CH512449A - Benzenesulphonylureas hypoglycaemics - Google Patents

Benzenesulphonylureas hypoglycaemics

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CH512449A CH1774667A CH1774667A CH512449A CH 512449 A CH512449 A CH 512449A CH 1774667 A CH1774667 A CH 1774667A CH 1774667 A CH1774667 A CH 1774667A CH 512449 A CH512449 A CH 512449A
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Muth Karl
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Hoechst Ag
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Abstract

Cpds. (I) where Z = C4-5 alkyl, cycloalkyl, alkoxy or cycloalkoxy; lower alkylmercapto, alkylsulphinyl or alkylsulphonyl; Ph, PhCH2, PhCH2O, lower alkanoyl, aroyl, CF3, OH, acyloxy, COOH or CN; or carbamyl optionally subst. by lower alkyl groups; Z' = H or (when Z = OH or COOH) also halogen, lower alkyl or lower alkoxy; Y = C1-3 straight or branched hydrocarbon residue; R1 = saturated or unsaturated C2-8 alkyl; C4-8 alkyl interrupted by O or S; PhCH2, phenyl-ethyl, cyclohexylmethyl or cyclohexylethyl; cyclohexyl subst. by Me, Et, Pr, i-Pr, MeO, EtO, PrO or i-PrO; C5-8 cycloalkyl; or saturated or unsaturated cycloalkyl or cycloalkylmethyl with 4-5 ring C atoms and contng. an O or S atom in the ring; and their salts. Strong and long-acting hypoglycaemics. N-(4-(2-(4-BuO-benzamido) ethyl)-benzenesulphonyl)-N'-cyclohexylurea, m.p. 197-9 deg. (from MeOH/dioxan.).

Description

  

  
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe der Formel
EMI1.1     
 in welcher der Phenylenrest gegebenenfalls substituiert ist und in welcher bedeuten: R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Koh lenstoffatomen,  (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsul finylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl,
Alkylmercaptoalkyl bzw.

  Alkylsulfinylalkyl an gehören,  (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl,  (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptylmethyl, Cy cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,  (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 Endoalkylen
Kohlenstoffatomen, (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen, (h) Cyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindun gen oder  (k) ein über einen Methylenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5
Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder
Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen
Doppelbindungen,
X eine einfache chemische Bindung oder ein Brücken glied aus 1-6 Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls    eine -0-, -5--SO-    oder   oder-SO2-Gruppe,    Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffato men, Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halo gen, Cycloalkoxy mit   5-6    Kohlenstoffatomen, Cyclo hexyl, niederes Alkylmercapto, niederes Alkylsulfi nyl, niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl,

   Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy,
Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, nie deres Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder
Nitro, Z' und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder  - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl,
Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl,  niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn   25    Was serstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylen dioxygruppe   -O-CH,O-,    sowie von Salzen der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.



   In den vorstehenden und den folgenden Definitionen steht  niederes Alkyl  stets für ein solches mit 1-4 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette.   ( < Nie-    deres Acyl  bedeutet einen Acylrest (organischen Säurerest) mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoylrest entsprechender Kettenlänge
Entsprechend den oben gegebenen Definitionen kann R beispielsweise bedeuten Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.Butyl, Benzyl, a- oder   p-    Phenyläthyl,   , -    oder y-Phenylpropyl. Verbindungen, in denen R Methyl oder Benzyl ist und namentlich solche, in denen R Wasserstoff darstellt, sind bevorzugt.



   R' kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec. Butyl, geradkettiges oder verzweigtes Amyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl oder Octyl; die den genannten Kohlenwasserstoffresten entsprechenden Reste mit einer äthylenischen Doppelbindung wie Allyl oder Crotyl, ferner solche Alkyle mit 2-8 Kohlenstoffatomen, die noch eine Mercaptogruppe tragen wie   ,8-Mercaptoäthyl    oder höhere Mercaptoalkyle. Ferner kann R' z.B. bedeuten y-Methoxypropyl,   8-Methoxy-n-    -butyl,   ss-Athoxyäthyl,    y-Äthoxypropyl,   b-Äthoxybutyl    oder höhere Alkyloxyäthyle, -propyle oder -butyle sowie die entsprechenden Gruppen, die statt des Sauerstoffatoms ein Schwefelatom oder das Glied -SO- tragen.



  Weiterhin kommen als R' in Frage Benzyl, a-Phenyl äthyl,   B-Phenyläthyl,    a-, - oder y-Phenylpropyl oder   Phenylbutyle   
Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung solche Verbindungen, die als R' einen cycloaliphatischen, gegebenenfalls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten oder über Alkylen an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenwasserstoffrest enthalten. Als solche Reste seien beispielsweise genannt Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Methylcyclohexyl, Äthylcyclohexyl, Propyl- und Isopropylcyclohexyl, Methoxycyclohexyl, Äthoxycyclohexyl, Propoxy- und Isopropoxycyclohexyl, wobei die Alkyl- bzw.

  Alkoxygruppen in 2-, 3- oder vorzugsweise in 4-Stellung, und zwar sowohl in cis- als auch in trans-Position vorliegen können, Cyclohexylmethyl, a- oder   13-Cyclohexyläthyl,    Cyclohexylpropyle, Endomethylencyclohexyl   (2,2,1 .Tricycloheptyl),    Endoäthylencyclohexyl   (2,2,2.Tricyclooctyl),    Endomethylencyclohexenyl, Endoäthylencyclohexenyl, Endomethylencyclohexylmethyl, Endoäthylencyclohexylmethyl, Endomethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl, a- oder   ;,8-Phenylcyclopropyl    sowohl in der cis- als auch in der trans-Form.



   Endlich sind noch heterocyclische Ringe als R' geeignet, welche ausser 4-5 Kohlenstoffatomen noch 1 Sauerstoff- oder Schwefelatom und bis zu 2 Doppelbindungen enthalten können und gegebenenfalls an das benachbarte Stickstoffatom durch eine Methylen-Gruppe gebunden sein können. Beispiele solcher heterocyclischen Ringe sind:
EMI2.1     
 X ist definitionsgemäss eine einfache chemische Bindung oder ein Brückenglied aus 1-6 Kohlenstoff-Atomen, die einer Kohlenwasserstoffkette angehören und gegebenenfalls einer der Gruppen -O-,   -S-, -SO-    oder   -SO2-.    Diese zuletzt genannten Gruppierungen können sowohl die Kohlenwasserstoffkette unterbrechen als auch zwischen dieser und dem Phenylkern stehen. Die Gruppen -Ooder -S- können sich ausserdem auch zwischen der Kohlenwasserstoffkette und der Carbonylgruppe befinden.

