Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
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die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzucker senkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des
Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der Formel bedeuten
X = einen aromatischen oder in einem Ring ganz oder partiell hydrierten bicyclischen Kohlenwasser stoffrest, der gegebenenfalls über ein niederes Al kylen, O-Alkylen oder S-Alkylen oder die Grup pe-CH=CH-an die folgende Carbonylgruppe gebunden ist, Z = Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Ato men, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen oder Hy droxy, Z'= Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 4 C-Ato men oder Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Y = einen geraden oder verzweigten Kohlenwasser stoffrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R = Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, RI (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfi nylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen,
von de nen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxy alkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cy cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endoalkylen cyclohexenylmethyl mit 1 bis 2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff-oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppel bindungen oder (k)
ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis
5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff-oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
Doppelbindungen.
In den vorstehenden und folgenden Definitionen steht (niederes Alkyl , niederes Alkylen , < tniederes Alkoxy , aniederes-O-Alkylen) > oder aniederes S-Alkylen) y stets für ein solches mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette. Niederes Acyb > bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanolyrest entsprechender Kettenlänge.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl. Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, oc-oder p- Phenyläthyl, oc-,-oder-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Athyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl ; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie (3-Mer- captoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.
B. bedeuten-Methoxypropyl, b-Methoxy-n-butyl, p- Äthoxyäthyl, y-Äthoxypropyl, o-Eithoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle,-propyle oder-butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied-SO-tragen. Weiterhin kommen als RI in Frage Benzyl, a-Phenyläthyl,-Phe- nyläthyl, a-, ss-oder-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als RI einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl-und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Atho- xycyclohexyl, Propoxy-und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl-bzw.
Alkoxygruppen in 2-, 3-oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis-als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylme thyl, a-oder 8-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2, 2, 1-Tricycloheptyl), Endoäthylen- cyclohexyl (2, 2, 2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylme- thyl, a-oder-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis-als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4 bis 5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff-oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können.
Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind :
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Ringsysteme, die als Grundgerüst für das Glied X der allgemeinen Formel in Frage kommen, sind insbesondere solche mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise Naphthalin, Inden oder Benzocyclobuten sowie die entsprechenden in einem Ring teilweise oder ganz hydrierten Systeme wie Dihydronaphthaline oder Tetrahydronaphthalin, Indan oder Benzocyclobutan. Bevorzugt unter den teilweise hydrierten Ringsystemen sind solche, in denen ein aromatischer und ein gesättigter cycloaliphatischer Ring zusammengeschlossen sind.
Die Bindung des Ringsystems an die benachbarte Carbonylgruppe kann sich in beliebiger Stellung, und zwar bei teilweise hydrierten Systemen sowohl am aromatischen als auch am hydrierten Teil des Ringsystems befinden, wobei eine Bindung an den aromatischen Teil bevorzugt ist. Sie kann auch über eine niedere Alkylen-, O-Alkylen-oder S-Alkylen-Gruppe wie-CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3)-CH2-,-CH2-CH (CH3)-,-CH2-CH2-,-CH (CH3)-, -O-CH2-CH2-CH2-,-0-CH (CH3)-CH2-,-O-CH2-CH- -(CH3),-O-CH2-CH2-,-O-CH (CH3)-,-S-CH2-,-S-CH2- -CH2-oder vorzugsweise-CH2-oder-O-CH2-.
*
Die Substituenten Z und Z'können ebenfalls in beliebiger Stellung mit dem Ringsystem X verknüpft sein, wobei für einen Substituenten die o-Stellung zur Carbonylgruppe bevorzugt ist.
Als Beispiele für das Brückenglied Y seien genannt: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2-CH2-CH2-, -CH -(CH3)-CH2-,-CH > -CH (CH3)-,-C (CH3) 2-, CH2-CH2-CH2- -CH2-,-CH (CH3)-CH2CH2-,-CH2-CH (CH3)-CH2,-CH2- -C (CH3) 2-,-CH (C2H5)-,-C (CH3) (C2H5)-.
Als Substituenten Z oder Z'kommen beispielsweise in Frage : Methyl, Athyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, oder tert. Butyl sowie die diesen entsprechenden Alkoxygruppen, Fluor, Chlor, Brom oder Jod, wobei von den Halogenen Chlor bevorzugt ist.
