JPS58965A - キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、5―ヒドロキシトリプタミン拮抗質として使用する医薬組成物 - Google Patents
キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、5―ヒドロキシトリプタミン拮抗質として使用する医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、5−ヒドロキシトリプタミン拮抗質として温
血動、物に対して有効なキノリン誘導体JltJする。
血動、物に対して有効なキノリン誘導体JltJする。
零発114 !’L Lる化合物は、2位での置換アミ
ノアルキルチオ置換基又は類似物及び3位での一定の置
換基、例えばフェニル基の存在を特性とするキノリン誘
導体である。この型の化合物は新規であるが、化学的に
関連した化合物rj1刊行物中に記載された。すなわち
1本発明による化合物の幾つかの位置異性体で゛ある3
−ア17−ルー4−アミノアルキルチオキノリン114
体、例えば4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−
3−フェニルキノリンは、西ドイツ国4Iト第1049
379号明細書中に記載されている。この公知の化合物
は、ニコチシ分解作用及び抗炎症性作用を示し、かつ副
交感神経節に対して抑tlIJ′作用を示すことが述べ
られている。本発明にLる化合物の幾つかの低級同族体
の位置異性体。
ノアルキルチオ置換基又は類似物及び3位での一定の置
換基、例えばフェニル基の存在を特性とするキノリン誘
導体である。この型の化合物は新規であるが、化学的に
関連した化合物rj1刊行物中に記載された。すなわち
1本発明による化合物の幾つかの位置異性体で゛ある3
−ア17−ルー4−アミノアルキルチオキノリン114
体、例えば4−(3−ジメチルアミノプロピルチオ)−
3−フェニルキノリンは、西ドイツ国4Iト第1049
379号明細書中に記載されている。この公知の化合物
は、ニコチシ分解作用及び抗炎症性作用を示し、かつ副
交感神経節に対して抑tlIJ′作用を示すことが述べ
られている。本発明にLる化合物の幾つかの低級同族体
の位置異性体。
例えば2−(2−ジエチルアミノエチルチオ)−4−メ
チルキノリンは、′ジャ−ナル・オブ#メイ・アメリカ
ン−クミヵル拳ンサイエティ(J−Amer+Obem
+8oc+)’、1949年、第71巻。
チルキノリンは、′ジャ−ナル・オブ#メイ・アメリカ
ン−クミヵル拳ンサイエティ(J−Amer+Obem
+8oc+)’、1949年、第71巻。
第3667頁、に記載されている11*後に2本発明に
よる化合物の1つとの酸素/1m黄関連性を有する2−
(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニルキノリ
ンは、米国特許第1860286号明細書中に記載され
ており、その中で抗発熱作用を示すこtが述べられてい
る。
よる化合物の1つとの酸素/1m黄関連性を有する2−
(2−ジエチルアミノエトキシ)−3−フェニルキノリ
ンは、米国特許第1860286号明細書中に記載され
ており、その中で抗発熱作用を示すこtが述べられてい
る。
本発明によれば、式I:
〔式中、
ムFil又Fi2Ilの(1〜20)アルキル基によっ
て置換されていてもよい−(0Hs)s−基【表わすか
又はそれは−(0Hs)x−基の残基と一緒になって、
6個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基管形成
する程度にアルキレン基Kjつて置換されていてよく;
− R’ tit n l−b イア −4シ(u s −
(3〜40 )アルキル基、又4シクロプロピル基を表
わすか。
て置換されていてもよい−(0Hs)s−基【表わすか
又はそれは−(0Hs)x−基の残基と一緒になって、
6個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基管形成
する程度にアルキレン基Kjつて置換されていてよく;
− R’ tit n l−b イア −4シ(u s −
(3〜40 )アルキル基、又4シクロプロピル基を表
わすか。
又iJ Rlはハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(
1〜40 ) アル*ル基、(1〜40 ) 7 ル:
=yキシ基、(1〜4o)アルキルチオ基、(1〜20
)ベルフルオルアルキル基、シアン基、カルブキシ基b
(t〜2o)アルコキシーカルゼニル基、カル・々モイ
ル基、N−C(1〜30)アルキル〕カルノ々モイル基
及びN、N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カルノ々モ
イル基から選択され友、同一か又は異なるl又は2fm
の1換基と一緒になって置換されていてもよい7エ二ル
基を表わすが、又はR1は酸嵩原子、硫黄原子及び窒素
原子から選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒
f1gM子及び硫黄原子であるか4しくは窒素原子及び
酸素原子である2個のへテロ原子を有する5員又tj6
員環原子のへテロアリール基を表わし、仁のへテロアリ
ール基ハ(1〜30)アルキル基と一緒になって置換さ
れていても1〈: Bl及びR1は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基本しくはエチル基を表わすか、又はR3は隣警窃素
原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形成する
炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリ
メチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びBSの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又tj(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的KWI容性の酸付加