  Demgemäss kommen als X beispielsweise in Frage:   -CH2-,      -CH2-CH2-,      -CH(CH3)-,      -CH2-CH2-CH2-,    -CH   (CH3)-CH2-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH8), -CHACH2- CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-CH(CH3) -CH(CH3)-CH(CHs) -, -C(CH,)2-      -CH2-,      -CH2-C(CHa)2-,    -CH(C2H5)-, -C(C2H5)2-,   -C(CH3)-    (C2H5)- sowie entsprechende geradkettige oder verzweigte Pentylen- oder Hexylen-Brücken, ferner ungesättigte Glieder wie -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH   -CH2-,      -C(CH3)=CH-,      -CH=C(CH,)-    oder höhere Glieder gleichen Aufbaus, die auch mehrere Doppelbindungen tragen können.

  Beispiele für Glieder, die noch eine der oben genannten Heterogruppen enthalten, sind -0   -CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH(CH3)-,      CH2-O-,    -S-CH2-,   -S-CH2-CH2-,      -CH2-S-CH2-,    -S-CH   (CH3)-,      -SQ2-CH2-,    -O-C(C2H5)2-.



   Endlich kann dieses Brückenglied auch cyclisch aufgebaut sein und beispielsweise den l,l-Cyclopentyliden Rest
EMI2.2     
   oder.    entsprechende Cycloalkylidenreste, vorzugsweise solche mit 3-6 Kohlenstoff-Atomen darstellen.



   Y stellt Kohlenwasserstoffrest mit 1-4 Kohlenstoff Atomen dar, der geradkettig oder verzweigt sein kann.



  Als BeisPiele seien die im vorigen Absatz für X definierten Glieder genannt soweit sie unter die allgemeine Definition von Y fallen.



   Beispiele für die Substituenten Z, Z' und Z" sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-, Iso- oder tert.Butyl sowie die entsprechenden Alkoxy-Gruppen, Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cyclohexyloxy, Cyclopentyloxy, Methyl-, Äthyl, Propyl- oder Butylmercapto, -sulfinyl oder -sulfonyl mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten, Benzyl, Phenyläthyl, Phenylpropyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Carbonmethoxy, Carboäthoxy, Carbopropoxy, Methylcarbamyl, Äthylcarbamyl, Dimethyl- oder Diäthylcarbamyl.

 

   Der in der Formel mit   =phenylen-    bezeichnete Phenylenrest kann unsubstituiert oder vorzugsweise ein- oder mehrfach mit Halogen, niederem Alkyl oder niederem Alkoxy substituiert sein. Er kann die restlichen Teile des Moleküls in   o-,    m- oder p-Stellung zueinander tragen, wobei die   pStellung    bevorzugt ist.



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI2.3     
 durch Acylierung in einem oder mehreren Reaktionsschritten den Rest  
EMI3.1     
 einführen und die Verfahrensprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandeln kann.



   Je nach der Natur der Glieder Z, Z', Z", X und R' wird in einzelnen Fällen das genannte Verfahren für die Herstellung der unter die allgemeine Formel fallenden individuellen Verbindungen ungeeignet sein oder zumindest Vorkehrungen zum Schutz aktiver Gruppen notwendig machen. Derartige verhältnismässig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen die entsprechenden Massnahmen zu treffen. So ist es unter Umständen erforderlich, anstelle von Z stehende Hydroxygruppen durch Veresterung oder Ver ätherung, an entsprechender Stelle stehende Carboxygruppen durch Veresterung oder eine zur Carbonamidgruppe in o-Stellung stehende Carboxygruppe auch durch   Ringschluss    zum Phthalimidderivat zu schützen. Ähnliches gilt in den Fällen, in denen R' eine Mercaptoalkylgruppe darstellt.



   Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den   jewei-    ligen Verhältnissen angepasst werden.



   Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.



   Als Beispiele für den Bestandteil
EMI3.2     
 dieser Formel kommen in Betracht:
EMI3.3     

EMI3.4     
  
EMI4.1     
  
EMI5.1     

EMI5.2     
  
EMI6.1     

EMI6.2     

EMI6.3     

Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhältlichen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate stellen wertvolle Arzneimittel dar, die sich durch eine starke und vor allem lang anhaltende blutzuckersenkende Wirkung auszeichnen. Ihre blutzuckersenkende Wirkung konnte z.B. am Kaninchen dadurch festgestellt werden, dass man die Verfahrensprodukte in den üblichen Dosen von 400 mg/kg verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen über eine längere Zeitdauer bestimmte.



   So wurde z.B. ermittelt, dass der   N-[4-(f3-Benzamido-      äthyl)-benzolsulfonyl] -N' -cyclohexyl-harnstoff    eine maximale Blutzuckersenkung (gemessen nach 6 Stunden) von 32% bewirkt. Nach 24 Stunden beträgt diese immer noch 32%. Durch Verabreichung von   N-[4-(k-Benzami-      doäthyl)-benzolsulfonyl] - N'- (4'-methylcyclohexyl)-harn-    stoff wird der Blutzuckerspiegel maximal um 34% erniedrigt, nach 24 Stunden beträgt die Senkung noch 31% und nach 48 Stunden noch 20%. Demgegenüber bewirkte beim Vergleichsversuch der als orales Antidiabetikum bekannte und weltweit als Arzneimittel verwendete N    -(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-butyl-harnstoff    in der oben angegebenen Dosierung zwar eine maximale Blutzukkersenkung von 40%, die aber nach 24 Stunden wieder auf 0 zurückgegangen war.

  Nach Verabreichung der wesentlich niedrigeren Dosierung von 50 mg/kg Kaninchen, welche eine differenziertere Bestimmung der blutzuckersenkenden Wirksamkeit erlaubt und der therapeutischen Dosierung näherkommt, wurde gefunden, dass der neue   N-[4-q-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]    -N'-cyclohexylharnstoff nach 24 Stunden eine Blutzukkersenkung von 17% und nach 48 Stunden noch eine von 11% und der neue   N-[4-P-Benzamidoäthyl)-benzol-    sulfonyl]-N'-(4' - methylcyclohexyl)-harnstoff nach 24 Stunden sogar noch eine Senkung von   21%    bewirkt, während die blutzuckersenkende Wirksamkeit des bekannten N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffes bei gleicher Dosierung nach 24 Stunden auf 0 abgesunken ist.



