Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Beneolsulfonylharnstoffen der Formel
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worin bedeuten: -phenylen- einen gegebenenfalls substituierten Phe nylenrest, R Wasserstoff, Alkyl mit 14 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette oder Phenylalkyl mit
1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Rl a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2 bis
8 Kohlenstoffatomen, b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkyl sulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alk oxyalkyls, Alkylmercaptoalkyls bzw.
Alkyl sulfinylalkyls angehören, c) Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen,
Phenylcyclopropyl, d) Cyclohexylalkyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Cycloheptylmethyl, Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, f) Alkylcyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl-Kohlenstoff atomen, Alkoxycyclohexyl mit 1 bis 4 Alkyl
Kohlenstoffatomen, g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl,
i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefel atom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbin dungen oder k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthyle nischen Doppelbindungen, X eine 1-6 Kohlenstoffatome enthaltende Kohlen wasserstoffkette, die durch Halogen, Hydroxy, Oxo,
Acyloxy oder Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Z Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,
Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Cyclo alkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl,
Alkylmercapto mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkyl sulfinyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Alkylsulfonyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl,
Phenyl,
Phenylalkyl mit 1-4 Alkyl-Kohlenstoffatomen, Acyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Trifluor methyl, Hydroxy, Acyloxy mit 1-4 Kohlenstoff atomen, Benzyloxy, Carboxy, Carbalkoxy mit 1 bis
4 Kohlenstoffatomen, Nitril, Carbamyl, Alkylcarb amyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Dialkylcarbamyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Nitro, Z1 und Z2 unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy,
Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch Alkyl mit
1-4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1-4 Kohlen stoffatomen oder Halogen oder - wenn Z Wasser stoff ist - Z1 und Z2 zusammen die Methylendioxy gruppe -O-CHoO- sowie Salze der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
Als Acylreste (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen kommen vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alkanoylreste entsprechender Kettenlänge in Frage.
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Benzyl, α- oder ss-Phenyläthyl, α ss- oder #-Phenylpropyl, Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.
R1 kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen, wie ss-Mercaptoäthyl oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R1 z.B. bedeuten γ-Methoxypropyl, #-Methoxy-n- butyl, ss-Äthoxyäthyl, γ-Äthoxypropyl, #-Äthoxybutyl oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen.
Weiterhin kommen als R1 in Frage Benzyl, a;Phenyl- äthyl, ÄPhenyläthyl, a-, ss- oder y-Phenylpropyl oder Phenylbutyle.
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R1 einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw. Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position, vorliegen können.
Cyclohexylmethyl, a- oder ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylencyclohexyl, (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexylmethyl oder Endo äthylencyclohexenylmethyl, a- und ss-Phenylcyclopropyl sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.
Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R1 geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch
1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
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X ist definitionsgemäss ein 1-6 Kohlenstoffatome enthaltendes Brückenglied, das durch Halogen, Hydroxy, Oxo, niedriges Acyloxy oder niedriges Alkoxy substituiert ist. Dieses Brückenglied kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls auch Doppelbindungen enthalten. Bevorzugt sind jedoch unverzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffketten, die einen Substituenten der genannten Art tragen.
Beispielsweise sind als X geeignet: CHCl-, -CHBr-, -CHCl-CH-, -CCI(CH3)-, -CHCl-CH2-CH2-, -CH2-CHCl-CH2-, -CH2-CH2-CHCl-, CH2-CH2-CH2-CHCl-, -CHCl-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CHOH-, -CH2-CH(CH3)-CHOH-, -CHOH-CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(OCOCH3)-, -CH(OCOCH3)-CH2-, -CH-(OCOCH3)-CH2-CH2-, -CH(OCOCH3)-CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH-(OCOCH3)-, -CH(OCOCH2 CH3)-, -CH(OCO CH2CH3)CH, -CH(OCO. CH2 CH2 CH3)-,
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-CH(OCOCH2CH3)-CH2-, -CH(OCH3)-, -CH(OCH2H5)-, -CH(OC3H7)-, -CH(OC4H9)-, -CH(OCH3)-CH2-, -CH(OC2H5)-CH2-, -CH-(OC3H7)-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH(OCH3)-, -CO-CH2-, -CH(0CH1)-CHCH(CH1)-CH.
Y stellt eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoff-Atomen dar, die geradkettig oder verzweigt sein kann.
Beispiele für die Substituenten Z, Z1 und Z2 sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n- Iso- oder tert. Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbomethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.