塩が得られる。
1〜40 ) アル*ル基、(1〜40 ) 7 ル:
=yキシ基、(1〜4o)アルキルチオ基、(1〜20
)ベルフルオルアルキル基、シアン基、カルブキシ基b
(t〜2o)アルコキシーカルゼニル基、カル・々モイ
ル基、N−C(1〜30)アルキル〕カルノ々モイル基
及びN、N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カルノ々モ
イル基から選択され友、同一か又は異なるl又は2fm
の1換基と一緒になって置換されていてもよい7エ二ル
基を表わすが、又はR1は酸嵩原子、硫黄原子及び窒素
原子から選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒
f1gM子及び硫黄原子であるか4しくは窒素原子及び
酸素原子である2個のへテロ原子を有する5員又tj6
員環原子のへテロアリール基を表わし、仁のへテロアリ
ール基ハ(1〜30)アルキル基と一緒になって置換さ
れていても1〈: Bl及びR1は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基本しくはエチル基を表わすか、又はR3は隣警窃素
原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形成する
炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリ
メチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びBSの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又tj(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的KWI容性の酸付加
塩が得られる。
本発明による化合物の幾つかは、少なくとも1個の不斉
炭素原子管有し;例えばこのことは、ムが1.2−プロ
ピレン基を表わす場合の事情である。少なくとも1個の
不斉炭素原子を有するかかる化合物のラセミ形は、常法
に1ってその光学活性の異性体に分割することができる
。
炭素原子管有し;例えばこのことは、ムが1.2−プロ
ピレン基を表わす場合の事情である。少なくとも1個の
不斉炭素原子を有するかかる化合物のラセミ形は、常法
に1ってその光学活性の異性体に分割することができる
。
合一と1b)s−ヒドロキシトリシタきン(5−HT)
拮抗質であるその光学異性体重・9なることが判明する
。
拮抗質であるその光学異性体重・9なることが判明する
。
AFi、例えば1.2−エチレン基、l、2−フ寵ピレ
ン1Th2.3−プロピレン基s 1−1−ジメチル
−1,2−エチレン基、2,2−ジメチル−1,2−エ
チレン基、シクロプロピレン基、l、2−シス−シクロ
ヘキシレン基又は1 、2− )ランス−シクロヘキシ
レン基を表わすことができる。
ン1Th2.3−プロピレン基s 1−1−ジメチル
−1,2−エチレン基、2,2−ジメチル−1,2−エ
チレン基、シクロプロピレン基、l、2−シス−シクロ
ヘキシレン基又は1 、2− )ランス−シクロヘキシ
レン基を表わすことができる。
R1は、例えばn−プロピル基、イソゾロビル基1 n
−ブチル基、S−ブチル基又はシクロゾロピル基を表わ
すことができる。更KsR”Fi。
−ブチル基、S−ブチル基又はシクロゾロピル基を表わ
すことができる。更KsR”Fi。
例えば弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならび忙ヒドロ
キシ基、(1〜20)アルキ−基、例えばメチル基、(
1〜40)アルコキシ基、ガえはメトキシ基又はn−プ
ロ4キシ基S(X〜20)アルキルチオ基、例えばメチ
ルチオ基。
キシ基、(1〜20)アルキ−基、例えばメチル基、(
1〜40)アルコキシ基、ガえはメトキシ基又はn−プ
ロ4キシ基S(X〜20)アルキルチオ基、例えばメチ
ルチオ基。
トリフルオルメチル基、シアノ基、カルゼキシIts、
<x〜20)アルコキシ−カルブニル基、例えばメトキ
シカルゼニル基、カルバモイル基、N−[(1〜20)
アルキル〕カルノ々モイル基、例えばN−メチルカルノ
9モイル基、及びN、N−ジー〔(1〜20)アルキル
〕カル/9モイル基、例えばN、N−ジメチルカルノ考
モイル基から選択された。同一か又は異なる1又Fi2
個の置換基に工って置換されていてもよいフェニル基を
表わすことができる。更に%Blけ、例えばフリル基、
チェニル基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサシリ
ル基を表わすことができ、これらの基は、(1〜20)
アルキル基、14えはメチル基に工って置換されていて
もよい。
<x〜20)アルコキシ−カルブニル基、例えばメトキ
シカルゼニル基、カルバモイル基、N−[(1〜20)
アルキル〕カルノ々モイル基、例えばN−メチルカルノ
9モイル基、及びN、N−ジー〔(1〜20)アルキル
〕カル/9モイル基、例えばN、N−ジメチルカルノ考
モイル基から選択された。同一か又は異なる1又Fi2
個の置換基に工って置換されていてもよいフェニル基を
表わすことができる。更に%Blけ、例えばフリル基、
チェニル基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサシリ
ル基を表わすことができ、これらの基は、(1〜20)
アルキル基、14えはメチル基に工って置換されていて
もよい。
R4及びBlの一方は、水素原子を表わし、その他方は
、例えば水素原子、弗素原子、塩素原子もしくけ臭素原
子、(1〜20)アルキル基、例えばメチル基、又!l
1(1〜40)アルコキシ基%例えばメトキシ基もしく
はn−プロポキシ基を表わすことができる。
、例えば水素原子、弗素原子、塩素原子もしくけ臭素原
子、(1〜20)アルキル基、例えばメチル基、又!l
1(1〜40)アルコキシ基%例えばメトキシ基もしく
はn−プロポキシ基を表わすことができる。
本発明の1!!施總IIKよれば、