Der in der Formel mit-phenylen-bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert, er kann jedoch auch ein-oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederm Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m-oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen, in denen die OH-Gruppe durch Veresterung oder Benzylierung geschützt sein kann, das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht, in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel I, in der Z eine durch Veresterung oder Benzylierung geschützte OH Gruppe darstellt, diese durch katalytische Hydrierung bzw. Verseifung abspaltet und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls mit alkalischen Mitteln behandelt.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. Carbodiimide können durch geeignete Massnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Werden zur Herstellung der Verfahrensprodukte an der OH-Gruppe benzylierte oder veresterte Zwischenprodukte verwendet, so können die erhaltenen Endprodukte nach üblichen Methoden in die beanspruchten Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden. Beispielsweise können Benzylgruppen durch katalytische Hydrierung, Estergruppen durch saure oder alkalische Verseifung abgespalten werden.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können @) verlaufen ferner über die Gruppe-CH=CH- die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe ZZ'-Y-CO-NR- Y-substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil ZZ'-X-CO-dieser Formel seien-ohne Anspruch auf Vollständigkeit-die folgenden genannt : Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass 10 mg/kg N- [4-y- Naphth- (l)-amidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cy- clohexylharnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 18% bewirkt, während der bekannte N- (4-Methyl-
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Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N- [4- (P-Naphth. (l)-amido- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 3 mg/kg oder den N- [4- (y-Napth- (I)- -amidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0, 08 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Für eine Anzahl der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle die Dosierungen in mg/kg aufgeführt, die beim Kaninchen nach oraler Verabreichung noch eine deutlich wahrnehmbare Senkung des Blutzuckerspiegels hervorrufen. Die derart ermittelten Dosierungen werden im folgenden als Grenzdosis bzw. als Schwellenwerte bezeichnet.
Der als blutzuckersenkendes Mittel bekannte N- (4- -Methylbenzolsulfonyl) N'-n-butyl-harnstoff zeigt vergleichsweise einen Schwellenwert von etwa 25 mg/kg.
Das ebenfalls als blutzuckersenkendes Mittel bekannte Chlorpropamid (Kurzbez. f. N-Propyl-N- (p-chlorbenzol- sulfonyl)-harnstoff) weist einen Schwellenwert von 1525 mg/kg beim Kaninchen auf. 50 mg/kg dieser Substanz bewirken eine Blutzuckersenkung um 19%.
Aus der nachfolgenden Tabelle ist ausserdem für einige der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe die bei oraler Verabreichung einer Dosis von 10 mg/kg beim Kaninchen zu erreichende Senkung des Blutzuckerspiegels (in %) zu ersehen.
TABELLE
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<SEP> g
<tb> Verbindung <SEP> X <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (y-Naphthyl- <SEP> (I)
<tb> carbonylamino-propyl)-ben
<tb> zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-MethoxynaphthyI
<tb> (2)-carbonylamino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-cyclohe
<tb> xyl-harnstoff <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-Methoxynaphthyl
<tb> (2)-carbonyl-amino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'- <SEP> (4-methyl
<tb> cyclohexyl)-harnstoff <SEP> 26 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N-[-Indan-(2)-carbonylami
<tb> no-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'
<tb> (4-methyl-cyclo-hexyl)-harn
<tb> stoff <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Tetralin- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-butyl-harnstoff <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> N-[4 <SEP> (^-Naphthyl-(l)-carbonyl
<tb> amino-propyl)
-benzosulfonyl]
<tb> N'- <SEP> yclohexyl)-harn
<tb> stoff <SEP> 12
<tb>
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<tb> <SEP> M
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<tb> <SEP> z <SEP> > <SEP> g <SEP> R
<tb> Verbindung <SEP> =, <SEP> oH
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 3-ChIomaphthyI- <SEP> (2).