Der in der Formel mit -phenylen- bezeichnete Phenylenrest ist vorzugsweise unsubstituiert oder kann einoder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in o-, m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die p-Stellung bevorzugt ist.
Zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe behandelt man entsprechend substituierte Benzolsulfonylthioharnstoffe mit den Schwefel durch Sauerstoff ersetzenden Mitteln. Die Verfahrensprodukte kann man gegebenenfalls anschliessend zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln.
Je nach der Natur der Glieder Z, Zt, Z2, X und R1 wird es in einzelnen Fällen notwendig sein, Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen zu treffen. Derartige Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die notwendigen Massnahmen zu ergreifen. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z oder im Rest X stehenden Hydroxygruppen durch Veresterung oder Verätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung zu schützen. Ähn- liches gilt in den Fällen, in denen R1 eine tMercapto- alkylgruppe darstellt.
Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxyden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln, wie Wasserstoffperoxyd, Natriumperoxyd oder salpetriger Säure, ausgeführt werden. Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäurediamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Massnahmen, wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser, in die Benzolsulfonylharnstoffe überführt werden.
Bei Verwendung von Estern oder Benzyläthern kann nachträglich eine Spaltung zu den freien Verbindungen erfolgen. Gleichermassen kann der Schutz einer als Z stehenden Hydroxy- oder Carboxygruppe und die nachträgliche Abspaltung der Schutzgruppe bei allen genannten Reaktionstypen durchgeführt werden. Als Schutzgruppen kommen im Falle, dass Z eine Nydroxygruppe ist, Acylgruppen, insbesondere niedere Alkanoyl- und die Benzoylgruppe sowie Kohlenwasserstoffreste, namentlich Benzyl, in Frage, die durch Verseifung oder katalytische Hydrierung abspaltbar sind. Im Falle, dass Z eine Carboxygruppe ist, kommt zum Schutz eine Veresterung mit Alkoholen, namentlich niederen aliphatischen Alkoholen oder Benzylalkohol, und anschlie ssende Abspaltung durch Verseifung in Frage. In Fällen, in denen Verbindungen erwünscht sind, als die Z Carbalkoxy bzw.
Acyloxy oder Benzyloxy enthalten, hat selbstverständlich eine Verseifung zu unterbleiben.
Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden.
Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.
Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe
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substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil
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dieser Formel kommen in Betracht:
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Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wir kung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z. B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in Dosen von 10 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, dass der N-[4-(ss- -:rr-Chlor- phenylacetamido)- - äthyl) -benzolsulfonyl]-N'- cyclohexyl-harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 3'1% bewirkt.
Vergleicht man damit den als orales Antidiabetikum bekannten und weltweit verwendeten N-(4-Methyl-ben zolsulfonyl)¯N'-butyl-harnstoff, so stellt man fest, dass bei der angegebenen Dosierung von 10 mg/kg am Kaninchen keine Blutzuckersenkung mehr festzustellen ist. Erst bei Dosen von 25 mg/kg und mehr ist eine Blutzuckerreaktion zu beobachten.
Die überlegene Wirkung der Verfahrensprodukte wird beispielsweise durch die folgenden Verbindungen (Dosierung 10 mg/kg am Kaninchen) bestätigt:
Blutzucker senkung N-[4-(ss-{α-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff 20% N-[4-(ss-{α-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff 20 % N-[4-(ss-{α-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff 27 % N-[4-(ss-{α-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) harnstoff 23 %
Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert.
Verabreicht man den N-[4-(ss-{α-Chlor-phenyl-acetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,1 mg/kg oder den N[4-(ss-{α-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg oder den N-[4-(,6-ta-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff in einer Dosis von 0,3 mg/kg p. o. am Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten.
Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.
Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten B enzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder daunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.
Beispiel
N-[4-(ss-{α-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff
4.9 g N-[4-(ss-{α-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - thioharnstoff (Schmelzpunkt 151-153 C aus Methanol) werden in der berechneten Menge in Natronlauge (I/oo Mol) gelöst. Man erwärmt auf etwa 400 C und gibt unter Rühren einen Überschuss von Quecksilberoxyd zu. Nach etwa 15 Minuten wird filtriert. Durch Ansäuern des Filtrates erhält man einen kristallinen Niederschlag von
N-[4-(ss-{α-Methoxy-phenyl-acetamido}-äthyl) benzolsulfonyll-N'-cyclohexyl-harnstoff, der nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 181 bis 1830 C schmilzt.
