HU225885B1 - Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity - Google Patents
Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity Download PDFInfo
- Publication number
- HU225885B1 HU225885B1 HU0203547A HUP0203547A HU225885B1 HU 225885 B1 HU225885 B1 HU 225885B1 HU 0203547 A HU0203547 A HU 0203547A HU P0203547 A HUP0203547 A HU P0203547A HU 225885 B1 HU225885 B1 HU 225885B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- ondansetron
- high purity
- solution
- color
- dihydrate
- Prior art date
Links
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 title claims description 10
- NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N dihydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.Cl NSNHWTBQMQIDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 2
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- -1 (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-3-ium-3-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one;chloride Chemical compound Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 MKBLHFILKIKSQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960000770 ondansetron hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N carbazol-1-one Chemical class C1=CC=C2C3=CC=CC(=O)C3=NC2=C1 AMLYRCOEFHJSFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
A találmány tárgya új eljárás nagy tisztaságú ondansetron-hidroklorid-dihidrát előállítására.The present invention relates to a novel process for the preparation of high purity ondansetron hydrochloride dihydrate.
Az ondansetron [kémiai nevén: 1,2,3,9-tetrahidro9-metil-3-/(2-metil-1H-imidazol-1-il)-metil/-4H-karbazol-4-on] igen hatékony hányáscsillapító gyógyszerkészítmények hatóanyaga. A készítmények különösen a kemoterápiásán kezelt betegek számára igen fontosak.Ondansetron [also known as 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4-one] is a very effective anti-emetic drug. The active ingredient. The formulations are particularly important for patients receiving chemotherapy.
A szakirodalomból több kémiai eljárás ismert az ondansetron előállítására. így például a 2 153 821 számú vagy a 2 192 885 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások ismertetnek karbazolonszármazékból induló szintéziseket, továbbá az 595 111 számú európai szabadalmi leírás, illetve a P-00-01287 számú magyar szabadalmi bejelentés ad részletes leírást a fentiektől eltérő kémiai előállításról.Several chemical methods for the preparation of ondansetron are known in the art. For example, British Patent Nos. 2,153,821 or 2,192,885 disclose syntheses starting from a carbazolone derivative, and European Patent Application No. 595,111 and Hungarian Patent Application No. P-00-01287 provide a detailed description of chemical reactions other than those described above. They may claim.
A fenti irodalmi helyek szerint - a zárólépésben az ondansetronbázisból vizes izopropanolban sósav segítségével készítenek ondansetron-hidroklorid-dihidrátot. Ugyancsak vizes-izopropanolos átkristályosítást ismertet az EP 276 559 számú európai szabadalmi leírás (lásd: 3. oldal, 56-59. sor).According to the above literature, ondansetron base is prepared from ondansetron base in aqueous isopropanol with hydrochloric acid to make ondansetron hydrochloride dihydrate. Recrystallization with water-isopropanol is also described in EP 276 559 (page 3, lines 56-59).
A WO 02/055492 publikációs számú PCT szabadalmi bejelentés arról ad tájékoztatást, hogy átkristályosítással nagy tisztaságú, legfeljebb 0,10 tömeg% kémiai szennyeződést tartalmazó ondansetron-hidroklorid-dihidrátot is elő lehet állítani. Az átkristályosításra használt oldószerelegyekben az izopropanol mindig szerepel.PCT Patent Application Publication No. WO 02/055492 discloses that recrystallization can also produce high purity ondansetron hydrochloride dihydrate containing up to 0.10% chemical impurity. Isopropanol is always present in the solvent mixtures used for recrystallization.
