Verbindungen der Formel I besitzen als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaf ten .und zeichnen sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels aus.
Der Substituent X befindet sich in 4, oder vorzugs weise 5-Stellung zur Carbonamid-Gruppe. In den vor stehenden und folgenden Definitionen steht Alkyl, Alke- nyl bzw. Acyl stets für ein solches mit gerader oder verzweigter Kette.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten: Methyl, Äthyl, Propyl, Iso- propyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Allyl.
R1 kann beispielsweise bedeuten: Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Allyl. Weiterhin kommen als R1 in Frage: Benzyl, aαPhenyläthyl, ss-Phenyläthyl. Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbin dungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenen falls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten Kohlenwasser stoffrest enthalten.
Als solche Reste seien beispielsweise genannt: Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo- octyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Methoxycyclo- hexyl, Äthoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.
Alkoxy- Gruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Bicycloheptyl), Endoäthy- lencyclohexyl (2,2,2-Bicyclooctyl), Endomethylencyclo- hexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclo- hexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl,
Endomethy- lencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenyl- methyl.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man entsprechend substituierte Ben- zolsulfonyl-isoharnstoffäther, -isoharnstoffester, -isothio- harnstoffäther, -parabansäuren oder -halogenameisensäu- reamidine hydrolysiert oder Verbindungen der Formel<B>11</B>
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oder deren Parabansäurederivate oder Verbindungen der Formel III
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wobei U jeweils eine der Gruppen -O-Alkyl oder -S-Al- kyl, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf weist, oder Halogen,
vorzugsweise Chlor, bedeutet, ver seift und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salz bildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten Ben- zolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther, -isothio- harnstoffäther, -isoharnstoffester öder -halogenameisen- säureamidine erfolgt zweckmässig in alkalischem Me dium. Isoharnstoffäther und Isoharnstoffester können auch in einem sauren Medium mit gutem Erfolg hydroly- siert werden.
Gleichmassen können anstelle der Thiobenzamidoal- kyl-benzolsulfonylthioharnstoffe Verbindungen der For mel
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in der U die obige Bedeutung hat, durch Behandlung mit Oxydationsmitteln im sauren oder alkalischen Me dium unter gleichzeitiger Entschwefelung und Hydrolyse in Benzamidoalkylbenzolsulfonylharnstoffe umgewandelt werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reak tionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Beim Vorliegen bestimmter Substituentenkombinatio- nen kann das erfindungsgemässe Verfahren in einzelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten individuel len Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten verhältnismässig selten auf und können vom Fachmann ohne Schwierigkeiten erkannt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin dungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel seien - ohne Anspruch auf Vollständig keit - die folgenden genannt:
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Die Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt nach all gemein bekannten Methoden.
Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonyl-harnstoff-Derivate konnte dadurch fest gestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer be stimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N -[4-(ss- < 2-Methoxy-4-trifluormethylbenzamido>-äthyl)-ben- zolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 16% bewirken, die nach 24 Stunden sogar 25% beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt.
Gleichermassen bewirken 10 mg N-[4-(ss- < 2-Äthoxy-5 -acetylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcy- clohexyl)-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersen kung um 32%, die nach 24 Stunden immer noch 21% beträgt, während der bekannte N-[4-Methylbenzolsulfo- nyl]-N'-butylharnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blut zuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsul- fonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-[4-(ss- < 2 -Methoxy-5-acetylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(4-methylcyclohexyl)-harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den N-[4-(ss-2-Methoxy-4-trifluormethylbenz- amido-äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,1 mg/kg und den N-[4-(ss- < 2-Meth- oxy-4-trifluormethylbenzamido> - äthyl) - benzolsulfonyl]- -(4-methylcyclohexyl)
-harnstoff in einer Dosierung von 0,08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deut liche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl- harnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksam keit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugs weise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
<I>Beispiel 1</I> N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-acetyl-benzamido>-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-(ss-phenyl-äthyl)-harnstoff a) 2,7 g N-[4-(ss - < 2 - Methoxy-5-acetyl-benzamido>- -äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (ss-phenyl-äthyl)-thioharnstoff werden in einer Mischung von 150 ml Methanol und 40 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 1,08 g Queck silberoxyd zu und rührt unter Erwärmen auf 60 C wäh rend 1¸ Stunden. Nach Abfiltrieren des gebildeten Quecksilbersulfids versetzt man mit Wasser.
Man erhält eine Fällung von N-[-(ss- < 2-Methoxy-5- -acetyl-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (ss-phenyl- äthyl)-isoharnstoff-methyläther als Harz.
b) Das nach a) erhaltene Harz wird in wenig Dioxan gelöst. Man setzt 2n Natronlauge zu und erwärmt 25 Minuten auf dem Dampfbad. Nach Abkühlen verdünnt man mit Wasser und säuert an. Der erhaltene kristalline Niederschlag von N-[4-(ss- < 2-Methoxy-5-acetyl-benzami- do>-äthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (ss - phenyläthyl)-harnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 144 bis 1460C.
Beispiel <I>2</I> N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzamido- -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff a) 5 g 4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzami- do-äthyl)-benzolsulfonamid [Fp. 155 - 157 C, dargestellt aus 4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethylbenzamido-äthyl)- -benzolsulfonamid und Phosphorpentasulfid in Gegen wart von Pyridin], 3,3 g Kaliumcarbonat und 100 ml Aceton werden 2 Std. unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend tropft man 1,6 g Cyclo- hexylisocyanat zu und rührt 4 Std. bei Siedetemperatur nach.
Unter vertu. Druck wird das Lösungsmittel abde stilliert, Der Rückstand mit verd. Salzsäure behandelt und das Produkt abgesaugt.
Der in guter Ausbeute erhaltene N-[4-(ss-2-Methoxy- -5-trifluormethyl-thiobenzamido -äthyl) -benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff wird 2mal aus sehr verdünntem (ca. 0,25%ig) wässrigem Ammoniak/verdünnter Salzsäu re umgefällt und schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol bei 120 - 122 C.
b) N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido- -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 2 g N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-thiobenzami- do-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff werden in 100m1 Methanol gelöst, es werden 10g Methyljodid zugegeben und man erhitzt 2 Std. unter Rückfluss zum Sieden. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der ölige ausgefallene N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluor- methyl-5-methyl - thiobenzamido - äthyl) - benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff mit 2n Natronlauge erwärmt.
Nach einigen Minuten wird angesäuert. Der so erhalte ne N-[4-(ss-2-Methoxy-5-trifluormethyl-benzamido-äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird aus Me thanol umkristallisiert. Er schmilzt bei 106 C unter Zer setzung.