   Weiterhin wurde beispielsweise ermittelt, dass 50 mg/kg des   N-[4-(p-Phenoxy-acetamidoäthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoffs beim Kaninchen nach 6 Stunden eine Blutzuckersenkung von   40 < 70    bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten   N - (4 - Methyl -    benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoffs um 30% vermindert wird.



   Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den   N-[4-Q-Phenoxyacetamidoäthyl)-ben-      zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    oder den   N-[4-(,8-    -Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl -harnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N-(4-Methyl   -benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirk   samist.   



   Verabreicht man den   N-[4- 3-Chlor-4-methyl-benz-    amidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N'   -    (4   -   methyl-cyclohexyl) -harnstoff in einer Dosierung von 0,2 mg/kg, den N-[4   -(p-    3,5 - Dimethoxy-benzamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg oder den   N-[4-(X-3,4-Dichlor-benzamidoäthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0,3 mg/kg, den N-[4-(ss-2-Hydroxybenzamidoäthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff in einer Dosierung von 2 mg/kg oder den   N-[4-(P-2-Hydroxybenzamidoäthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff in einer Dosierung von 0.15 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.



   In der folgenden Tabelle werden für eine Anzahl von Verbindungen, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind, diejenigen Dosierungen in mg/kg angegeben, die bei Kaninchen nach oraler Gabe gerade noch eine eindeutig erkennbare Senkung des Blutzuckerspiegels bewirken   (aSchwellendosis ).    Zum Vergleich sei darauf hingewiesen, dass die Schwellendosis für den bekannten   N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harn-    stoff etwa 25 mg/kg beträgt.



  Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg) N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -cyclohexyl-harnstoff 0,1 N-[4-(ss-Benzamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'- -(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,04 N-[4-(ss-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,1   N- [4-(ss-Phenylacetamidoäthyl)- benzolsul- fonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff 1    N-[4-(ss- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido > -   äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclo-    hexyl)-harnstoff 0,2   N-[4-(p- < 3,4-Dichlor-benzamido > -äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3 N-[4-(ss- < 2-Hydroxy-benzamido > -äthyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff    2   N-t4-(3-  < 2-Hydroxy-benzamido,-äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,15   N-[4-(x- < 

   4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss- < 4-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,3   N-[4-(p- < 3-Methyl-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,1   N-[4-(;

  ;X- < 4-Methoxy-benzamido > -äthyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harn- stoff 0,2   N-[4-(s3- < 4-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss-Phenylacetamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,5   N-[4-(p- < a-Phenoxypropionamido,-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,1   N-[4-((- < a-benzamido-methyl,-äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,4 Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg) N-[4-(Phenacetamido-methyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2 N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-   -(4-äthyl-cycl ohexyl) -harnstoff    0,08 N-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido > -äthyl)-   <RTI  

    ID=7.26> benzolsulfonyl]-N'-n-butyl-harnstoff    0,3 N-[4-(ss- < 3-Trifluormethyl-benzamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl]-N' -(4-methyl -cyclohexyl) -harnstoff 0,15   N-[4-(p- < 3-Fluor-benzamido,-äthyl)-benzol-      sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,1   N-[4-(p- < ss-Phenylpropionamido > -äthyl)-    benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3 N-[4-(ss- < ss-Phenyl-propionamido > -äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,08 N-[4-(ss- < 4-Chlor-phenoxyacetamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,2   N-[4-(B-Cinnamoylamido-äthyl)-benzolsul-    fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2 N-[4-(ss- < 4-Äthyl-benzamido > -äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,2   N-[4-(p- < 3-Chlor-benzamido > -äthyl)-benzol-    

   sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,1   N-[4-(ss-  < 3,4-Dimethyl-benzamido > -äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- -harnstoff 0.2 N-[4-(ss-Benzyloxycarbonamido-äthyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2 N-[4-(ss- < 3-Methyl-benzamido > -propyl)-ben-   zolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    0,2   N-[4-(13-Phenoxyacetamido-propyl)-benzol    sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,3 N-[4-(&alpha;,&alpha;

  ;-Dimethyl-ss-benzamido-äthyl)-ben- zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 1 N-[4-Chlor-3-(ss-benzamidoäthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0.6   N-[4-(p- Phenylmcrcapto -acetamido-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)- -harnstoff 0.2   N-[4-(X- < 3,4-Dichlor-phenylacetamido > - -äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-methyl-cvclo-    hexyl)-harnstoff 0,3 N-[4-(&alpha; 

  ;-äthyl-ss-benzamido-äthyl)-benzolsul- fonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl-harnstoff 1 N-[4-(ss- < 4-Äthoxybenzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,4   N-[4-(-     < 4-Äthyl-benzamido > -äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0.2   N-[4-(X-  < 4-Methyl-benzamido,-äthyl)-benzol- sulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 2    N-[4-(ss- < 4-Phenyl-benzamido > -äthyl)-benzol   sulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff    2 N-[4-(ss- < N-Benzyl-benzamido > -äthyl)-henzo1-   si'1fonylj-N'cvclohe'l-harnstoff    1 N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]-   -N'-cyclohexylmethyl-harnstoff    N-[4-(ss-Benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]- -N'-(4-methoxy-cyclohexyl)-harnstoff   Verbindung Schwellen dosis bei oraler Gabe an Kaninchen  (mg/kg)  <RTI  

    ID=8.1> N-C4-(y-Benzamido-propyl)-benzolsulfonyl    -N'-(4-methyl-cyclohexyl)-harnstoff 0,8   N-[4-(#- < 4-Methoxy-benzamido > -propyl)-ben-    zolsulfonyl]-N'-(4-methyl-cyclohexyl) -harnstoff 0,6   N-[4-(#- < 3-Chlor-4-methyl-benzamido > -pro-    pyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 1   N-[4-(p- < 3 ,5-Dimethoxy-benzamido,-äthyl)-    -benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff 0,3
Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden.

  Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel, wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate, aber auch organische Basen, insbesondere tertiäre Stickstoffbasen, vorausgesetzt, dass sie physiologisch verträglich sind.



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Traganth oder Magnesiumstearat, enthalten.



   Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z.B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine geeignet dosierte Form gebracht.



  Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepasst ist. Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg.



  vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind.



   Beispiel 1   
N- [4-(Benamido-nwthytY ben;olsnlfony1\- N' -  -cyclohexyl- harnstoff   
2,2 g N- [4-(Aminomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 1990) werden mit 1,1 g Pyridin und 1,0g Benzoylchlorid in   10ml    Chloroform 6 Stunden auf 350 erhitzt. Dann wird das Chloroform im Vakuum verdampft und der Rückstand mit einer äquimolaren Menge   1%iger    wässriger Sodalösung behandelt. Unter Erwärmen bildet sich das Na-Salz des im Titel genannten Harnstoffs, das sich in der wässrigen Lösung auflöst. Die Lösung wird erwärmt und über Kohle filtriert Nach Abkühlen kristallisiert das Na-Salz aus. Es wird abgesaugt, in sehr viel Wasser gelöst und mit   HC1-Gas    die freie Verbindung ausgefällt. Schmelzpunkt 209 - 2100C.



   Beispiel 2    N-[4-(P-4' -ChEorbenzamido-äthyI!- bentolsulfonyl]        -N' -eyclohexyl- harnstoff       3 g N- [4- (p -    Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 2030) werden mit 1,6 g p-Chlorbenzoylchlorid und 1,5 g Pyridin in 20 ml. Chloroform 15 Stunden auf   35 - 400    erhitzt. Dann wird im Vakuum das Chloroform verdampft und der Rückstand in überschüssiger   lOiger    wässriger Sodalösung gelöst.



  Die Lösung wird mit Äther ausgeschüttelt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Tierkohle behandelt,   fil-    triert und mit überschüssiger Salzsäure ausgefällt. Der Sulfonylharnstoff wird aus Alkohol umkristallisiert.



  Schmelzpunkt 2090.



   In analoger Weise erhält man:   N-[4-(p-Benzamido-äthyl )-benzolsulfonvl]-N'-butyl.   



  -harnstoff (Schmelzpunkt 168   - 1 700C):    N-[4-(ss-4'-Methylbenzamido-äthyl)-benzolsulfonylj-N'.



  -cyclohexyl-harnstoff (Schmelzpunkt 214 - 215 C): N-[4-(ss-Benzamido-äthyl   )-benzolsulfonyl]-N'-(4-methyl-    -cyclohexyl)-harnstoff (Schmelzpunkt 173 -   l740C).   



   Beispiel 3
N-[4-(ss-4-Phenyl-benzamido-äthyl)-benzolsulfonyl]     -N'-cych > Jexyl- harnstoff   
3,2 g   N-[4-( -Aminoäths l )-benzolsulfonvl]-N'-cyclo-    hexyl-harnstoff werden in 5 ccm 2n Natronlauge gelöst; dazu tropft man 2.2 g   p-Diphensl-carbonsäurechlorid    und erhitzt 5 Stunden auf   405C    Das Reaktionsprodukt wird dann abgesaugt. mit Äther   gew1schen    und in verdünntem Ammoniak gelöst: nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure   allsgefál      lsbeute      85%;    Schmelzpunkt 226 - 227 C.

 

   Beispiel 4
N-[4-(ss- < &alpha;-Phenylmercapto-acetamido > -äthyl)-  -benzolsulfonyl]-N' -cyclohexyl-harnstoff
Die Verbindung wird analog Beispiel 64 aus -(ss-Aminoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff und Phenylmercaptoacetylchlorid hergestellt. Schmelzpunkt 148   - 149 C    nach Umkristallisieren aus Alkohol.



   In analoger Weise erhält man den N-[4-(ss- < &alpha;-Phenyl-cydopentan-carbonamido > -äthyl)- -benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl-harnstoff. Schmelzpunkt 113 -   1 150C    nach Umkristallisieren aus Alkohol. 



  
 



  Process for the preparation of new benzenesulfonylureas
The present invention relates to a process for the preparation of new benzenesulfonylureas of the formula
EMI1.1
 in which the phenylene radical is optionally substituted and in which: R is hydrogen, lower alkyl or lower phenyl alkyl, R '(a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2-8 carbon atoms, (b) alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsul finylalkyl with 4 -8 carbon atoms, of which at least 2 are the alkylene part of the alkoxyalkyl,
Alkyl mercaptoalkyl or

  Alkylsulfinylalkyl to belong to, (c) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl, (d) lower cyclohexylalkyl, cycloheptylmethyl, cycloheptylethyl or cyclooctylmethyl, (e) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylenemethyl or endoalkylenecyclohexylenemethyl, endoalkylenecyclohexylenemethyl or endoalkylenecyclohexylmethyl, endoalkylenecyclohexenyl, endoalkylenecyclohexylenemethyl
Carbon atoms, (f) lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl, (g) cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, (h) cyclohexenyl,

   Cyclohexenylmethyl, (i) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or (k) a heterocyclic ring with 4-5 that is bonded to the nitrogen atom via a methylene radical
Carbon atoms and an oxygen or
Sulfur atom and up to two ethylene atoms
Double bonds,
X is a simple chemical bond or a bridging member of 1-6 carbon atoms and optionally a -0-, -5 - SO- or or-SO2 group, Y a hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, Z hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, halogen, cycloalkoxy with 5-6 carbon atoms, cyclohexyl, lower alkyl mercapto, lower alkylsulphinyl, lower alkylsulphonyl, phenylsulphonyl, phenyl, lower phenylalkyl, lower acyl,

   Benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower acyloxy, benzyloxy,
Carboxy, lower carbalkoxy, nitrile, carbamyl, lower alkylcarbamyl, lower dialkylcarbamyl or
Nitro, Z 'and Z "independently of one another each hydrogen or - if Z is hydrogen, hydroxy, carboxy, alkyl,
Alkoxy or halogen is - also lower alkyl, lower alkoxy or halogen or - if 25 is hydrogen - Z 'and Z "together are the methylene dioxy group -O-CH, O-, and salts of the benzenesulfonylureas mentioned.