Ismert továbbá az EP 415 522 számú szabadalmi leírásban közölt eljárás, amely szerint szárítással nyert ondansetron-hidroklorid-anhidrátból rehidratálással állítanak elő ondansetron-hidroklorid-dihidrátot. A leírás azt emeli ki, hogy a fenti módszerrel a gyógyszerhatóanyag szemcseméret-tartományát meglehetősen alacsony értékre (<63 pm min. 80%; <250 pm 100%) lehet beállítani.It is also known to disclose ondansetron hydrochloride anhydrate by drying to obtain ondansetron hydrochloride dihydrate from dried ondansetron hydrochloride anhydrate. The disclosure points out that the above method can be used to adjust the particle size range of the drug to a fairly low value (<63 pm min 80%; <250 pm 100%).
A fenti eljárások reprodukciós kísérletei alapján megállapítottuk, hogy a kapott termékek az objektív méréssel mért magas színkövetelményeket nem elégítik ki, azok valamilyen mértékben a drapp-barnás színkategóriába esnek. Az idő közben megszigorodott színkövetelményeket (amely fehér vagy csaknem fehér szín; lásd: Európai Gyógyszerkönyv, röviden: a Ph. Eur. 4.3 kötet, 3101. oldal) a fentiekben leírt, nyilvánosságra jutott technológiák révén, még azok többszöri ismétlésével sem lehet mindig elérni.Based on the reproductive experiments of the above methods, it has been found that the obtained products do not meet the high color requirements measured by objective measurement, and to some extent fall into the beige-brown color category. The stricter color requirements over time (which are white or almost white; see European Pharmacopoeia, in brief, Ph. Eur. Vol. 4.3, p. 3101) are not always achieved by the disclosed technologies described above, even if they are repeated several times.
A találmány célja tehát olyan eljárás kidolgozása, amellyel nagy tisztaságú, fehér (vagy csaknem fehér) színű, megfelelő kristálynagyságú gyógyszerhatóanyag állítható elő.It is therefore an object of the present invention to provide a process for the preparation of a high purity, white (or nearly white) color drug having an appropriate crystal size.
Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy ha a nyers ondansetronbázist vízben ekvimoláris mennyiségű sósav jelenlétében oldjuk (pH=5-6,5), az oldatot aktív szénnel derítjük, majd a derítőszenet szűréssel eltávolítjuk, akkor színtelen, átlátszó vizes szűrletet kapunk, amelyből sósavval történő továbbsavanyítással (maximum: pH=1) igen jó hatásfokkal nagy tisztaságú, a legmagasabb színkövetelményeket is kielégítő ondansetron-hidroklorid-dihidráthoz jutunk.The present invention is based on the discovery that when the crude ondansetron base is dissolved in water in the presence of an equimolar amount of hydrochloric acid (pH 5-6.5), the solution is clarified with activated carbon and the clarifying carbon is removed by filtration to give a colorless, transparent aqueous filtrate. further acidification (max. pH = 1) yields highly efficient ondansetron hydrochloride dihydrate with high purity and meeting the highest color requirements.
Meglepő módon a fenti eljárással előállított termék igen magas kémiai tisztasággal (egyedi szennyezés max. 0,10%) rendelkezik, ami egyáltalán nem volt előre várható.Surprisingly, the product obtained by the above process has a very high chemical purity (single impurity up to 0.10%) which was not at all expected.
A találmány szerinti felismerés alapján végrehajtott eljárás során a vízből történő kristályosítás hűtési sebességének megfelelő kiválasztásával a kinyert kristály szemcsemérete tetszés szerint alakítható. Nevezetesen gyors lehűtéssel igen apró szemcseméretűek a kapott kristályok (<63 pm min. 95%), viszont lassú hűtéssel pedig a 250 pm feletti szemcseméret is biztonsággal nyerhető.By selecting the cooling rate of crystallization from water according to the process of the present invention, the particle size of the recovered crystal can be customized. Namely, the crystals obtained have a very small particle size by rapid cooling (<63 pm min 95%), but by slow cooling the particle size above 250 pm can be safely obtained.