Angaben über die IBlutzuckersenkung beim Kaninchen für 24 der beanspruchten Verbindungen
Blutzuckersenkung Grenzwert
Verbindung nach Verabreichung von 10 mg/kg der Blutzuckersenkung p. o. an Kaninchen nach 3 Std. am Kaninchen N-[4-(ss- {a-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl) -harnstoff 2{} % 0,3 mg/kg N-[4-(ss-ta-Methoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 22 % 0,08 mg/kg N-[4-(p- { a-Methoxy-phenylacetamido } -äthyl) -benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 25 % 0,3 mg/kg N-[4-(ss-{α
;-Äthoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 20% N-[4-(,3-{a-Athoxy-phenylacetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-butyl-harnstoff 27 %
Blutzuckersenkung Grenzwert
Verbindung nach Verabreichung von 10 mg/kg der Blutzuckersenkung p. o. an Kaninchen nach 3 Std. am Kaninchen N-{4-(ss- {o-Äthoxy-phenylacetamido } -äthyl) -benzol- sulfonyl]-N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 23 % N-[4-(ss-{α-Chlor-phenylacetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 31% 0,1 mg/kg N-[4-(ss-{α-Chlor-phenylacetamido}-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 27 % 0,1 mg/kg N-[4-(ss-{α
;-Isopropoxy-phenylacetamido}-äthyl) sulfonyl] -N'-cyclohexyl-harnstoff 29 % N-[4-(ss-{α-Chlor-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 29 % N-[4-(ss-{α-Chlor-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff 20% N-[4-(ss- (a-Chlor-4-chlor-phenylacetamido)-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 18% 0,3 mg/kg N-[4-(ss-{α
;-Chlor-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(cyclohexyl)-harnstoff 29 % N-C4-(P-( a-Chlor-4-methyl-phenylacetamido )-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 29 % 0,2 mg/kg N-[4-(ss-Benzoylacetamido-äthyl)-benzolsulfonyl]
N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 35% 0,6 mg/kg N-[4-(ss-{ss-Hydroxy-ss-phenyl-proponamido}-äthyl) benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 22% 2 mg/kg N-[4-(ss-{α-Chlor-3-chlor-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-butyl-harnstoff 27 % N-[4-(ss-{α-Chlor-3-chlor-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 39 % 0,4 mg/kg N-[4-(ss-{α
;-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 26 % 0,2 mg/kg N-[4-(ss-{α-Äthoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 24 % N-[4-(ss- { a-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido } - äthyl)- benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 20 % N-[4-(ss-{a-Methoxy-4-chlor-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 18% 0,3 mg/kg N-[4-(ss-{α-Methoxy-4-methyl-phenylacetamido}-äthyl)- benzolsulfonyl] -N'-(4-äthyl-cyclohexyl)-harnstoff 27 % 0,4 mg/kg N-[4-(γ-{α
;-Chlor-phenylacetamido}-propyl)-benzol sulfonyl]-N'-(cyclohexyl)-harnstoff 25 % N-(4-Chlor-benzolsulfonyl)-N'-propyl-harnstoff 0 25 mg/kg (zum Vergleich)
Process for the preparation of benzenesulfonylureas The present invention relates to a process for the preparation of beneolsulfonylureas of the formula
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in which: -phenylene- denotes an optionally substituted phenylene radical, R is hydrogen, alkyl having 14 carbon atoms in a straight or branched chain or phenylalkyl
1 to 4 alkyl carbon atoms, Rl a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2 to
8 carbon atoms, b) alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsulfinylalkyl with 4 to 8 carbon atoms, of which at least 2 are the alkylene part of the alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or
Alkyl sulfinylalkyls, c) phenylalkyl with 1-4 alkyl carbon atoms,
Phenylcyclopropyl, d) cyclohexylalkyl with 1 to 4 alkyl carbon atoms, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethyl, e) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylmethyl or endoalkylenecyclohexenylmethyl with 1-2alkylenecyclohexenylmethyl
Carbon atoms, f) alkylcyclohexyl with 1 to 4 alkyl carbon atoms, alkoxycyclohexyl with 1 to 4 alkyl
Carbon atoms, g) cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, h) cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl,
i) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or k) a heterocyclic ring with 4 to 5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom bonded to the nitrogen atom via a methylene radical as well up to two äthyle nischen double bonds, X is a hydrocarbon chain containing 1-6 carbon atoms, which by halogen, hydroxy, oxo,