   In the above and the following definitions, lower alkyl always stands for one with 1-4 carbon atoms in a straight or branched chain. (<Lower acyl means an acyl radical (organic acid radical) with up to 4 carbon atoms, preferably a straight-chain or branched alkanoyl radical of a corresponding chain length
According to the definitions given above, R can mean, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, benzyl, α- or p-phenylethyl, - or γ-phenylpropyl. Compounds in which R is methyl or benzyl, and in particular those in which R is hydrogen, are preferred.



   R 'can mean, for example, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, straight-chain or branched amyl (pentyl), hexyl, heptyl or octyl; the radicals corresponding to the hydrocarbon radicals mentioned and having an ethylenic double bond, such as allyl or crotyl, and also those alkyls with 2-8 carbon atoms which still carry a mercapto group, such as 8-mercaptoethyl or higher mercaptoalkyls. Furthermore, R 'can e.g. mean y-methoxypropyl, 8-methoxy-n-butyl, ss-ethoxyethyl, y-ethoxypropyl, b-ethoxybutyl or higher alkyloxyethyls, propyls or butyls and the corresponding groups that contain a sulfur atom or the SO member instead of the oxygen atom - carry.



  Also suitable as R 'are benzyl, a-phenylethyl, B-phenylethyl, a-, - or y-phenylpropyl or phenylbutyl
For the purposes of the invention, particularly preferred compounds are those which contain, as R ', a cycloaliphatic hydrocarbon radical which is optionally substituted by alkyl or alkoxy or bonded to the nitrogen atom via alkylene. Such radicals are, for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, methylcyclohexyl, ethylcyclohexyl, propyl and isopropylcyclohexyl, methoxycyclohexyl, ethoxycyclohexyl, propoxy and isopropoxycyclohexyl, where the alkyl or

  Alkoxy groups in the 2-, 3- or preferably in the 4-position, both in the cis and in the trans position, cyclohexylmethyl, a- or 13-cyclohexylethyl, cyclohexylpropyl, endomethylenecyclohexyl (2,2,1-tricycloheptyl) , Endoäthylenecyclohexyl (2,2,2.tricyclooctyl), endomethylenecyclohexenyl, endoäthylenecyclohexenyl, endomethylenecyclohexylmethyl, endoäthylenecyclohexylmethyl, endomethylenecyclohexenylmethyl or endoäthylenecyclohexenylmethyl or endoäthylenecyclohexenylmethyl as well as in the form of cproclohexenylmethyl, as in the form of transproclohexenyl-8-a-8, as well as in the form of transproclohexenylmethyl, as well as in the form of transproclohexenylmethyl 8-a- or.



   Finally, heterocyclic rings are also suitable as R 'which, in addition to 4-5 carbon atoms, can also contain 1 oxygen or sulfur atom and up to 2 double bonds and can optionally be bonded to the adjacent nitrogen atom through a methylene group. Examples of such heterocyclic rings are:
EMI2.1
 By definition, X is a simple chemical bond or a bridge member made up of 1-6 carbon atoms that belong to a hydrocarbon chain and optionally one of the groups -O-, -S-, -SO- or -SO2-. These last-mentioned groups can both interrupt the hydrocarbon chain and also stand between it and the phenyl nucleus. The -O or -S- groups can also be located between the hydrocarbon chain and the carbonyl group.

  Accordingly, examples of X are: -CH2-, -CH2-CH2-, -CH (CH3) -, -CH2-CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH (CH3) - , -C (CH8), -CHACH2- CH2-CH2-, -CH (CH3) -CH2-CH2-, -CH2-CH (CH3) -CH2-, -CH2-CH2-CH (CH3) -CH (CH3 ) -CH (CHs) -, -C (CH,) 2- -CH2-, -CH2-C (CHa) 2-, -CH (C2H5) -, -C (C2H5) 2-, -C (CH3) - (C2H5) - as well as corresponding straight-chain or branched pentylene or hexylene bridges, also unsaturated members such as -CH = CH-, -CH2-CH = CH-, -CH = CH -CH2-, -C (CH3) = CH -, -CH = C (CH,) - or higher members of the same structure, which can also carry several double bonds.

  Examples of members which still contain one of the above-mentioned hetero groups are -0-CH2-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-CH (CH3) -, CH2-O -, -S-CH2-, -S-CH2-CH2-, -CH2-S-CH2-, -S-CH (CH3) -, -SQ2-CH2-, -OC (C2H5) 2-.



   Finally, this bridge member can also have a cyclic structure and, for example, the l, l-cyclopentylidene radical
EMI2.2
   or. represent corresponding cycloalkylidene radicals, preferably those with 3-6 carbon atoms.



   Y represents a hydrocarbon radical with 1-4 carbon atoms, which can be straight-chain or branched.



  As examples, the terms defined for X in the previous paragraph should be mentioned insofar as they fall under the general definition of Y.



   Examples of the substituents Z, Z 'and Z "are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-, iso- or tert-butyl and the corresponding alkoxy groups, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyclohexyloxy, cyclopentyloxy, methyl , Ethyl, propyl or butyl mercapto, sulfinyl or sulfonyl with straight-chain or branched alkyl radicals, benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, acetyl, propionyl, butyryl, acetoxy, propionyloxy, butyryloxy, carbonmethoxy, carboethoxy, dimethylcarbopropyl, methyl Diethylcarbamyl.

 

   The phenylene radical denoted by = phenylene- in the formula can be unsubstituted or, preferably, substituted one or more times by halogen, lower alkyl or lower alkoxy. It can carry the remaining parts of the molecule in the o-, m- or p-position to one another, the p-position being preferred.



   The process is characterized in that benzenesulfonylureas of the formula
EMI2.3
 the remainder by acylation in one or more reaction steps
EMI3.1
 and, if necessary, treat the process products with alkaline agents to form salts.



   Depending on the nature of the members Z, Z ', Z ", X and R', the process mentioned will in individual cases be unsuitable for the preparation of the individual compounds falling under the general formula or at least make precautions necessary to protect active groups. Such proportions Cases that occur rarely can be easily recognized by the person skilled in the art, and there are no difficulties in taking the appropriate measures in such cases. It may be necessary, instead of Z, to use hydroxyl groups by esterification or etherification, and carboxyl groups at the appropriate position by esterification or to protect a carboxy group in o-position to the carbonamide group also by ring closure to the phthalimide derivative .The same applies in cases in which R 'represents a mercaptoalkyl group.