A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú ondansetron-hidroklorid-dihidrát [kémiai nevén: 1,2,3,9-tetrahidro-9-metil-3-/(2-metil-1 H-imidazol1 -il)-metil/-4H-karbazol-4-on-hidroklorid-dihidrát] előállítására, olyan módon, hogy az önmagában ismert kémiai szintézissel előállított ondansetronbázist (szennyezőanyag-tartalom: 0,5-10 tömeg%; színe szürkétől a sötétbarnáig terjedő színárnyalat) vízben 95-100 °C-on sósavoldattal kezeljük, az oldat pH-játSUMMARY OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of high purity ondansetron hydrochloride dihydrate (chemical name: 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl). -4H-Carbazol-4-one hydrochloride dihydrate] by reacting an ondansetron base (impurity content: 0.5-10% by weight) of a color ranging from gray to dark brown in water, 95-100, by chemical synthesis known per se PH of the solution
5,8-6,2 értékre állítjuk, majd ugyanezen a hőmérsékleten az oldatot derítjük, a szennyezéseket szűréssel eltávolítjuk, a kapott szűrlet pH-ját 1-2 értékre állítjuk vizes sósavoldattal, majd az oldatot 0,1-1 °C/perc hűtési sebességgel 20-25 °C-ra hűtve kristályosítjuk, majd a kapott kívánt terméket izoláljuk.After adjusting the solution to 5.8-6.2, the solution was clarified at the same temperature, the impurities were removed by filtration, the filtrate was adjusted to pH 1-2 with aqueous hydrochloric acid, and the solution was cooled to 0.1-1 ° C / min. crystallize at 20-25 ° C and isolate the desired product.
A találmány szerinti eljárás jelentős előnye, hogy az eddig ismert technológiával (lásd: például az 595 111 számú EP szabadalmi leírást vagy a WO 02/055492 publikációs számú PCT szabadalmi bejelentést) előállított izopropanolos oldatból nyert és a színkövetelményeket nem kielégítő ondansetron-hidroklorid-dihidrátból bázisfelszabadítás nélkül, vizes közegben igen jó hatásfokkal nagy tisztaságú és megfelelő színű gyógyszerhatóanyagként felhasználható termék nyerhető.An important advantage of the process according to the invention is the ondansetron hydrochloride dihydrate obtained from a solution of isopropanol obtained by prior art technology (see, for example, EP 595 111 or PCT patent application WO 02/055492). Without it, a product of high purity and color suitable for use as an active ingredient in aqueous media can be obtained with very high efficiency.
Eljárásunkat az alábbi példákkal szemléltetjük.The following examples illustrate our process.
1. példaExample 1
Ondansetron-hidroklorid-dihidrát előállítása nyers ondansetronbázisbólPreparation of ondansetron hydrochloride dihydrate from crude ondansetron base
N2-atmoszférában 10 g nyers ondansetronbázist (amit a 212 785 számú magyar szabadalmi leírás 3.b. példája, továbbá a P-00-01287 számú magyar szabadalmi bejelentés 3. példája szerinti módszerrel állítottunk elő; HPLC-vel mérhető szennyezőanyag-tartalma: 3,8%, színe barnásvörös) 150 ml ioncserélt vízben szuszpendálunk, 95-100 °C-on cc. sósavval pH=6 értéket állítunk be, 2 g aktív szenet adunk az oldathoz, majd 1 órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Az aktív szenet 95-100 °C-on történő szűréssel eltávolítjuk, a szűrlet pH-ját cc. sósavval pH 1-2 értékre állítjuk be, és az elegyet lassú, legfeljebb 0,3 °C/perc hűtési sebességgel 20-25 °C-ra hűtjük, majd 0-5 °C-ra történő hűtés után a terméket szűrjük, 0-5 ’C-os (2*5 ml) ioncserélt vízzel mossuk, max. 35 °C-on szárítjuk.In an N 2 atmosphere, 10 g of crude ondansetron base (prepared according to the method described in Example 3b of Hungarian Patent Specification 212 785 and Example 3 of Hungarian Patent Application P-00-01287) were obtained by HPLC: 3.8%, brownish red) is suspended in 150 ml deionized water at 95-100 ° C cc. hydrochloric acid is adjusted to pH 6, 2 g of activated carbon are added and the mixture is stirred for 1 hour at this temperature. Activated carbon was removed by filtration at 95-100 ° C, and the filtrate had a pH of cc. hydrochloric acid is adjusted to pH 1-2, and the mixture is cooled slowly to 20-25 ° C at a cooling rate of up to 0.3 ° C / min. After cooling to 0-5 ° C, the product is filtered, Wash with 5 'C (2 * 5 mL) deionized water, max. Dry at 35 ° C.