Aが1又は2個のメチル基によって置換されていてもよ
い−(OHxh−基管表わすが又はそれは−(OHm)
震−基の残基と一緒になって、6個未満ノ炭素原子を、
有するシクロアルキレン基ヲ形成する程度にアルキレン
基によって置換されていて工く; R1がn−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
又はシクロプロピル基を表わすか、父はR1がハロゲン
原子な゛らびにヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、
n−ゾロポキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、シアノ基、カルゼキシ基、メトキシカル?ニル基、
カルバモイル基、N−メチルカルノ々モイル基及びN、
N−ジメチルカル/々モイル基から選択された、同一か
又は異なるl又は2個の置換基と一緒になって置換され
ていても1いフェニル基t−表わすか、又はR1が酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された1個のへテ
ロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子であるかも
しくは窒素原子及び酸素原子である2mのへテロ原子を
有する5員又け6員環原子のヘテロアリール基を表わし
、このヘテロアリール基はメチル基と一緒になって置換
されていてもz〈: &言及びBsが、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基を表わすか、又はR2はlllll接層素原子緒に
なって、ピペリジル基を形成する程度に人の2110縦
素原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合し
たジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基
t*わし;R4及びBIの一方が水素原子を表わし B
I及びBlの他方が水素原子、ハロゲン原子、又はメチ
ル基もしくけメトキシ基を表わす式■のキノリン誘導体
ならびにその製薬学的Vcl!容件の酸付加塩が得られ
る。
い−(OHxh−基管表わすが又はそれは−(OHm)
震−基の残基と一緒になって、6個未満ノ炭素原子を、
有するシクロアルキレン基ヲ形成する程度にアルキレン
基によって置換されていて工く; R1がn−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基
又はシクロプロピル基を表わすか、父はR1がハロゲン
原子な゛らびにヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、
n−ゾロポキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、シアノ基、カルゼキシ基、メトキシカル?ニル基、
カルバモイル基、N−メチルカルノ々モイル基及びN、
N−ジメチルカル/々モイル基から選択された、同一か
又は異なるl又は2個の置換基と一緒になって置換され
ていても1いフェニル基t−表わすか、又はR1が酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された1個のへテ
ロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子であるかも
しくは窒素原子及び酸素原子である2mのへテロ原子を
有する5員又け6員環原子のヘテロアリール基を表わし
、このヘテロアリール基はメチル基と一緒になって置換
されていてもz〈: &言及びBsが、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基を表わすか、又はR2はlllll接層素原子緒に
なって、ピペリジル基を形成する程度に人の2110縦
素原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合し
たジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基
t*わし;R4及びBIの一方が水素原子を表わし B
I及びBlの他方が水素原子、ハロゲン原子、又はメチ
ル基もしくけメトキシ基を表わす式■のキノリン誘導体
ならびにその製薬学的Vcl!容件の酸付加塩が得られ
る。
本発明による好ましい化合物の群は、2−(2−ジメチ
ルアミノエチルチオ)−3−イソプロピルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−フル
オルフェニルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−0−メト
キシフェニルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−トリ
ルキノリン 2−(2−−,7メ4チルアンノー2−メチルプロピル
チオ)−3−フェニルキノリン及び 2−(2−ジメチルアミノプロピルチオ)−3−フ二二
・・キノリン、ならびKこれらの製薬学的Kl!容唯の
酸付加塩からなる。
ルアミノエチルチオ)−3−イソプロピルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−フル
オルフェニルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−0−メト
キシフェニルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−トリ
ルキノリン 2−(2−−,7メ4チルアンノー2−メチルプロピル
チオ)−3−フェニルキノリン及び 2−(2−ジメチルアミノプロピルチオ)−3−フ二二
・・キノリン、ならびKこれらの製薬学的Kl!容唯の
酸付加塩からなる。
本発明による特に好ましい化合物は、2−(2−ジメチ
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン及びその
製薬学的Kg容性の酸付加塩である。