   The embodiments of the process according to the invention can generally be varied widely with regard to the reaction conditions and adapted to the particular ratios.



   For example, the reactions can be carried out using solvents, at room temperature or at elevated temperature.



   As examples of the component
EMI3.2
 this formula can be considered:
EMI3.3

EMI3.4
  
EMI4.1
  
EMI5.1

EMI5.2
  
EMI6.1

EMI6.2

EMI6.3

The benzenesulfonylurea derivatives obtainable by the process according to the invention are valuable medicaments which are distinguished by a strong and, above all, long-lasting blood sugar-lowering effect. Their blood sugar lowering effect could e.g. can be determined in rabbits by feeding the process products in the usual doses of 400 mg / kg and determining the blood sugar value over a longer period of time using the known Hagedorn-Jensen method.



   E.g. found that N- [4- (f3-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea causes a maximum blood sugar reduction (measured after 6 hours) of 32%. After 24 hours this is still 32%. The administration of N- [4- (k-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4'-methylcyclohexyl) urea lowers the blood sugar level by a maximum of 34%, after 24 hours the decrease is still 31% and after 48 hours still 20%. In contrast, in the comparative experiment, N - (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-butylurea, known as an oral antidiabetic and used worldwide as a drug, caused a maximum blood sugar reduction of 40% in the dosage given above, but this increased again after 24 hours 0 had decreased.

  After administration of the much lower dose of 50 mg / kg rabbit, which allows a more differentiated determination of the blood sugar-lowering effectiveness and comes closer to the therapeutic dose, it was found that the new N- [4-q-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N ' -cyclohexylurea after 24 hours a blood sugar decrease of 17% and after 48 hours another 11% and the new N- [4-P-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4' - methylcyclohexyl) urea after 24 Hours even brings about a reduction of 21%, while the blood sugar-lowering effectiveness of the well-known N- (4-methyl-benzenesulfonyl) -N'-n-butylurea has dropped to 0 after 24 hours with the same dosage.



   It was also determined, for example, that 50 mg / kg of N- [4- (p-phenoxy-acetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea in rabbits causes a blood sugar reduction of 40 <70 after 6 hours, during the Blood sugar level is reduced by 30% when the well-known N - (4 - methyl - benzenesulfonyl) -N'-n-butyl urea is administered.



   The strong effectiveness of the products of the process becomes particularly clear when the dose is reduced. The N- [4-Q-phenoxyacetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea or the N- [4- (, 8- -phenylacetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea are administered in doses of 1 mg / kg in rabbits, a clear drop in blood sugar is still to be found, while the already mentioned N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea at a dose of less than 25 mg / kg am Rabbit is no longer effective.



   If the N- [4- 3-chloro-4-methyl-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] - N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea is administered in a dosage of 0.2 mg / kg, the N- [4 - (p- 3,5 - dimethoxy-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea in a dosage of 0.3 mg / kg or the N- [4- (X-3,4-dichloro- benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.3 mg / kg, the N- [4- (ss-2-hydroxybenzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-butylurea in a dosage of 2 mg / kg or the N- [4- (P-2-hydroxybenzamidoethyl) - -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea in a dosage of 0.15 mg / kg in rabbits, it is still a significant one Detect blood sugar drop.



   In the table below, for a number of compounds which are the subject of the present invention, those doses are given in mg / kg which, after oral administration, just cause a clearly recognizable lowering of the blood sugar level in rabbits (a threshold dose). For comparison, it should be pointed out that the threshold dose for the known N- (4-methylbenzenesulfonyl) -N'-n-butylurea is about 25 mg / kg.



  Compound threshold dose for oral administration to rabbits (mg / kg) N- [4- (ss-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'- -cyclohexylurea 0.1 N- [4- (ss-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'- - (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.04 N- [4- (ss-phenoxyacetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.1 N- [4- (ss- Phenylacetamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea 1 N- [4- (ss- <3-chloro-4-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N' - (4-methyl-cyclo - hexyl) urea 0.2 N- [4- (p- <3,4-dichlorobenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.3 N- [4- (see p - <2-Hydroxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-n-butylurea 2 N-t4- (3- <2-Hydroxy-benzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea 0.15 N- [4- (x- <

   4-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N-cyclohexylurea 0.2 N- [4- (ss- <4-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.3 N- [4- (p- <3-methyl-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.1 N- [4- (;

  ; X- <4-methoxy-benzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.2 N- [4- (s3- <4-chloro-benzamido > -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 0.2 N- [4- (s-phenylacetamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0 , 5 N- [4- (p- <a-phenoxypropionamido, -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 0.1 N- [4 - ((- <a-benzamido-methyl, -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 0.4 compound threshold dose for oral administration to rabbits (mg / kg) N- [4- (phenacetamido-methyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- cyclohexyl) urea 0.2 N- [4- (s-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'- - (4-ethyl-cycl ohexyl) urea 0.08 N- [4- (ss- <3 -Trifluoromethyl-benzamido> -ethyl) - <RTI

    ID = 7.26> benzenesulfonyl] -N'-n-butyl-urea 0.3 N- [4- (ss- <3-trifluoromethyl-benzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl ) -urea 0.15 N- [4- (p- <3-fluoro-benzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.1 N- [4- (p- <ss- Phenylpropionamido> -ethyl) - benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 0.3 N- [4- (ss- <ss-phenyl-propionamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- cyclohexyl) urea 0.08 N- [4- (ss- <4-chloro-phenoxyacetamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.2 N- [4- (B-cinnamoylamido-ethyl ) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.2 N- [4- (ss- <4-ethylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N' - ( 4-methyl-cyclohexyl) urea 0.2 N- [4- (p- <3-chloro-benzamido> -ethyl) -benzene-

   sulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.1 N- [4- (ss- <3,4-dimethyl-benzamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N' - (4-methyl -cyclohexyl) - -urea 0.2 N- [4- (ss-Benzyloxycarbonamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea 0.2 N- [4- (ss- <3-methyl-benzamido> - propyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl-urea 0.2 N- [4- (13-phenoxyacetamido-propyl) -benzene sulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.3 N - [4 - (?,?