A kapott száraz ondansetron-hidroklorid-dihidrát tömege: 10,8 g (87%) (víztartalom: 9,5%, mely pontosan két mól víz jelenlétét jelenti).The obtained dry weight of ondansetron hydrochloride dihydrate was 10.8 g (87%) (water content: 9.5%, which means the presence of exactly two moles of water).
HU 225 885 Β1HU 225 885 Β1
További mérési adatok: HPLC-vel a rcs. (rendszercsúcs) korrekcióval a termék 99,90 tömeg%-os és a szennyezések összes értéke 0,10 tömeg%, egyenként 0,03 tömeg% (RT 6,76), 0,02 tömeg%% (RT 7,10) és 0,05 tömeg% (RT 8,65). 5Further measurement data: HPLC to rcs. (system peak) correction, the product is 99.90% by weight and the total impurities are 0.10% by weight, each 0.03% by weight (RT 6.76), 0.02% by weight (RT 7.10) and 0.05% w / w (RT 8.65). 5
Színe: fehér, színskálán mérve ΔΕ=0,5Color: white, measured on a color scale ΔΕ = 0,5
Szemcseméret-eredmények:Particle size results:
<63 pm 36% <150 pm 72% <250 pm 95% 10<63 pm 36% <150 pm 72% <250 pm 95% 10
A fenti eredményeket az alábbi analitikai módszerekkel kaptuk:The above results were obtained by the following analytical methods:
A) HPLC-s vizsgálati körülményekA) HPLC assay conditions
Készülék típusa: Spectra System/TSP (gyártó: Thermo Separation Products, USA) 15Device Type: Spectra System / TSP (manufactured by Thermo Separation Products, USA) 15
Kolonna: LICHROCART 250-4, LICHROSPHER 100 CN (5 pm)Column: LICHROCART 250-4, LICHROSPHER 100 CN (5 pm)
Eluens: 70% 0,02 M KH2PO4 30% acetonitrilEluent: 70% 0.02 M KH 2 PO 4 30% acetonitrile
Áramlási sebesség: 1,00 ml/perc 20Flow rate: 1.00 ml / min 20
Hullámhossz: 216 nmWavelength: 216 nm
Hőmérséklet: 25 °CTemperature: 25 ° C
Mintaoldás: eluensbenSample solution: in eluent
B) SzínmérésB) Color measurement
A készülék típusa: 25Device type: 25
Minolta kromométer CR-200 mérőfejjel felszerelve.Minolta chromometer equipped with CR-200 probe.
A minta mérése előtt a készüléket a CR-A43 standard fehérhez kalibrálják.The instrument is calibrated to CR-A43 standard white prior to sample measurement.
A mért paraméterek:Parameters measured:
L lightness factor 30 θ J chromaparameterL lightness factor 30 θ J chromaparameter
A mérési adatokból a standardhoz mért ΔΕ színeltérést számítják az alábbi képlet szerint:From the measurement data, the color difference ΔΕ measured against the standard is calculated using the following formula:
AEab=[(dL)2+(da)2+(db)2]1/2 35AE ab = [(dL) 2 + (da) 2 + (db) 2 ] 1/2 35
AEab 0-0,5 közötti érték esetén a fehér színtől való eltérés szemmel észlelhetetlen; ΔΕ 0,5-1,5 közötti értéktartomány kritikus szemmel esetenként észlelhető, ez a tartomány már igen jó színkövetelményt elégít ki.For AE ab 0-0.5, the deviation from the white color is undetectable to the eye; The range of ΔΕ 0.5-1.5 is occasionally met with critical eye, this range already satisfies a very good color requirement.