<tb> carbonyl-amino > -äthyl)-ben
<tb> zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 27
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P- < 3-Hydroxy-te
<tb> tralin- <SEP> (2)-carbonylamino
<tb> > -propyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 15
<tb> N- <SEP> [4-p- < 3-Methoxy-naphthyl
<tb> (2)-carbonyl-amino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-butyl
<tb> harnstoff <SEP> 20
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- < 4-Chlor-1-metoxy
<tb> naphthyl- <SEP> (2)-carbonylamino >
<tb> -äthyl)-benzolsulfonyl]-N'
<tb> cyclohexyl-harnstoff <SEP> 18
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- < 3-Hydroxynaphthyl
<tb> (2)
-carbonylamino > -äthyl)
<tb> benzolsulfonyl]-N'-cyclo
<tb> hexyl-harnstoff <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indane- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyp-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-butyl-harnstoff <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzosulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-propyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-butyl-harnstoff <SEP> 30
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indan- <SEP> (2)-carbonyl
<tb> amino-propyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl
<tb> harnstoff <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Indan- <SEP> (5)-carbonyl
<tb> amino-äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 31
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-Tetralin- <SEP> (2)-carbo
<tb> nylamino-äthyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclo-hexyl-harnstoff <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Tetralin- <SEP> (2)
-carbo
<tb> nylamino-äthyl)-benzolsulfo
<tb> nyl]-N'-cyclo-hexen- <SEP> (3)-yl
<tb> harnstoff <SEP> 21
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- < 3-Methoxynapht- <SEP> (2)
<tb> -amido > -äthyl)-benzolsulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl-harnstoff <SEP> 20 <SEP> (bei <SEP> 2mg/kg) <SEP> 0, <SEP> 2
<tb>
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali-oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder-bicarbonate.
Als medizinische Präpa- rate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs-und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonyl harnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignete dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirk samkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig be trägt die Dosierung je Einheit etwa 0, 5 bis 100 mg, vor zugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten ver wendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel 1 N- [4- (R- < 3-Hydroxynapht- (2)-amida > -athyl)-benzolsul- fonyl]-N'-cyclohexylharnstoff 1 g N- [4- (i-3-Benzyloxynapht- (2)-amido-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff, (Schmelzpunkt 174 C Zers.) werden in 150 ml eines Gemisches von Methanol und Dimethylformamid gelöst und mit Palladium bei Zimmertemperatur hydriert. Nach beendeter Wasser stoffaufnahme destilliert man das Lösungsmittel ab und digeriert den Rückstand mit Wasser, wobei er kristalli siert. Man saugt ab und kristallisiert aus Methanol/Was ser um. Schmelzpunkt 180 C (Zers.).
Beispiel 2 N- [4- ( (3-Tetralincarb- (2')-afnidoathyl)-benbolsulfonyl]-N'- -cyclohexyl-harnstoff
5, 0 g N- [4- (ss-TetraIincarb- (2)-amidoäthyl)-benzoIsul- fonyl]-N'-cyclohexyl-thioharnstoff (hergestellt durch Umsetzung von N-4- B-Tetralincarb-(2')-amidoäthyl)-benzol- sulfonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von Ka liumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid), Schmelzpunkt 137-139 nach Umkristallisation aus Essigester/ Petroläther, werden in überschüssiger ln Natronlauge gelöst und mit 3% igem Wasserstoffperoxyd versetzt.
Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, lässt erkalten, fil triert und säuert das Filtrat, an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff wird aus Athanol umkristallisiert. Schmelz punkt 190 .
Beispiel 3 N- [4- (3-Tetralincarb- (2)-amidotithyl)-benzolsulfonyl]-N'- -cyclohexylharnstoff
5 g N- [4- (P-Tetralincarb- (2)-amidoathyl)-benzolsulfo- nyl]-N'-cyclohexylthioharnstoff, (hergestellt durch Umsetzung von N-4- (i-Tetralincarb- (2)-amidoäthyl)-benzolsul- fonamid mit Cyclohexylsenföl in Gegenwart von Kaliumcarbonat, Aceton und Dimethylformamid), Fp. : 137-139 , werden in überschüssiger 1 n NaOH gelöst und mit 3%- igem Wasserstoffperoxyd versetzt. Man erhitzt kurze Zeit auf dem Dampfbad, lässt erkalten, filtriert und säuert das Filtrat an. Der ausfallende Sulfonylharnstoff wird aus Äthanol umkristallisiert.
Fp. : 190 .