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン及びその
製薬学的Kg容性の酸付加塩である。
本発明による適当な塩は、製薬学的に認容性のアニオン
t−提供する無機又は有機酸、例えば塩酸、燐酸、クエ
ン酸、酒石酸、スクシン酸又は安息香酸、及び水中で比
較的に不溶性で69、したがって長時間作用する特性を
有する塩を提供する酸1例えば2−ヒドロキシ−3−ナ
フトエ酸5171 、1’−メチレン−ビス−2−ヒド
ロキシ−3−ナフトエ酸から誘導されたものである。
t−提供する無機又は有機酸、例えば塩酸、燐酸、クエ
ン酸、酒石酸、スクシン酸又は安息香酸、及び水中で比
較的に不溶性で69、したがって長時間作用する特性を
有する塩を提供する酸1例えば2−ヒドロキシ−3−ナ
フトエ酸5171 、1’−メチレン−ビス−2−ヒド
ロキシ−3−ナフトエ酸から誘導されたものである。
本発明による化合物、及び゛本発明方法で出発物質とし
て使用した化合物は、化学的に類似の化合物の製造に対
して公知である方法によって得ることができる。本発明
方法で出発物質として使用され机少なくとも1個の不斉
炭素原子を有する化合物は、ラセミ形又は光学活性形で
使用することができる。
て使用した化合物は、化学的に類似の化合物の製造に対
して公知である方法によって得ることができる。本発明
方法で出発物質として使用され机少なくとも1個の不斉
炭素原子を有する化合物は、ラセミ形又は光学活性形で
使用することができる。
本発明のもう1つの実施11様に工れば、式I(但し、
ム Bl 、 BI 、 Bl 、 BI及びR藝けそ
れぞれ前記のものを表わす)の化合物ならびKその製薬
学的Klji!容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、弐I: c式中、HaLfiハロゲン原子を表わし Bl 、
R4及びHIFiそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を1式l[: H8−A−NR”R” fl〔式中、ム
、Ha及びR8はそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物又はその酸付加塩と。
ム Bl 、 BI 、 Bl 、 BI及びR藝けそ
れぞれ前記のものを表わす)の化合物ならびKその製薬
学的Klji!容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、弐I: c式中、HaLfiハロゲン原子を表わし Bl 、
R4及びHIFiそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を1式l[: H8−A−NR”R” fl〔式中、ム
、Ha及びR8はそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物又はその酸付加塩と。
酸結合剤の存在、下で反応させることを特徴とする。
Hajけ、例えば塩素原子又は臭素原子゛を表わすこと
ができる。弐■の化合物の塩は、例えば無機酸、例えば
へ゛ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘゛導された塩で
あることができる。酸結合剤は、例えば水素化ナトリク
ムであることができる0反応は、適当な有機溶剤中、例
えばジメチルホルムアミド中で実施するのが有利であシ
、かつ熱を使用することによって促進又は完結させるこ
とができる。
ができる。弐■の化合物の塩は、例えば無機酸、例えば
へ゛ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘゛導された塩で
あることができる。酸結合剤は、例えば水素化ナトリク
ムであることができる0反応は、適当な有機溶剤中、例
えばジメチルホルムアミド中で実施するのが有利であシ
、かつ熱を使用することによって促進又は完結させるこ
とができる。
本発明のもうlりの実maimsPcよれば、式I(但
シ、ム、R1、R” 、 R11B’ &ヒR’ ff
ツレツレ前記のものを表わす)の化合物ならびにその製
薬学的KM容性の酸付加塩の製造法が得られ。
シ、ム、R1、R” 、 R11B’ &ヒR’ ff
ツレツレ前記のものを表わす)の化合物ならびにその製
薬学的KM容性の酸付加塩の製造法が得られ。
この方法け、式■:
吉
、〔式中S R’i’&びRsはそれぞ、れ前記のもの
t表′わす〕で示される化合物を、式V:z−ム−Nu
ln” V〔式中、2けハロゲン原
子又はアレンヌルホニルオキシ基もしくFiアルカンス
ルホニルオキシ基tIIわし、ム、R冨及びRsはそれ
ぞれ前記のものを表わす、〕で示される化合物又はその
酸付加塩と、酸結合剤の存在下で反応させることを特徴
とする。
t表′わす〕で示される化合物を、式V:z−ム−Nu
ln” V〔式中、2けハロゲン原
子又はアレンヌルホニルオキシ基もしくFiアルカンス
ルホニルオキシ基tIIわし、ム、R冨及びRsはそれ
ぞれ前記のものを表わす、〕で示される化合物又はその
酸付加塩と、酸結合剤の存在下で反応させることを特徴
とする。
lは、例えば塩素原子もしくは臭素原子又はp−)ルエ
ンスルホニルオキシ基もしくuipンスルホニルオキシ
基會基管すことができる。
ンスルホニルオキシ基もしくuipンスルホニルオキシ
基會基管すことができる。
式Vの化合物の塩は1例えば無機酸1例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であることができ
る。酸結合剤は−例えば水素化ナトリウムであることが
できる。反応F!、適当な有機溶剤中1例えばジメチル
ホルムアミド中で実施するのが有利であり、かつ環境温
度又は適度に高めらへた温度で実施することができる。
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であることができ
る。酸結合剤は−例えば水素化ナトリウムであることが
できる。反応F!、適当な有機溶剤中1例えばジメチル
ホルムアミド中で実施するのが有利であり、かつ環境温
度又は適度に高めらへた温度で実施することができる。
本発明の賜う1つの実施tlllrWIKよれば、式■