C) Szemcseméret: a szemcseméret meghatározását szitaanalízissel, Alpine-légsugárszitával végeztük.C) Particle size: The particle size was determined by sieve analysis using an Alpine air jet sieve.
2. példaExample 2
Ondansetron-hidroklorid-dihidrát előállítása hidrokloridsóból tisztítással g drappos színű (színskálán: ΔΕ=4,2) ondansetron-hidroklorid-dihidrátot 150 ml ioncserélt vízben nitrogénatmoszférában 75-80 °C-on melegítés közben feloldunk. A homogén oldathoz 2 g aktív szenet adunk. 1 órás kevertetés után megszűrjük, majd a szűrletet pH 1-2 értékre savanyítjuk. Az oldatot lassú hűtéssel (max. 0,3 ’C/perc) kristályosítjuk. 5-10 °C-ra hűtjük, 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és 2*5 ml 5-10 ’C-os ioncserélt vízzel mossuk, max. 35 °C-on szárítjuk.Preparation of ondansetron hydrochloride dihydrate by purification from the hydrochloride salt Ondansetron hydrochloride dihydrate (g) is dissolved in 150 ml of deionized water with heating at 75-80 ° C under a color scale of ΔΕ = 4.2. To the homogeneous solution is added 2 g of activated carbon. After stirring for 1 hour, the filtrate is acidified to pH 1-2. The solution is crystallized by slow cooling (up to 0.3 ° C / min). Cool to 5-10 ° C, stir at this temperature for 1 hour, filter and wash with 2 x 5 mL of 5-10 C deionized water, max. Dry at 35 ° C.
Száraz tömeg: 9,6 g (96%)Dry weight: 9.6 g (96%)
A termék színe: fehér, színskálán ΔΕ=0,55Color of product: white, ΔΕ = 0.55 on a color scale
A termékben a szennyezések mennyisége:The amount of impurities in the product:
HPLC-vel a rcs. korrekcióval a termék 99,92 tömeg%-os, amelyben a szennyezések összes értéke 0,08 tömeg%, egyenként 0,01 tömeg% (RT 2,08), 0,01 tömeg% (RT 2,43), 0,02 tömeg% (RT 6,51) és 0,01 tömeg% (RT 6,83) és 0,03 tömeg% (RT 7,74).HPLC to rcs. with correction, the product is 99.92% by weight, with total impurities of 0.08% by weight, each 0.01% by weight (RT 2.08), 0.01% by weight (RT 2.43), 0.02 wt% (RT 6.51) and 0.01 wt% (RT 6.83) and 0.03 wt% (RT 7.74).
Szemcseméret-eredmény:Particle size results:
<63 pm 31% <150 pm 71% <250 pm 97%<63 pm 31% <150 pm 71% <250 pm 97%
A vizsgálati eredményeket az 1. példában leírtak szerinti módszerrel kaptuk.The test results were obtained using the method described in Example 1.