  ; -Dimethyl-ß-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 1 N- [4-chloro-3- (ß-benzamidoethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) urea 0.6 N- [4- (p-phenylmcrcapto -acetamido-ethyl) - -benzenesulfonyl] -N' - (4-methyl-cyclohexyl) - -urea 0.2 N- [4- (X- <3,4-dichloro-phenylacetamido> - -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cvclo-hexyl) -urea 0.3 N- [4 - (?

  ; -äthyl-ss-benzamido-ethyl) -benzenesulphonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexylurea 1 N- [4- (ss- <4-ethoxybenzamido> -ethyl) -benzenesulphonyl] - N '- (4-methyl-cyclohexyl) urea 0.4 N- [4 - (- <4-ethylbenzamido> -ethyl) -benzenesulfonyl] -N' - (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.2 N- [4- (X- <4-methyl-benzamido, -ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 2 N- [4- (ss- <4-phenyl -benzamido> -ethyl) -benzene sulfonyl] -N'-cyclohexylurea 2 N- [4- (ss- <N-benzyl-benzamido> -ethyl) -henzo1- si'1fonylj-N'cvclohe'l-urea 1 N- [4- (s-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - -N'-cyclohexylmethyl-urea N- [4- (s-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] - -N '- (4-methoxy-cyclohexyl ) -urea compound threshold dose when administered orally to rabbits (mg / kg) <RTI

    ID = 8.1> N-C4- (γ-Benzamido-propyl) -benzenesulfonyl -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.8 N- [4 - (# - <4-methoxy-benzamido> -propyl ) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl-cyclohexyl) -urea 0.6 N- [4 - (# - <3-chloro-4-methyl-benzamido> -pro- pyl) -benzenesulfonyl] - N'-cyclohexyl urea 1 N- [4- (p- <3, 5-dimethoxy-benzamido, -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea 0.3
The benzenesulfonylureas described should preferably be used for the production of orally administrable preparations with blood sugar-lowering effectiveness for the treatment of diabetes mellitus and can be administered as such or in the form of their salts or in the presence of substances that lead to salt formation.

  For salt formation, for example, the following can be used: Alkaline agents such as alkali metal or alkaline earth metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, but also organic bases, in particular tertiary nitrogen bases, provided that they are physiologically compatible.



   Tablets which, in addition to the products of the process, contain the usual auxiliaries and carriers, such as talc, starch, lactose, tragacanth or magnesium stearate, are preferred as medical preparations.



   A preparation containing the described benzenesulfonylureas as active ingredient, e.g. a tablet or a powder with or without the additives mentioned is expediently brought into a suitably dosed form.



  The dose to be selected is that which is adapted to the effectiveness of the benzenesulfonylurea used and the desired effect. The dosage per unit is expediently about 0.5 to 100 mg.



  preferably 2 to 10 mg, but dosage units considerably higher or lower can also be used, which if necessary have to be divided or multiplied before administration.



   example 1
N- [4- (Benamido-nwthytY ben; olsnlfony1 \ - N '- -cyclohexyl urea
2.2 g of N- [4- (aminomethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea (melting point 1990) are heated to 350 for 6 hours with 1.1 g of pyridine and 1.0 g of benzoyl chloride in 10 ml of chloroform. The chloroform is then evaporated off in vacuo and the residue is treated with an equimolar amount of 1% strength aqueous soda solution. When heated, the sodium salt of the urea mentioned in the title is formed, which dissolves in the aqueous solution. The solution is heated and filtered through charcoal. After cooling, the Na salt crystallizes out. It is suctioned off, dissolved in a large amount of water and the free compound is precipitated with HC1 gas. Melting point 209-2100C.



   Example 2 N- [4- (P-4 '-ChEorbenzamido-ethyI! - bentolsulfonyl] -N' -eyclohexyl urea 3 g of N- [4- (p - Aminoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexyl urea ( Melting point 2030) are heated with 1.6 g of p-chlorobenzoyl chloride and 1.5 g of pyridine in 20 ml of chloroform for 15 hours to 35 - 400. The chloroform is then evaporated in vacuo and the residue is dissolved in excess 10% aqueous sodium carbonate solution.



  The solution is shaken out with ether. The aqueous layer is separated off, treated with animal charcoal, filtered and precipitated with excess hydrochloric acid. The sulfonylurea is recrystallized from alcohol.



  Melting point 2090.



   The following is obtained in an analogous manner: N- [4- (p-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-butyl.



  urea (melting point 168-1700C): N- [4- (ss-4'-methylbenzamido-ethyl) -benzenesulfonyl-N '.



  -cyclohexylurea (melting point 214-215 ° C.): N- [4- (β-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N '- (4-methyl- cyclohexyl) urea (melting point 173-1740 ° C.).



   Example 3
N- [4- (ss-4-phenyl-benzamido-ethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cych> jexyl urea
3.2 g of N- [4- (-aminoeths 1) -benzenesulfonvl] -N'-cyclohexylurea are dissolved in 5 ccm of 2N sodium hydroxide solution; 2.2 g of p-diphenyl carboxylic acid chloride are added dropwise and the mixture is heated at 405 ° C. for 5 hours. The reaction product is then filtered off with suction. washed with ether and dissolved in dilute ammonia: after filtering, the oil yields 85% with dilute hydrochloric acid; Melting point 226-227 C.

 

   Example 4
N- [4- (ss- <α-phenylmercapto-acetamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] -N '-cyclohexylurea
The compound is prepared analogously to Example 64 from - (β-aminoethyl) -benzenesulfonyl] -N'-cyclohexylurea and phenylmercaptoacetyl chloride. Melting point 148-149 C after recrystallization from alcohol.



   The N- [4- (ss- <α-phenyl-cydopentane-carbonamido> -ethyl) - -benzenesulfonyl] - N'-cyclohexylurea is obtained in an analogous manner. Melting point 113-1 150C after recrystallization from alcohol.