In analoger Weise entsteht aus dem N- [4- (P-Napht- -(1)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- (2, 5-endomethylen cyclohexylmethyl)-thioharnstoff Fp. : 152 der N- [4- (P- -Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 175 (aus Methanol H. 0) u. aus dem N- [4- (j3-Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]- -N'-cyclohexyl-thioharnstoff (Fp. : 165-167 ) der N- [4- (P- -Napht- (2)-amidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl- harnstoff vom Schmelzpunkt 203 .
Process for the preparation of benzenesulfonylureas
The invention relates to a process for the preparation of benzenesulfonylureas of the formula
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which, as a substance or in the form of their salts, have blood sugar lowering properties and which are characterized by a strong and especially long-lasting lowering of the
Blood sugar level.
In the formula mean
X = an aromatic or bicyclic hydrocarbon radical which is completely or partially hydrogenated in a ring and which is optionally bonded to the following carbonyl group via a lower alkylene, O-alkylene or S-alkylene or the group-CH = CH-, Z = hydrogen , Halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkoxy with 1 to 4 carbon atoms or Hy droxy, Z '= hydrogen, halogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms or alkoxy with 1 to 4 carbon atoms , Y = a straight or branched hydrocarbon radical with 1 to 4 carbon atoms and R = hydrogen, lower alkyl or lower phenyl alkyl, RI (a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2 to 8
Carbon atoms, (b) alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsulfinylalkyl with 4 to 8 carbon atoms,
of which at least 2 belong to the alkylene part of the alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsulfinylalkyl, (c) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl, (d) lower cyclohexylalkyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethylene, (e) endoalkylenecyclocycloxyalkylene or endoalkylenecyclohexyl, endohexoethylenecyclohexylene, (e) alkylenecyclohexyl, or endoalkylenecyclohexylalkyl, cyclohexenylmethyl with 1 to 2 endoalkylenes
Carbon atoms, (f) lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl, (g) cycloalkyl with 5 to 8 carbon atoms, (h) cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, (i) a heterocyclic ring with 4 to 5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to to two ethylenic double bonds or (k)
a heterocyclic ring with 4 to, bonded to the nitrogen atom via a methylene radical
5 carbon atoms and one oxygen or
Sulfur atom and up to two ethylene atoms
Double bonds.
In the definitions above and below, (lower alkyl, lower alkylene, <t-lower alkoxy, lower-O-alkylene)> or lower S-alkylene) y always stands for one with 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chain. Lower acyb> denotes an acyl radical (organic acid radical) with up to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkanoly radical of a corresponding chain length.
According to the definitions given above, R can mean, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl. Butyl, isobutyl, tert. Butyl, benzyl, oc- or p-phenylethyl, oc-, - or -phenylpropyl. Compounds in which R is methyl or benzyl, and in particular those in which R is hydrogen, are preferred.
R1 can mean, for example, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, sec. Butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl, and also those alkyls with 2 to 8 carbon atoms which still carry a mercapto group, such as (3-mercaptoethyl or higher mercaptoalkyls.
B. mean-methoxypropyl, b-methoxy-n-butyl, p-ethoxyethyl, y-ethoxypropyl, o-ethoxybutyl or higher alkyloxyäthyle, -propyle or -butyls as well as the corresponding groups, which instead of the oxygen atom a sulfur atom or the member-SO -carry. Benzyl, α-phenylethyl, -phenylethyl, α-, β- or -phenylpropyl or phenylbutyl are also suitable as RI.
For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which contain, as RI, a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Such radicals are, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, the alkyl or.
Alkoxy groups in the 2-, 3- or preferably in the 4-position, both in the cis and in the trans position, can be cyclohexyl methyl, a- or 8-cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, endomethylenecyclohexyl (2,2,1-tricycloheptyl ), Endoethylene cyclohexyl (2, 2, 2-tricyclooctyl), endomethylene cyclohexenyl, endoethylene cyclohexenyl, endomethylene cyclohexylmethyl, endoethylene cyclohexylmethyl, endoethylene cyclohexenylmethyl or endoethylene cyclohexenylmethyl or endoäthylenecyclohexylmethyl or endoäthylenecyclohexyl and also acyclohexylmethyl in the form of cyclohexyl and also acyclohexyl.