Acyloxy or alkoxy is substituted with 1-4 carbon atoms, Y is a hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, Z is hydrogen, alkyl with 1-4 carbon atoms,
Alkoxy with 1-4 carbon atoms, halogen, cycloalkoxy with 5-6 carbon atoms, cyclohexyl,
Alkyl mercapto with 1-4 carbon atoms, alkyl sulfinyl with 1-4 carbon atoms, alkylsulfonyl with 1-4 carbon atoms, phenylsulfonyl,
Phenyl,
Phenylalkyl with 1-4 alkyl carbon atoms, acyl with 1-4 carbon atoms, benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, acyloxy with 1-4 carbon atoms, benzyloxy, carboxy, carbalkoxy with 1 to
4 carbon atoms, nitrile, carbamyl, alkylcarbamyl with 1-4 carbon atoms, dialkylcarbamyl with 1-4 carbon atoms or nitro, Z1 and Z2 independently of one another each hydrogen or - if Z is hydrogen, hydroxy, carboxy,
Is alkyl, alkoxy or halogen - including alkyl with
1-4 carbon atoms, alkoxy with 1-4 carbon atoms or halogen or - if Z is hydrogen - Z1 and Z2 together are the methylenedioxy group -O-CHoO- and salts of the benzenesulfonylureas mentioned.
As acyl radicals (organic acid radical) with up to 4 carbon atoms, straight-chain or branched alkanoyl radicals of a corresponding chain length are preferably used.
According to the definitions given above, R can mean, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert. Butyl, benzyl,? - or ss-phenylethyl,? β- or # -phenylpropyl, compounds in which R is methyl or benzyl, and in particular those in which R is hydrogen, are preferred.
R1 can mean, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl, and also those alkyls with 2-8 carbon atoms which still carry a mercapto group, such as β-mercaptoethyl or higher mercaptoalkyls. Furthermore, R1 can e.g. mean γ-methoxypropyl, # -methoxy-n-butyl, ss-ethoxyethyl, γ-ethoxypropyl, # -ethoxybutyl or higher alkyloxyethyl, -propyls or -butyls and the corresponding groups which contain a sulfur atom or the member - instead of the oxygen atom SO- wear.
Also suitable as R1 are benzyl, a; phenylethyl, phenylethyl, a-, ss- or γ-phenylpropyl or phenylbutyl.
For the purposes of the invention, particular preference is given to those compounds which contain as R1 a cycloaliphatic hydrocarbon radical, optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Such radicals are, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, or preferably in 4-, 3- or 3- Position, both in the cis and in the trans position, can be present.
Cyclohexylmethyl, a- or ss-Cyclohexyläthyl, Cyclohexylpropyle, Endomethylenecyclohexyl (2,2,1-Tricycloheptyl), Endoäthylenecyclohexyl, (2,2,2-Tricyclooctyl), Endomethylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecycloethylene, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecycloethylene, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl, Endoäthylenecyclohexenyl ss-phenylcyclopropyl in both the cis and trans forms.
Finally, heterocyclic rings are still suitable as R1, which apart from 4-5 carbon atoms
1 oxygen or sulfur atom and up to 2 double bonds and can optionally be bonded to the adjacent nitrogen atom through a methylene group. Examples of such heterocyclic rings are:
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According to the definition, X is a bridge member containing 1-6 carbon atoms which is substituted by halogen, hydroxy, oxo, lower acyloxy or lower alkoxy. This bridge link can be straight-chain or branched and optionally also contain double bonds. However, unbranched, saturated hydrocarbon chains which carry a substituent of the type mentioned are preferred.
For example, the following are suitable as X: CHCl-, -CHBr-, -CHCl-CH-, -CCI (CH3) -, -CHCl-CH2-CH2-, -CH2-CHCl-CH2-, -CH2-CH2-CHCl-, CH2-CH2-CH2-CHCl-, -CHCl-CH2-CH (CH3) -CH2-, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CHOH-, -CH2 -CH (CH3) -CHOH-, -CHOH-CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH (OCOCH3) -, -CH (OCOCH3) -CH2-, -CH- (OCOCH3) -CH2-CH2-, -CH (OCOCH3) -CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH- (OCOCH3) -, -CH (OCOCH2 CH3) -, -CH (OCO CH2CH3) CH, -CH (OCO.CH2 CH2 CH3) -,
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-CH (OCOCH2CH3) -CH2-, -CH (OCH3) -, -CH (OCH2H5) -, -CH (OC3H7) -, -CH (OC4H9) -, -CH (OCH3) -CH2-, -CH (OC2H5 ) -CH2-, -CH- (OC3H7) -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH (OCH3) -, -CO-CH2-, -CH (OCH1) -CHCH (CH1) -CH.