Claims (1)

PATENTANSPRUCH PATENT CLAIM Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonyl-hamstoffen der Formel EMI8.1 worin der Phenylenrest gegebenenfalls substituiert ist und R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Phenyl alkyl, R' (a) Alkyl, Alkenyl oder Mercaptoalkyl mit 2-8 Koh lenstoffatomen, (b) Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsul finylalkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylen-Teil des Alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl an gehören, (c) niederes Phenylalkyl, Phenylcyclopropyl, (d) niederes Cyclohexylalkyl, Cycloheptnlmethy1, C- cloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl, (e) Endoalkylencyclohexyl, Endoalkylencyclohexe nyl, Process for the preparation of new Benzolsulfonyl-urstoffen of the formula EMI8.1 wherein the phenylene radical is optionally substituted and R is hydrogen, lower alkyl or lower phenyl alkyl, R '(a) alkyl, alkenyl or mercaptoalkyl with 2-8 carbon atoms, (b) alkoxyalkyl, alkylmercaptoalkyl or alkylsul finylalkyl with 4-8 carbon atoms, of which at least 2 the alkylene part of the alkoxyalkyl, Alkylmercaptoalkyl or alkylsulfinylalkyl belong to, (c) lower phenylalkyl, phenylcyclopropyl, (d) lower cyclohexylalkyl, cycloheptylmethy1, C- cloheptylethyl or cyclooctylmethyl, (e) endoalkylenecyclohexyl, endoalkylenecyclohexenyl, Endoalkylencyclohexylmethyl oder Endo alkylencyclohexenylmethyl mit 1-2 End oalk len- Kohlenstoffatomen. Endoalkylenecyclohexylmethyl or endoalkylenecyclohexenylmethyl with 1-2 endoalkylenes Carbon atoms. (f) niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclo hexyl, (g) Cycloalkyl mit 5-8 Kohlenstoffatomen. (f) lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl, (g) cycloalkyl of 5-8 carbon atoms. (h) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, (i) ein heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoff atomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindun gen oder (k) ein über einen Methlenrest an das Stickstoff atom gebundener heterocyclischer Ring mit 4-5 Kohlenstoffatomen und einem Sauerstoff- oder Schwefelatom sowie bis zu zwei äthylenischen Doppelbindungen, X eine einfache chemische Bindung oder ein Brücken glied aus 1-d Kohlenstoffatomen und gegebenenfalls einer -0-. -S-, -SO- oder -SO,-Gruppe, Y eine Kohlenwasserstoffkette mit 1-4 Kohlenstoffato men, Z Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy. (h) Cyclohexenyl, cyclohexenylmethyl, (i) a heterocyclic ring with 4-5 carbon atoms and one oxygen or sulfur atom and up to two ethylenic double bonds or (k) a heterocyclic ring with 4- 5 Carbon atoms and an oxygen or Sulfur atom and up to two ethylene atoms Double bonds, X a simple chemical bond or a bridging member of 1-d carbon atoms and optionally a -0-. -S-, -SO- or -SO, -Group, Y is a hydrocarbon chain with 1-4 carbon atoms, Z is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy. Halo gen, Cycloalkoxy mit 5-6 Kohlenstoffatomen, Cyclo hexyl, niederes Alkylmercapto, niederes A!kylsulfi nyl niederes Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenyl, niederes Phenylalkyl, niederes Acyl, Benzoyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, niederes Acyloxy, Benzyloxy, Carboxy, niederes Carbalkoxy, Nitril, Carbamyl, nie deres Alkylcarbamyl, niederes Dialkylcarbamyl oder Nitro, Z und Z" unabhängig voneinander je Wasserstoff oder - wenn Z Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl, Alkoxy oder Halogen ist - auch niederes Alkyl, niederes Alkoxy oder Halogen oder - wenn Z Was serstoff ist - Z' und Z" zusammen die Methylen dioxygruppe -O-CH2O- bedeuten, oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel EMI9.1 durch Acylierung den Rest EMI9.2 einführt. Halogen, cycloalkoxy with 5-6 carbon atoms, cyclo hexyl, lower alkyl mercapto, lower alkylsulfinyl, lower alkylsulfonyl, phenylsulfonyl, phenyl, lower phenylalkyl, lower acyl, benzoyl, trifluoromethyl, hydroxy, lower acyloxy, benzyloxy, Carboxy, lower carbalkoxy, nitrile, carbamyl, lower alkylcarbamyl, lower dialkylcarbamyl or Nitro, Z and Z "independently of one another each hydrogen or - if Z is hydrogen, hydroxy, carboxy, alkyl, Alkoxy or halogen is - also lower alkyl, lower alkoxy or halogen or - if Z is hydrogen - Z 'and Z "together mean the methylene dioxy group -O-CH2O-, or salts thereof, characterized in that benzenesulfonylureas of the formula EMI9.1 by acylation the rest EMI9.2 introduces. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt. SUBCLAIMS 1. The method according to claim, characterized in that the process products for salt formation are treated with alkaline agents. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI9.3 worin Z = H, OH, CH3, OCH3, C1, Br, F, CF3, R2 = H-, CHs, R" = Alkyl mit 3-6 C-Atomen, Cycloalkyl mit 5-8 C-Atomen, Cyclohexylmethyl, Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, Endoalkylencyclohexyl und -hexylmethyl, Endoalkylencyclohexenyl und -hexenylmethyl mit 1 En doalkylen C-Atom, niederes Alkylcyclohexyl, niederes Alkoxycyclohexyl bedeuten, herstellt. 2. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula EMI9.3 where Z = H, OH, CH3, OCH3, C1, Br, F, CF3, R2 = H-, CHs, R "= alkyl with 3-6 carbon atoms, cycloalkyl with 5-8 carbon atoms, cyclohexylmethyl, cyclohexenyl , Cyclohexenylmethyl, endoalkylenecyclohexyl and -hexylmethyl, endoalkylenecyclohexenyl and -hexenylmethyl with 1 en doalkylene carbon atom, lower alkylcyclohexyl, lower alkoxycyclohexyl mean. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ,Verbindungen der Formel EMI10.1 worin Z und Z1 gleich verschieden sein können und Methyl, Methoxy, Fluor, Chlor oder Brom und R2 Hoder CHs bedeuten, herstellt. 3. The method according to claim, characterized in that one, compounds of the formula EMI10.1 where Z and Z1 can be identically different and are methyl, methoxy, fluorine, chlorine or bromine and R2 are H or CHs. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel EMI10.2 worin X -O;CH2-CH2- oder -CH2-CH, und R2 H oder CH3 bedeuten, herstellt. 4. The method according to claim, characterized in that compounds of the formula EMI10.2 wherein X is -O; CH2-CH2- or -CH2-CH, and R2 is H or CH3.
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