Claims (5)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203547A HU225885B1 (en) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity |
| PCT/HU2003/000081 WO2004035567A1 (en) | 2002-10-17 | 2003-10-16 | High purity ondansetron hydrochloride dihydrate and process for its synthesis |
| AU2003276488A AU2003276488A1 (en) | 2002-10-17 | 2003-10-16 | High purity ondansetron hydrochloride dihydrate and process for its synthesis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0203547A HU225885B1 (en) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0203547D0 HU0203547D0 (en) | 2002-12-28 |
| HUP0203547A2 HUP0203547A2 (en) | 2004-06-28 |
| HUP0203547A3 HUP0203547A3 (en) | 2004-10-28 |
| HU225885B1 true HU225885B1 (en) | 2007-11-28 |
Family
ID=89980861
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0203547A HU225885B1 (en) | 2002-10-17 | 2002-10-17 | Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003276488A1 (en) |
| HU (1) | HU225885B1 (en) |
| WO (1) | WO2004035567A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2565854A1 (en) | 2004-05-07 | 2005-11-17 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing ondansetron hydrochloride dihydrate having a defined particle size |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8630071D0 (en) * | 1986-12-17 | 1987-01-28 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| IL156835A0 (en) * | 2001-01-11 | 2004-02-08 | Teva Pharma | An improved process for preparing pure ondansetron hydrochloride dihydrate |
-
2002
- 2002-10-17 HU HU0203547A patent/HU225885B1/en unknown
-
2003
- 2003-10-16 WO PCT/HU2003/000081 patent/WO2004035567A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-10-16 AU AU2003276488A patent/AU2003276488A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004035567A1 (en) | 2004-04-29 |
| HUP0203547A2 (en) | 2004-06-28 |
| HU0203547D0 (en) | 2002-12-28 |
| HUP0203547A3 (en) | 2004-10-28 |
| AU2003276488A1 (en) | 2004-05-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9416097B2 (en) | Crystalline minocycline base and processes for its preparation | |
| CA2058619C (en) | Process for the preparation of substituted isoflavone derivatives | |
| CA2208704C (en) | 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid hydrate with excellent stability and process for producing the same | |
| EP1873158B1 (en) | Crystals of morphinan derivative and process for producing the same | |
| WO2010048477A2 (en) | Improved process for preparation of coupled products from 4-amino-3-cyanoquinolines using stabilized intermediates | |
| NO326965B1 (en) | α-form or β-form crystal of acetanilide derivative and pharmaceutical preparation | |
| KR20010042078A (en) | Pyridazinone hydrochloride compound and method for producing the same | |
| HU225885B1 (en) | Process for producing ondansetron hydrochlorid dihydrate of high purity | |
| EP1314720B1 (en) | Process for the production of crystals of a benzoic acid derivative | |
| CA2268586A1 (en) | Process for producing n-glycyltyrosine and its crystal structure | |
| WO2003022251A1 (en) | Novel stable crystal form of n-trans-4-isopropylcyclohexyl carbonyl)-d-phenylalanine and process of preparation | |
| EP2128145A2 (en) | Improved method for synthesizing lamotrigine | |
| KR19980064287A (en) | A New Form of Polysiloxane Mesylate (Type II) | |
| CN107082773B (en) | Sulfate of intestinal 2B type sodium phosphate cotransporter inhibitor and crystal form thereof | |
| JP2022514909A (en) | Preparation process of anthranilamide | |
| JP4849374B2 (en) | (±) 2- (Dimethylamino) -1-{[O- (m-methoxyphenethyl) phenoxy] methyl} ethyl hydrogen succinate hydrochloride mixed crystal of Form I and Form II crystals | |
| JPH07508495A (en) | Oxytetracycline purification method and intermediates | |
| JP2005298458A (en) | Method for producing benzophenone derivative | |
| US10584095B2 (en) | Method of producing a sodium salt of (2,6-dichlorophenyl)amide carbopentoxysulfanilic acid | |
| JP2024515230A (en) | Method for preparing quinoline derivative compounds | |
| US7253320B2 (en) | Process for preparing polymorphic form II of sertraline hydrochloride | |
| JP2022024937A (en) | Biotin and production method thereof, and production method of salts of biotin and amines | |
| TW202229257A (en) | Process for preparing a tetrazole-substituted anthranilic acid diamide derivative | |
| JP3259196B2 (en) | Method for producing 2-hydrazino-4,6-dimethoxypyrimidine | |
| CN109232547A (en) | Quinazoline compound and its biomedical uses of the one kind based on YC-1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: RICHTER GEDEON NYRT., HU Free format text: FORMER OWNER(S): RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR RT., HU |