Y represents a hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, which can be straight-chain or branched.
Examples of the substituents Z, Z1 and Z2 are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-iso- or tert. Butyl and the corresponding alkoxy groups, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, methyl, ethyl, propyl or butyl mercapto, sulfinyl or sulfonyl with straight-chain or branched alkyl radicals, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, acetyl, Propionyl, butyryl, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, carbomethoxy, carboethoxy, carbopropoxy, methyl carbamyl, ethyl carbamyl, dimethyl or diethyl carbamyl.
The phenylene radical denoted by -phenylene- in the formula is preferably unsubstituted or can be substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. He can carry the remaining parts of the molecule in o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.
To prepare the benzenesulfonylureas mentioned, correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas are treated with agents which replace sulfur with oxygen. The products of the process can, if appropriate, then be treated with alkaline agents to form salts.
Depending on the nature of the members Z, Zt, Z2, X and R1, it will be necessary in individual cases to take precautions to protect active groups. Such cases can easily be recognized by the person skilled in the art, and there are no difficulties in taking the necessary measures in such cases. So it may be necessary, instead of Z or in the radical X, to protect by esterification or etherification, carboxy groups in the appropriate position by esterification. The same applies in cases in which R1 represents a mercaptoalkyl group.
The replacement of the sulfur atom by an oxygen atom in the correspondingly substituted benzenesulfonylthioureas can be carried out, for example, with the help of oxides or salts of heavy metals or by using oxidizing agents such as hydrogen peroxide, sodium peroxide or nitrous acid. The thioureas can also be desulfurized by treatment with phosgene or phosphorus pentachloride. Chloroformic acid diamidines or chloroformic acid diamidines or carbodiimides obtained as an intermediate can be converted into the benzenesulfonylureas by suitable measures, such as saponification or addition of water.
If esters or benzyl ethers are used, cleavage to form the free compounds can subsequently take place. Likewise, the protection of a hydroxyl or carboxy group as Z and the subsequent cleavage of the protective group can be carried out in all of the reaction types mentioned. In the case where Z is a hydroxy group, suitable protective groups are acyl groups, in particular lower alkanoyl and benzoyl groups, and hydrocarbon radicals, namely benzyl, which can be split off by saponification or catalytic hydrogenation. In the event that Z is a carboxy group, esterification with alcohols, namely lower aliphatic alcohols or benzyl alcohol, and subsequent cleavage by saponification can be used for protection. In cases where compounds are desired as the Z carbalkoxy or
Contain acyloxy or benzyloxy, must of course not be saponified.
The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular conditions.
For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.
The starting materials used are on the one hand those compounds which one with the group
EMI3.1
contain substituted benzene radical. As examples of the component
EMI3.2
this formula can be considered:
EMI3.3
The benzenesulfonylurea derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are characterized by a strong and, above all, long-lasting blood sugar-lowering effect. Their blood sugar lowering effect could be B. can be determined in rabbits by feeding the process products in doses of 10 mg / kg and determining the blood sugar level according to the known method of Hagedorn-Jensen.
It was determined, for example, that N- [4- (ss- -: rr-chlorophenylacetamido) - - ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea causes a blood sugar reduction of 3.1% after 3 hours.
If one compares this with the globally used N- (4-methylbenzenesulfonyl) ¯N'-butylurea, which is known as an oral antidiabetic agent and is used around the world, one finds that at the specified dose of 10 mg / kg in rabbits no more blood sugar drops is. A blood sugar reaction is only observed at doses of 25 mg / kg and more.
The superior effect of the process products is confirmed, for example, by the following compounds (dosage 10 mg / kg on rabbits):
Blood sugar lowering N- [4- (ss - {α-methoxy-phenylacetamido} -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) urea 20% N- [4- (ss - {α-ethoxy -phenylacetamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 20% N- [4- (ss - {α-ethoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butyl-urea 27% N - [4- (ss - {α-Ethoxy-phenylacetamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) urea 23%
The strong effectiveness of the products of the process becomes particularly clear if the dose is further reduced.