:〔式中、8ム BS 、 R4及びBSはそれぞれ前
記のものを表わし%xi;tt又は2個の(1〜20)
アルキル基によって置換されていてもよい、メチレン基
を表わし、几・は(1〜20)アルキル基を表わす〕で
示される化合物又はその製薬学的忙認容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式■二 〔式中、B1%BS 、 Bl 、 Bl及びXけそれ
ぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物t’s式二
R$R’NH(但し BS及びR・は前記のものを表わ
す)のアミンと、還元条件下で反応させること全特徴と
する。
:〔式中、8ム BS 、 R4及びBSはそれぞれ前
記のものを表わし%xi;tt又は2個の(1〜20)
アルキル基によって置換されていてもよい、メチレン基
を表わし、几・は(1〜20)アルキル基を表わす〕で
示される化合物又はその製薬学的忙認容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式■二 〔式中、B1%BS 、 Bl 、 Bl及びXけそれ
ぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物t’s式二
R$R’NH(但し BS及びR・は前記のものを表わ
す)のアミンと、還元条件下で反応させること全特徴と
する。
還元条件は、(a)還元の性質全盲する硼水素化物誘導
体1例えばシアノ硼水素化ナトリウム、又は(b)水素
添加触媒1例えば木炭上のフラジ9ムの存在下での水嵩
を使用することによって得ることができる。反応のこれ
ら2つの型は、環−一度で実施するのが有利である。前
記方法(、)は、′適当な有機溶剤中、例えば(1〜3
0)アルカノール、例゛えばエタノール中で、場合によ
っては酢酸と一緒に実施するのが有利である。
体1例えばシアノ硼水素化ナトリウム、又は(b)水素
添加触媒1例えば木炭上のフラジ9ムの存在下での水嵩
を使用することによって得ることができる。反応のこれ
ら2つの型は、環−一度で実施するのが有利である。前
記方法(、)は、′適当な有機溶剤中、例えば(1〜3
0)アルカノール、例゛えばエタノール中で、場合によ
っては酢酸と一緒に実施するのが有利である。
前記方法(b)は、適当な有機溶剤中、例えば(1〜3
0)アルカノール、例えばエタノール中で実施するのが
有利である。接触水素添加を使用する際に式■の化合4
物のいずれかの部分が還元又は水添分解に対して敏感な
場合には、前記方法(、)は、このような不所望の副反
応を阻止するためk(例えば還元剤としての硼水素化ナ
トリウムと一緒K)使用しなければならないことが判明
する。
0)アルカノール、例えばエタノール中で実施するのが
有利である。接触水素添加を使用する際に式■の化合4
物のいずれかの部分が還元又は水添分解に対して敏感な
場合には、前記方法(、)は、このような不所望の副反
応を阻止するためk(例えば還元剤としての硼水素化ナ
トリウムと一緒K)使用しなければならないことが判明
する。
本発明の本う、1つの実施11様によれば、式■二〔式
中、B1%Bl 、 Bl及びBs Fiそれぞれ前記
のものを表わし BTは水素原子又は(1〜20)アル
キル基を表わし、Yはl又は2個の(1〜2o)アルキ
ル基と一緒になって置換されていてもよ匹メチレン基を
表わすか、又はR1は**窒素原子と一緒になってピロ
リジニル基又はピペIJ シル基を形成する程度KYに
結合したジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチ
レン基管表わす〕で示される化合物ならびKその製薬学
的に認容性の酸付加塩(この場合、Btはシアノ、カル
/々モイル、N’−[(1〜30)アルキル〕カル/々
モイル又はN、N−ジーC(1〜30)アルキル〕カル
/セモイル置換基を有する7エ二ル基を表わすことがで
きない)の製造法が得られ、この方法は1式■: [式中、R1,81,R4,Kl、 R? 及[Y F
iソiツレ前記のものを表わす]で示されるアオドを還
元することを特徴とする。
中、B1%Bl 、 Bl及びBs Fiそれぞれ前記
のものを表わし BTは水素原子又は(1〜20)アル
キル基を表わし、Yはl又は2個の(1〜2o)アルキ
ル基と一緒になって置換されていてもよ匹メチレン基を
表わすか、又はR1は**窒素原子と一緒になってピロ
リジニル基又はピペIJ シル基を形成する程度KYに
結合したジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチ
レン基管表わす〕で示される化合物ならびKその製薬学
的に認容性の酸付加塩(この場合、Btはシアノ、カル
/々モイル、N’−[(1〜30)アルキル〕カル/々
モイル又はN、N−ジーC(1〜30)アルキル〕カル
/セモイル置換基を有する7エ二ル基を表わすことがで
きない)の製造法が得られ、この方法は1式■: [式中、R1,81,R4,Kl、 R? 及[Y F
iソiツレ前記のものを表わす]で示されるアオドを還
元することを特徴とする。
適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するIラン錯化
合物1例えばiラン−ジメチルスルフィド錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニク^リチウム又は水素化ビス−(2−
メトキシエトキシ)アルオニウムナトリウムである(%
レッドーアル(Red−al)’はトルエン中の3.4
モルの溶液に対する商標である)aR’がカルlニル置
換基tWするフェニル基を表わす場合には、このiラン
錯化合物は、不適当な還元剤であり。
合物1例えばiラン−ジメチルスルフィド錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニク^リチウム又は水素化ビス−(2−
メトキシエトキシ)アルオニウムナトリウムである(%
レッドーアル(Red−al)’はトルエン中の3.4
モルの溶液に対する商標である)aR’がカルlニル置
換基tWするフェニル基を表わす場合には、このiラン
