CH519477A

CH519477A - Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen

Info

Publication number: CH519477A
Application number: CH900170A
Authority: CH
Inventors: Weber Helmut; Aumueller Walter; Weyer Rudi; Muth Karl
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1966-10-15
Filing date: 1967-10-13
Publication date: 1972-02-29
Also published as: CH519480A; CH519479A; CH519478A

Description


  Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen    Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel 1  
EMI0001.0000     
    die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker  senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch  eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeich  nen.

    
EMI0001.0001     
  
    In <SEP> der <SEP> Formel <SEP> bedeuten:
<tb>  Y <SEP> -CH2-CH2-, <SEP> -CH(CH3)-CH2- <SEP> oder
<tb>  -CH2-CH(CH3)-,
<tb>  R <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> C-Atomen, <SEP> Alkenyl <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis
<tb>  4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Methoxymethyl, <SEP> Äthoxy  methyl, <SEP> Methoxyäthyl <SEP> oder <SEP> Äthoxyäthyl,
<tb>  X <SEP> Halogen, <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlen  stoffatomen <SEP> in <SEP> gerader <SEP> oder <SEP> verzweigter <SEP> Kette <SEP> oder
<tb>  Trifluormethyl,
<tb>  R1 <SEP> a) <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen,
<tb>  b) <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> C-Atomen,
<tb>  c) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Methylcyclohexenyl,
<tb>  d)

   <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> Alkylen <SEP> substituiertes <SEP> Cyclohexyl,
<tb>  wobei <SEP> die <SEP> Alkyle <SEP> je <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> C-Atome <SEP> enthalten,
<tb>  e) <SEP> Chlorcyclohexyl, <SEP> Alkoxycyclohexyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis
<tb>  4 <SEP> Alkylkohlenstoffatomen,
<tb>  f) <SEP> Endomethylencyclohexyl, <SEP> -cyclohexenyl, <SEP> -cyclo  hexylmethyl <SEP> oder <SEP> -cyclohexenylmethyl,
<tb>  g) <SEP> Nortricyclyl,
<tb>  h) <SEP> Adamantyl.
<tb>  Der <SEP> Substituent <SEP> X <SEP> kann <SEP> sich <SEP> in <SEP> 3,4- <SEP> oder <SEP> vorzugs  weise <SEP> 5-Stellung <SEP> zur <SEP> Thiocarbonamid-Gruppe <SEP> befinden.
<tb>  Entsprechend <SEP> den <SEP> oben <SEP> gegebenen <SEP> Definitionen
<tb>  kann <SEP> R <SEP> beispielsweise <SEP> bedeuten:

   <SEP> Methyl, <SEP> Äthyl, <SEP> Propyl,
<tb>  Isopropyl, <SEP> Butyl, <SEP> Isobutyl, <SEP> tert.-Butyl.
<tb>  R1 <SEP> kann <SEP> beispielsweise <SEP> bedeuten: <SEP> Cyclohexyl,       4-Methylcyclohexyl (vorzugsweise in trans-Form),  4-Äthylcyclohexyl,     2,5-Endomethylencyclohexenyl-me-          thyl,    2,5-Endomethylencyclohexylmethyl, Butyl,     2,5-          Endomethylencyclohexyl,    Cycloheptyl, Cyclooctyl,     4,4-          Dimethylcyclohexyl.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung  dieser Benzolsulfonylharnstoffe ist dadurch gekenn  zeichnet, dass man entsprechend     substituierte        Benzol-          sulfonyl-isoharnstoffäther,    -isoharnstoffester,     -isothio-          harnstoffäther,    -parabansäuren oder     -halogenameisen-          säureamidine    hydrolysiert und die Reaktionsprodukte  gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln  behandelt.  



  Die Hydrolyse der als Ausgangsstoffe genannten  Benzolsulfonylparabansäuren, -isoharnstoffäther,     -iso-          thioharnstoffäther,    -isoharnstoffester oder     -halogen-          ameisensäureamidine    erfolgt zweckmässig in alkali  schem Medium. Isoharnstoffäther, Isoharnstoffester und  Halogenameisensäureamidine können auch in einem  sauren Medium mit gutem Erfolg hydrolysiert werden.  



  Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der  Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der  Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den  jeweiligen     Verhältnissen    angepasst werden. Beispiels  weise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder  Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertempe  ratur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt wer  den.  



  Beim Vorliegen bestimmter     Substituentenkombina-          tionen    kann das erfindungsgemässe Verfahren in ein-      zelnen Fällen ungeeignet sein oder den gewünschten  individuellen Benzolsulfonylharnstoff nur in geringen  Ausbeuten liefern. Diese Fälle treten     verhältnismässig     selten auf und können vom     Fachmann    ohne Schwierig  keiten erkannt werden.  



  Als Ausgangsstoffe verwendet man solche Verbin  dungen, die in p-Stellung einen mit der Gruppe  
EMI0002.0002     
    substituierten Benzolrest enthalten.    Als Beispiele für den Bestandteil  
EMI0002.0003     
    dieser Formel  seien insbesondere folgende genannt:  
EMI0002.0004     
    
EMI0003.0000     
    Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen  Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch fest  gestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg  an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach  der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit  einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer be  stimmte.  



  So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg       N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     bzw. 10 mg/kg       N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff     nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 27 bzw.  



  25 % und nach 24 Stunden von 40 bzw. 38 % bewirken.  Gleichermassen wurde ermittelt, dass 10 mg/kg  N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido}       äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-          harnstoff    (trans)  nach 3 Stunden den Blutzucker um 23 %, nach 24 Stun  den um 40 % und sogar noch nach 48 Stunden um  27 % senken, während der bekannte     N-(4-Methylbenzol-          sulfonyl)-N'-butyl-harnstoff    bei einer Dosierung von  weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des  Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.  



  Die starke Wirksamkeit der beschriebenen     Benzol-          sulfonylharnstoffe    wird besonders deutlich, wenn man  die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den  N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlorthiobenzamido     }-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     in einer Dosierung von 0,15 mg/kg oder den  N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}       äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-          harnstoff    (trans)  in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so  ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung fest  zustellen.  



  Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen  vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren  Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur  Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können  als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart  von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert  werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkali  sche Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,  -carbonate oder -bicarbonate, herangezogen werden.  



  Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise  Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeug  nissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum,  Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat  enthalten.  
EMI0003.0015     
    Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa  0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch kön  nen auch erheblich darüber oder darunter liegende  Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenen  falls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen  sind.  



  <I>Beispiel 1</I>       N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     1,3g N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl  thioharnstoff  (Fp. 169-171' C Zers.) werden fein gepulvert in einen  Überschuss einer Diazomethanätherlösung eingetragen.  Unter N2-Entwicklung tritt Lösung ein. Man lässt einige  Stunden stehen und destilliert Äther und überschüssiges  Diazomethan ab. Das als zähes Harz erhaltene  N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}  äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl  thioharnstoff-methyläther  wird in 15 ml Dioxan gelöst. Man setzt 3 ml 1n NaOH  zu und erhitzt 15 Min. auf dem Dampfbad.

   Durch Ver  dünnen mit Wasser und Ansäuern erhält man einen  Niederschlag von       N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff,     den man durch Lösen mit etwa 1 %igem Ammoniak  und Ansäuern der Lösung umfällt. Nach Umkristallisie  ren aus verd. Methanol schmilzt die Substanz bei  170-172  C.  



  <I>Beispiel 2</I>       N-[4-(ss-{5-Chlor-2-methoxy-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     7,1g Cyclohexylharnstoff werden in 150 ml abs.  Benzol suspendiert und mit 2,4 g Natriumhydrid  (50 %ig) versetzt. Man erhitzt 2 Stunden zum Sieden,  gibt bei Raumtemperatur die Suspension von 10,1 g       4-(ss-{5-Chlor-2-methoxy-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfochlorid     in Benzol zu und rührt 2 Stunden bei 80  C. Nach  Abkühlen auf Zimmertemperatur schüttelt man mehr  fach mit Wasser aus, filtriert und säuert die wässrige  Phase an.