The N- [4- (ss - {α-chloro-phenyl-acetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea is administered in a dose of 0.1 mg / kg or the N [4- (ss - {α-methoxy-phenyl-acetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl) urea in a dose of 0.3 mg / kg or the N- [4- (, 6-ta-methoxy-phenyl-acetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea in a dose of 0.3 mg / kg p. o. in rabbits, a clear drop in blood sugar can still be seen.
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation. For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, but also organic bases, in particular tertiary nitrogen bases, provided that they are physiologically compatible.
Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate, are preferably used as medical preparations.
A preparation that contains the benzenesulfonylureas described as an active ingredient, e.g. B. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.
The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzene sulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg, preferably 2 to 10 mg, but dosage units considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.
example
N- [4- (ss - {α-methoxy-phenyl-acetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea
4.9 g of N- [4- (ss - {α-methoxy-phenyl-acetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-thiourea (melting point 151-153 ° C from methanol) are dissolved in sodium hydroxide solution ( I / oo mol) dissolved. The mixture is heated to about 400 ° C. and an excess of mercury oxide is added with stirring. After about 15 minutes, it is filtered. Acidification of the filtrate gives a crystalline precipitate of
N- [4- (ss - {α-methoxy-phenyl-acetamido} -ethyl) benzenesulfonyl-N'-cyclohexyl-urea, which melts at 181 to 1830 C after recrystallization from methanol.
Data on the lowering of blood sugar in rabbits for 24 of the claimed compounds
Blood sugar lowering limit
Compound after administration of 10 mg / kg of blood sugar lowering p. o. on rabbits after 3 hours on rabbits N- [4- (ss- {a-methoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea 2 {}% 0.3 mg / kg N- [4- (ss-ta-methoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 22% 0.08 mg / kg N - [4- (p- {a-Methoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenes-sulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 25% 0.3 mg / kg N- [4- (ss - {?
; -Aethoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzene sulfonyl] -N'-cyclohexyl urea 20% N- [4 - (, 3- {a-ethoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- butyl urea 27%
Blood sugar lowering limit
Compound after administration of 10 mg / kg of blood sugar lowering p. o. on rabbits after 3 hours on rabbits N- {4- (ss- {o-ethoxy-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea 23% N- [4- (ss - {α-chloro-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 31% 0.1 mg / kg N- [4- (ss - {α-chlorine -phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 27% 0.1 mg / kg N- [4- (ss - {?
; -Isopropoxy-phenylacetamido} -ethyl) sulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 29% N- [4- (ss - {α-chloro-4-chloro-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- cyclohexyl urea 29% N- [4- (ss - {α-chloro-4-chloro-phenylacetamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-butyl urea 20% N- [4- (ss- (a -Chloro-4-chloro-phenylacetamido) -ethyl) benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 18% 0.3 mg / kg N- [4- (ss - {?
; -Chlor-4-methyl-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (cyclohexyl) -urea 29% N-C4- (P- (a-chloro-4-methyl-phenylacetamido) -ethyl) -benzenesulfonyl ] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 29% 0.2 mg / kg N- [4- (ss-benzoylacetamido-ethyl) -benzenesulfonyl]
N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 35% 0.6 mg / kg N- [4- (ss- {ss-hydroxy-ss-phenyl-proponamido} -ethyl) benzenesulfonyl] -N' - (4 -methyl-cyclohexyl) -urea 22% 2 mg / kg N- [4- (ss - {α-chloro-3-chloro-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butyl-urea 27% N- [4- (ss - {α-chloro-3-chloro-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 39% 0.4 mg / kg N- [4- (ss - {?
; Ethoxy-4-methyl-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 26% 0.2 mg / kg N- [4- (ss - {α-ethoxy -4-methyl-phenylacetamido} -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 24% N- [4- (ss- {a-methoxy-4-methyl-phenylacetamido} - ethyl) - benzenesulfonyl] -N ' -cyclohexylurea 20% N- [4- (ss- {a-methoxy-4-chloro-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 18% 0.3 mg / kg N- [4- (ss - {α-methoxy-4-methyl-phenylacetamido} -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-ethyl-cyclohexyl) -urea 27% 0.4 mg / kg N - [4 - (? - {?
; -Chlor-phenylacetamido} -propyl) -benzene sulfonyl] -N '- (cyclohexyl) -urea 25% N- (4-chloro-benzenesulfonyl) -N'-propyl-urea 0 25 mg / kg (for comparison)