Finally, heterocyclic rings are suitable as R1 which, in addition to 4 to 5 carbon atoms, can also contain 1 oxygen or sulfur atom and up to 2 double bonds and can optionally be bonded to the adjacent nitrogen atom through a methylene group.
Examples of such heterocyclic rings are:
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Ring systems that are suitable as the basic structure for member X of the general formula are in particular those with 8 to 10 carbon atoms, for example naphthalene, indene or benzocyclobutene, and the corresponding systems partially or fully hydrogenated in a ring, such as dihydronaphthalenes or tetrahydronaphthalene, indane or benzocyclobutane . Preferred among the partially hydrogenated ring systems are those in which an aromatic and a saturated cycloaliphatic ring are combined.
The bond of the ring system to the adjacent carbonyl group can be in any position, in the case of partially hydrogenated systems, both on the aromatic and on the hydrogenated part of the ring system, a bond to the aromatic part being preferred. It can also have a lower alkylene, O-alkylene or S-alkylene group such as -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2 -, - CH2-CH (CH3) -, - CH2-CH2 -, - CH (CH3) -, -O-CH2-CH2-CH2 -, - 0-CH (CH3) -CH2 -, - O-CH2-CH- - (CH3), - O-CH2-CH2-, -O-CH (CH3) -, - S-CH2 -, - S-CH2- -CH2- or preferably -CH2- or -O-CH2-.
*
The substituents Z and Z 'can also be linked to the ring system X in any position, the o-position to the carbonyl group being preferred for one substituent.
Examples of the bridge member Y include: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) -, -CH2-CH2-CH2-, -CH - (CH3) -CH2 -, - CH> -CH ( CH3) -, - C (CH3) 2-, CH2-CH2-CH2- -CH2 -, - CH (CH3) -CH2CH2 -, - CH2-CH (CH3) -CH2, -CH2- -C (CH3) 2 -, - CH (C2H5) -, - C (CH3) (C2H5) -.
Examples of possible substituents Z or Z 'are: methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, or tert. Butyl and the corresponding alkoxy groups, fluorine, chlorine, bromine or iodine, chlorine being preferred among the halogens.
The phenylene radical denoted by -phenylene in the formula is preferably unsubstituted, but it can also be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. It can carry the remaining parts of the molecule in the o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.
The process according to the invention is characterized in that in correspondingly substituted benzenesulfonyl-thioureas, in which the OH group can be protected by esterification or benzylation, the sulfur atom is exchanged for an oxygen atom, in benzenesulfonylureas of the formula I in which Z is one by esterification or Benzylation-protected OH group represents, this splits off by catalytic hydrogenation or saponification and the process products optionally treated with alkaline agents.
The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas can be carried out, for example, with the aid of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid. The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid amidines or carbodiimides obtained as intermediate can be converted into the benzenesulfonylureas by suitable measures such as saponification or addition of water.
If benzylated or esterified intermediates on the OH group are used to prepare the products of the process, the end products obtained can be converted into the claimed benzenesulfonylureas by customary methods. For example, benzyl groups can be split off by catalytic hydrogenation and ester groups by acidic or alkaline saponification.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions. For example,) can also proceed via the group -CH = CH-, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are on the one hand those compounds which contain a benzene radical which is substituted by the group ZZ'-Y-CO-NR-Y. The following may be mentioned as examples of the component ZZ'-X-CO-of this formula, without claiming to be exhaustive: Rabbits were fed and the blood sugar level was determined by the known method of Hagedorn-Jensen or with an autoanalyzer over a longer period of time.
For example, it was found that 10 mg / kg of N- [4-y-naphth- (l) -amidopropyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea causes a blood sugar reduction of 18% after 3 hours, while the known N- (4-methyl-
EMI3.1
The blood sugar-lowering effect of the described benzenesulfonylurea derivatives could be determined by the fact that they no longer lower the blood sugar level in rabbits in doses of 10 mg / kg of benzenesulfonyl) -N'-butylurea at a dosage of less than 25 mg / kg evokes.