錯化合物は、不適当な還元剤であり。
その後にこの水素化アルミニウム誘導体を使用しなけれ
ばならない、これとは逆に Blが(1〜20)アルコ
キシ−カルボニル置換基を有するフェニル基を表わす場
合には、この水素化アルミニクム誘導体は、不適当な還
元剤で117゜それ故にこの2ラン爾化合物を使用しな
ければならない、還元は、適当な有機溶剤中、飼えばテ
トラヒト゛CI7ラン中で実施され、かう熱を使用する
ことによって促進又は完結させることができる。
ばならない、これとは逆に Blが(1〜20)アルコ
キシ−カルボニル置換基を有するフェニル基を表わす場
合には、この水素化アルミニクム誘導体は、不適当な還
元剤で117゜それ故にこの2ラン爾化合物を使用しな
ければならない、還元は、適当な有機溶剤中、飼えばテ
トラヒト゛CI7ラン中で実施され、かう熱を使用する
ことによって促進又は完結させることができる。
本発明のもう1つの実maii*によれば、式X:【式
中、ム Bl 、Bl 、 R4及びR1はそれぞれ前
記のもの會表わし、この場合 Blはシアラ、カル/七
モイルs N−((i〜30)アルキル〕カルノ署モイ
ル又はN、N−ジー((1〜30)アルキル〕カル/々
モイル置換基を有するフェニル基を表わすことができな
い〕で示される化合物ならびにその製薬学的に認容性の
酸付加塩の製造法が得られ、この方法は1式X二 〔式中、A、 R’ 、 R”、 R’ &(J R’
ld、それぞれ前記のもの管表わす〕で示される化合
物を還元すること′を特徴とする。
中、ム Bl 、Bl 、 R4及びR1はそれぞれ前
記のもの會表わし、この場合 Blはシアラ、カル/七
モイルs N−((i〜30)アルキル〕カルノ署モイ
ル又はN、N−ジー((1〜30)アルキル〕カル/々
モイル置換基を有するフェニル基を表わすことができな
い〕で示される化合物ならびにその製薬学的に認容性の
酸付加塩の製造法が得られ、この方法は1式X二 〔式中、A、 R’ 、 R”、 R’ &(J R’
ld、それぞれ前記のもの管表わす〕で示される化合
物を還元すること′を特徴とする。
適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するiラン錯化
合物、例えばiラン−ジメチルヌルフィト錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス−(2−
メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。B
Sがカルジキシ置換基金有するフェニル基を表わす場合
には、このiラン錯化合物は、不適当な還元剤でhas
そのiIKこの水素化アルミニウム誘導体を使用しなけ
ればならない、これとは逆に%R1が(1〜2o)アル
コキシ−カルlニル置換基を有するフェニル基を表わす
場合には、この水素化アルミニウム誘導体は、不適当な
還元剤であり1それ故にこのiラン錯化合物上使用しな
ければならない。還元は、適当な有機溶剤中、例えばテ
トラヒドロフラン中で実施される。還元は、不活性の雰
囲気中1例えばアルゴン雰囲気下で実施するのが有利で
あり、かつ熱全使用することKよって促進又は完結させ
ることができる。
合物、例えばiラン−ジメチルヌルフィト錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス−(2−
メトキシエトキシ)アルミニウムナトリウムである。B
Sがカルジキシ置換基金有するフェニル基を表わす場合
には、このiラン錯化合物は、不適当な還元剤でhas
そのiIKこの水素化アルミニウム誘導体を使用しなけ
ればならない、これとは逆に%R1が(1〜2o)アル
コキシ−カルlニル置換基を有するフェニル基を表わす
場合には、この水素化アルミニウム誘導体は、不適当な
還元剤であり1それ故にこのiラン錯化合物上使用しな
ければならない。還元は、適当な有機溶剤中、例えばテ
トラヒドロフラン中で実施される。還元は、不活性の雰
囲気中1例えばアルゴン雰囲気下で実施するのが有利で
あり、かつ熱全使用することKよって促進又は完結させ
ることができる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、式店:〔式中、
ム 11、R4及びBSはそれぞれ前記の4の會表わし
、この場合、R1はカルゼキシフェニル基を表わすこと
ができない〕で示される化合物ならびにその製薬学的K
g容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、式x
I:〔式中、ム Bl、Bl及び&Sはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合 Blはカルぎキシ7エ二ル基
を表わすことができない〕で示される化合物のクル、チ
フス反応ramすることを特徴とする。
ム 11、R4及びBSはそれぞれ前記の4の會表わし
、この場合、R1はカルゼキシフェニル基を表わすこと
ができない〕で示される化合物ならびにその製薬学的K
g容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、式x
I:〔式中、ム Bl、Bl及び&Sはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合 Blはカルぎキシ7エ二ル基
を表わすことができない〕で示される化合物のクル、チ
フス反応ramすることを特徴とする。
このクルチウス反応は、化学工業界でよく知られており
、実質的にそれは、カルゼン酸を逐次的に相当するアジ
ド、相当する過渡的イソシアネート、相当するウレタン
誘導体、最俵に所望のアミンに変換することよりなる。
、実質的にそれは、カルゼン酸を逐次的に相当するアジ
ド、相当する過渡的イソシアネート、相当するウレタン
誘導体、最俵に所望のアミンに変換することよりなる。
前記の場合、アジドは、例えばカルーン酸(X厘)t−
ジフェニルホスホリルアジドと、適当な溶剤、Mえはト
ルエンの存在下で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン
雰囲気下で反応させることによって得る仁とができ、こ