   Der ausgefällte       N-[4-(ss-{5-Chlor-2-methoxy-thiobenzamido}-          äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff     wird aus 1     %igem    Ammoniak umgefällt und aus     verd.     Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 170-172  C.

Claims

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharn- stoffen der Formel 1 EMI0004.0000 worin <tb> Y <SEP> -CH2-CH2 <SEP> -CH(CH3)-CH2- <SEP> oder <tb> -CH2-CH(CH3)-, <tb> R <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 5 <SEP> C-Atomen, <SEP> Alkenyl <SEP> mit <SEP> 2 <SEP> bis <tb> 4 <SEP> Kohlenstoffatomen, <SEP> Methoxymethyl, <SEP> Äthoxy methyl, <SEP> Methoxyäthyl <SEP> oder <SEP> Äthoxyäthyl, <tb> X <SEP> Halogen, <SEP> Alkyl <SEP> oder <SEP> Alkoxy <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 4 <SEP> Kohlen stoffatomen <SEP> in <SEP> gerader <SEP> oder <SEP> verzweigter <SEP> Kette <SEP> oder <tb> Trifluormethyl, <tb> R1 <SEP> a) <SEP> Alkyl <SEP> mit <SEP> 3 <SEP> bis <SEP> 6 <SEP> C-Atomen, <tb> b) <SEP> Cycloalkyl <SEP> mit <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 8 <SEP> C-Atomen,

<tb> c) <SEP> Cyclohexenyl, <SEP> Methylcyclohexenyl, <tb> d) <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> Alkylen <SEP> substituiertes <SEP> Cyclohexyl, <tb> wobei <SEP> die <SEP> Alkyle <SEP> je <SEP> 1 <SEP> bis <SEP> 2 <SEP> C-Atome <SEP> enthalten, <tb> e) <SEP> Chlorcyclohexyl, <SEP> Alkoxycyclohexyl <SEP> mit <SEP> 1 <SEP> bis <tb> 4 <SEP> Alkylkohlenstoffatomen, <tb> f) <SEP> Endomethylencyclohexyl, <SEP> -cyclohexenyl, <SEP> -cyclo hexylmethyl <SEP> oder <SEP> -cyclohexenylmethyl, <tb> g) <SEP> Nortricyclyl, <tb> h) <SEP> Adamantyl <tb> bedeuten, <SEP> sowie <SEP> von <SEP> deren <SEP> Salzen, <SEP> dadurch <SEP> gekenn zeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> entsprechend <SEP> substituierte <SEP> Benzol sulfonyl-isoharnstoffäther, <SEP> -isoharnstoffester, <SEP> -isothio harnstoffäther,

<SEP> -parabansäuren <SEP> oder <SEP> -halogenameisen säureamidine <SEP> hydrolysiert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man die erhaltenen Verbindungen der Formel 1 durch Behandeln mit alkalischen Mitteln in ihre Salze überführt. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 her stellt, bei der R eine Methylgruppe bedeutet. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 her stellt, bei der X ein Chloratom bedeutet. 4.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 her stellt, bei der X eine Methylgruppe bedeutet. 5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel 1 her stellt, bei der X eine Methoxygruppe bedeutet. 6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl] N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt. 7.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff herstellt. B. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff herstellt. 9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4,4-dimethyl- cyclohexyl)-harnstoff herstellt. 10.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methyl-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff herstellt. 11. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-methyl-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethyl- cyclohexyl)-harnstoff herstellt. 12.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Äthoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt. 13. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge- kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Äthoxy-5-chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff herstellt. 14.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff herstellt. 15. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2 Methoxy-5-brom-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff herstellt. 16. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)- harnstoff herstellt. 17.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,4-dimethyl- cyclohexyl)-harnstoff herstellt. 18. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-brom-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- harnstoff herstellt. 19. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido}- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclooctyl-harnstoff herstellt. 20.

Verfahren nach Patentanspruch, dadurch ge kennzeichnet, dass man den N-[4-(ss-{2-Methoxy-5-chlor-thio-benzamido} äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(2,5-endomethylen- cyclohexyl-methyl)-harnstoff herstellt.