The strong effectiveness of the products of the process becomes particularly clear if the dose is further reduced. If the N- [4- (P-Naphth. (L) -amido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea is administered in a dosage of 0.3 mg / kg or the N- [4- (y -Napth- (I) - -amidopropyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.08 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
For a number of the compounds obtainable according to the invention, the doses in mg / kg are listed in the table below which, after oral administration, produce a clearly perceptible lowering of the blood sugar level in rabbits. The dosages determined in this way are referred to below as limit dose or threshold values.
The N- (4-methylbenzenesulfonyl) N'-n-butylurea, known as a blood sugar lowering agent, shows a comparatively threshold value of about 25 mg / kg.
Chlorpropamide (short for N-propyl-N- (p-chlorobenzenesulfonyl) urea), also known as a blood sugar-lowering agent, has a threshold value of 1525 mg / kg in rabbits. 50 mg / kg of this substance lower blood sugar by 19%.
The table below also shows the reduction in blood sugar level (in%) that can be achieved in rabbits for some of the benzenesulphonylureas described after oral administration of a dose of 10 mg / kg.
TABLE
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<SEP> M
<tb> <SEP> S-S <SEP> S'3J <SEP>?
<tb> <SEP> g-Soc <SEP>: <SEP> '<SEP> s'S'S'
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<SEP> g
<tb> Connection <SEP> X <SEP>
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (y-naphthyl- <SEP> (I)
<tb> carbonylamino-propyl) -ben
<tb> zolsulfonyl] -N'-cyclohexyl
<tb> urea <SEP> 18 <SEP> 0, <SEP> 08
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- <3-MethoxynaphthyI
<tb> (2) -carbonylamino> -ethyl)
<tb> benzenesulfonyl] -N'-cyclohe
<tb> xyl urea <SEP> 24 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- <3-methoxynaphthyl
<tb> (2) -carbonyl-amino> -ethyl)
<tb> benzenesulfonyl] -N'- <SEP> (4-methyl
<tb> cyclohexyl) urea <SEP> 26 <SEP> 0, <SEP> 2
<tb> N - [- indan (2) carbonylami
<tb> no-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '
<tb> (4-methyl-cyclo-hexyl) -urine
<tb> substance <SEP> 43 <SEP> 0, <SEP> 3
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-tetralin- <SEP> (2) -carbonyl
<tb> amino-ethyl) -benzenesulfonyl]
<tb> -N'-butyl urea <SEP> 32 <SEP> 2, <SEP> 5
<tb> N- [4 <SEP> (^ -naphthyl- (l) -carbonyl
<tb> amino-propyl)
-benzosulfonyl]
<tb> N'- <SEP> yclohexyl) urine
<tb> fabric <SEP> 12
<tb>
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<tb> <SEP> M
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<tb>
<SEP> X. <SEP> C9 <SEP> N <SEP> N <SEP> CO
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<tb> <SEP> aµ <SEP> Tsg
<tb> <SEP> z <SEP>> <SEP> g <SEP> R
<tb> connection <SEP> =, <SEP> oH
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- <3-ChIomaphthyI- <SEP> (2).