の反応は、熱を使用することKよって促進又状完結させ
ることができる。
ジフェニルホスホリルアジドと、適当な溶剤、Mえはト
ルエンの存在下で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン
雰囲気下で反応させることによって得る仁とができ、こ
の反応は、熱を使用することKよって促進又状完結させ
ることができる。
得られるアジドは、例えばそれ’12−()!jメチル
シリル)−エタノールと、適当な溶剤中、例えばトルエ
ン中で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン雰囲気下で
反応させることによって相当する9レタン誘導体に変換
することができ、この反応は、熱を使用することによっ
て促進又は完結させることができる。最終過1は、例え
ばこのウレタン誘導体【フルオリトイオン【有する化合
物、例えばテトラ−n−プチルアンモニクムフルオリド
と、適当な有機−剤中、例えばアセトニトリルとテトラ
ヒドロ7ランとの混合物中で反応させることによって実
施することができる。この最終過程は、不活性の雰囲気
中、例えばアルゴン雰囲気下で実施する仁とができ、か
つ熱を使用することによって促進又は完結させることが
できる。
シリル)−エタノールと、適当な溶剤中、例えばトルエ
ン中で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン雰囲気下で
反応させることによって相当する9レタン誘導体に変換
することができ、この反応は、熱を使用することによっ
て促進又は完結させることができる。最終過1は、例え
ばこのウレタン誘導体【フルオリトイオン【有する化合
物、例えばテトラ−n−プチルアンモニクムフルオリド
と、適当な有機−剤中、例えばアセトニトリルとテトラ
ヒドロ7ランとの混合物中で反応させることによって実
施することができる。この最終過程は、不活性の雰囲気
中、例えばアルゴン雰囲気下で実施する仁とができ、か
つ熱を使用することによって促進又は完結させることが
できる。
従って1本発明のもう1つの実施S+*によれば、式罵
の化合物、ならびにその製条学的KM容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式x■: c式中、ム%R”%R’&びRsはそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物をフルオリトイオンを有す
る化合物と反応させることを特徴とする。
の化合物、ならびにその製条学的KM容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式x■: c式中、ム%R”%R’&びRsはそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物をフルオリトイオンを有す
る化合物と反応させることを特徴とする。
最iIK挙げた方法は、上記し丸ように実施することが
できる。
できる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、式X■:〔式中
、ム、Bl 、 BS、R4及びBSはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合 Blはシアノ、(i〜2o)
アルコキシ時カルiニル、カル/?モイル、N−[(1
〜30)アルキル]カルノ々モイル又はN、N−ジー〔
(1〜30)アルギル〕カルノ々モイル置換基を有する
フェニル基t−表わすことができない〕で示される化合
物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が
得られ、この方法は、式X%/i= 〔式中、ム Bl 、 BS 、 Bl及びRsはそれ
ぞれ前記のものを表わし Blは(1〜5o)アルキル
基を表わす〕で示される化合物音還元することを特徴と
する。
、ム、Bl 、 BS、R4及びBSはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合 Blはシアノ、(i〜2o)
アルコキシ時カルiニル、カル/?モイル、N−[(1
〜30)アルキル]カルノ々モイル又はN、N−ジー〔
(1〜30)アルギル〕カルノ々モイル置換基を有する
フェニル基t−表わすことができない〕で示される化合
物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が
得られ、この方法は、式X%/i= 〔式中、ム Bl 、 BS 、 Bl及びRsはそれ
ぞれ前記のものを表わし Blは(1〜5o)アルキル
基を表わす〕で示される化合物音還元することを特徴と
する。
R8は、例えばエチル基を表わすことができる。
適当な還元剤は、ガえは還元の性質を有する水素化アル
ミニウム誘導体1例えば水素化アルンニウムリテ9ム又
は水素化ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミニウム
ナトリウムである。
ミニウム誘導体1例えば水素化アルンニウムリテ9ム又
は水素化ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミニウム
ナトリウムである。
還元は、適当な有機溶剤中、例えばジー(2−メトキシ
エチル)エーテル中で、不活性の雰囲気中、例えばアル
ノン雰囲気下で実施することができ、かつ熱を使用する
ことKよって促進又は完結させることができる。
エチル)エーテル中で、不活性の雰囲気中、例えばアル
ノン雰囲気下で実施することができ、かつ熱を使用する
ことKよって促進又は完結させることができる。
本発明の1う1つの実施態様によれば、基蹟又はmニ
ー8−ム−N(OH,)諺 贋又は
〔但し、ム及びR雪は前記のものを表わす〕を有する本
発明による化合物ならびにその製薬学的Jlcli容性
の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、基■又はx
Xニ ー8−A−NHI m 又は 〔但し、ム及びBlは前記のものを表わす〕を有する相