<tb> carbonyl-amino> -ethyl) -ben
<tb> zolsulfonyl] -N'-cyclohexyl
<tb> urea <SEP> 27
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P- <3-Hydroxy-te
<tb> tralin- <SEP> (2) -carbonylamino
<tb>> -propyl) -benzenesulfo
<tb> nyl] -N'-cyclohexyl urea <SEP> 15
<tb> N- <SEP> [4-p- <3-methoxynaphthyl
<tb> (2) -carbonyl-amino> -ethyl)
<tb> benzenesulfonyl] -N'-butyl
<tb> urea <SEP> 20
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss- <4-chloro-1-metoxy
<tb> naphthyl- <SEP> (2) -carbonylamino>
<tb> -äthyl) -benzenesulfonyl] -N '
<tb> cyclohexyl urea <SEP> 18
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- <3-hydroxynaphthyl
<tb> (2)
-carbonylamino> -ethyl)
<tb> benzenesulfonyl] -N'-cyclo
<tb> hexyl urea <SEP> 10
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-indane- <SEP> (2) -carbonyl
<tb> amino-ethyp-benzenesulfonyl]
<tb> -N'-butyl urea <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-indane <SEP> (2) -carbonyl
<tb> amino-ethyl) -benzosulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl urea <SEP> 26
<tb> N- <SEP> [4-p-indane <SEP> (2) -carbonyl
<tb> amino-propyl) -benzenesulfo
<tb> nyl] -N'-butyl urea <SEP> 30
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-indan- <SEP> (2) -carbonyl
<tb> amino-propyl) -benzenesulfonyl]
<tb> -N'- <SEP> (4-methyl-cyclohexyl
<tb> urea <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-indan- <SEP> (5) -carbonyl
<tb> amino-ethyl) -benzenesulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl urea <SEP> 31
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (P-tetralin- <SEP> (2) -carbo
<tb> nylamino-ethyl) -benzenesulfo
<tb> nyl] -N'-cyclo-hexyl-urea <SEP> 16
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (ss-Tetralin- <SEP> (2)
-carbo
<tb> nylamino-ethyl) -benzenesulfo
<tb> nyl] -N'-cyclo-hexen- <SEP> (3) -yl
<tb> urea <SEP> 21
<tb> N- <SEP> [4- <SEP> (p- <3-methoxynapht- <SEP> (2)
<tb> -amido> -ethyl) -benzenesulfonyl]
<tb> -N'-cyclohexyl urea <SEP> 20 <SEP> (at <SEP> 2mg / kg) <SEP> 0, <SEP> 2
<tb>
The products of the process should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be applied as such or in the form of their salts or in the presence of substances which lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali or alkaline earth hydroxides, carbonates or bicarbonates.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate are preferably used as medical preparations.
A preparation containing the described benzenesulfonyl ureas as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitable metered form.
The dose to be selected is one that is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
Example 1 N- [4- (R- <3-hydroxynapht- (2) -amida> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 1 g of N- [4- (i-3-benzyloxynapht- (2 ) -amido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea, (melting point 174 C decomp.) are dissolved in 150 ml of a mixture of methanol and dimethylformamide and hydrogenated with palladium at room temperature. After the uptake of hydrogen has ended, the solvent is distilled off and the residue is digested with water, whereupon it crystallizes. It is suctioned off and recrystallized from methanol / water. Melting point 180 ° C. (decomp.).
Example 2 N- [4- ((3-Tetralincarb- (2 ') -afnidoathyl) -benbolsulfonyl] -N'- cyclohexylurea
5, 0 g of N- [4- (ss-TetraIincarb- (2) -amidoethyl) -benzoIsul- fonyl] -N'-cyclohexyl-thiourea (produced by the reaction of N-4- B-tetralincarb- (2 ') - amidoethyl) benzene sulfonamide with cyclohexyl mustard oil in the presence of potassium carbonate, acetone and dimethylformamide), melting point 137-139 after recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether, are dissolved in excess sodium hydroxide solution and 3% hydrogen peroxide is added.
It is heated briefly on the steam bath, allowed to cool, filtered and the filtrate is acidified. The precipitating sulfonylurea is recrystallized from ethanol. Melting point 190.
Example 3 N- [4- (3-Tetralincarb- (2) -amidotithyl) -benzenesulfonyl] -N'- -cyclohexylurea
5 g of N- [4- (P-Tetralincarb- (2) -amidoathyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylthiourea, (produced by the reaction of N-4- (i-tetralincarb- (2) -amidoethyl) - benzenesulfonamide with cyclohexyl mustard oil in the presence of potassium carbonate, acetone and dimethylformamide), melting point: 137-139, are dissolved in excess 1N NaOH and mixed with 3% hydrogen peroxide. It is heated briefly on the steam bath, allowed to cool, filtered and the filtrate is acidified. The precipitated sulfonylurea is recrystallized from ethanol.
M.p .: 190.
In an analogous manner, the N- [4- (P-naphth- (1) -amidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (2,5-endomethylene cyclohexylmethyl) thiourea, melting point: 152, of N- [4- (P- -Napht- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea with a melting point of 175 (from methanol H. 0) u. from the N- [4- (j3-naphth- (2) -amidoethyl) -benzenesulfonyl] - -N'-cyclohexyl-thiourea (melting point: 165-167) the N- [4- (P- -naphth- ( 2) -amidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea with a melting point of 203.