当する化合物をホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させる
ことt−特徴とする。
発明による化合物ならびにその製薬学的Jlcli容性
の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、基■又はx
Xニ ー8−A−NHI m 又は 〔但し、ム及びBlは前記のものを表わす〕を有する相
当する化合物をホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させる
ことt−特徴とする。
この方法は、熱を使用することによって促進又は完結さ
せることができる。
せることができる。
本発明のもう1つの実施II様によれば、式膚の化合物
、ならびにその製薬学的KWI容性の酸付加塩の製造法
iIZ得られ、この方法は、式xM:〔式中、A、R1
,R4、Rs及ヒn”ハソレソレmeのものを表わし、
この場合%H1はシアノ、カル/*’/、(1〜2C)
アルコキシ−カルぎニル。
、ならびにその製薬学的KWI容性の酸付加塩の製造法
iIZ得られ、この方法は、式xM:〔式中、A、R1
,R4、Rs及ヒn”ハソレソレmeのものを表わし、
この場合%H1はシアノ、カル/*’/、(1〜2C)
アルコキシ−カルぎニル。
カル/々モイルb N((i〜30)アルキル〕力sz
Aモイル又F1.N e N−ジー[”(1〜30)ア
ルキル]カル/々モイルI換基【有する7エ二ル基を表
わすことができない〕て示される化合物を実質的に無水
の条件下でアルカリ“金属水酸化物と反応させることを
特徴とする。
Aモイル又F1.N e N−ジー[”(1〜30)ア
ルキル]カル/々モイルI換基【有する7エ二ル基を表
わすことができない〕て示される化合物を実質的に無水
の条件下でアルカリ“金属水酸化物と反応させることを
特徴とする。
アルカリ金属水酸化物は、例えば水素化ナトリクムージ
メチルスルホキシド錯化合物及び等量の水からその場で
発生される水酸化ナトリクムであることができる。この
方法は、適当な有機溶剤中、例えばダメデルスルホキシ
ド中で、環境温度でか又は適度に高められた温度で実施
することができる。
メチルスルホキシド錯化合物及び等量の水からその場で
発生される水酸化ナトリクムであることができる。この
方法は、適当な有機溶剤中、例えばダメデルスルホキシ
ド中で、環境温度でか又は適度に高められた温度で実施
することができる。
本発明のもう1つの実施態様によれば、式)01:〔式
中、五 Bl 、 BS 、 Bj及びBSはそれぞれ
前記のものを表わし Bjは水素原子、ハロゲン原子叉
はヒドロキシ基、(1〜40)アルキル基、(1〜40
)アルコキシ基、(1〜40)ア、レキルチオ基もしく
は(1〜20)ベルフルオルアル中ル基管表わす〕で示
される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法が得られ、この方法は、式■厘: c式中、A、1M、R” 、 R’ 、 R’ & ヒ
R’ u ソtLソtL前記のもの管表わす〕で示され
る化合物をアルカリ性条件下で加水分解することt−特
徴とする。
中、五 Bl 、 BS 、 Bj及びBSはそれぞれ
前記のものを表わし Bjは水素原子、ハロゲン原子叉
はヒドロキシ基、(1〜40)アルキル基、(1〜40
)アルコキシ基、(1〜40)ア、レキルチオ基もしく
は(1〜20)ベルフルオルアル中ル基管表わす〕で示
される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法が得られ、この方法は、式■厘: c式中、A、1M、R” 、 R’ 、 R’ & ヒ
R’ u ソtLソtL前記のもの管表わす〕で示され
る化合物をアルカリ性条件下で加水分解することt−特
徴とする。
適当な加水分瑯剤は1例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化カリウムである。加水分解は、適当な有機溶
剤中%例えば(1〜40)アルカノール、例えば1−ブ
タノール中で!J!施され、かつ熱を使用することによ
って促進又は完結させることができる。
えば水酸化カリウムである。加水分解は、適当な有機溶
剤中%例えば(1〜40)アルカノール、例えば1−ブ
タノール中で!J!施され、かつ熱を使用することによ
って促進又は完結させることができる。
本発明のもう1つの実施態様によれば1式:
〔式中、ム、R”、R”%R4及びBSはそれぞれ前H
eのものt表わし’BIO及びB l lは、同一か又
は異なっていてよく、水素原子又は(1〜30)アルキ
ル基を表わす〕で示される化合物ならびにその製薬学的
Kii容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式xxv : 〔式中、ム、B富% B” % ” b ”及びHaL
はそれぞれ前記のものt嶽わす〕で示される化合物を、
式:R1・R11Nil(但し Bl・及びB l l
は前記のものを表わす)の化合物と反応させることを特
徴とする。
eのものt表わし’BIO及びB l lは、同一か又
は異なっていてよく、水素原子又は(1〜30)アルキ
ル基を表わす〕で示される化合物ならびにその製薬学的
Kii容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式xxv : 〔式中、ム、B富% B” % ” b ”及びHaL
はそれぞれ前記のものt嶽わす〕で示される化合物を、
式:R1・R11Nil(但し Bl・及びB l l
は前記のものを表わす)の化合物と反応させることを特
徴とする。
HaLの適当なものは、例えば塩素原子である。
この方法は、適当な有機溶剤中、岬えばトルエン又は二
塩化メチレン中でか、又は水性媒体中で実施することが
でき、かつ熱を使用することによって促進又は完結させ
ることができる。
塩化メチレン中でか、又は水性媒体中で実施することが
でき、かつ熱を使用することによって促進又は完結させ
ることができる。
式: BlgIBIINH(但しBl・及びB l l
は前記のものを表わす)の化合物がジメチル7きンであ
る場合には、それはジメチルホルムアミドを使用するこ
とによって、その場で発生させることができ;この場合
、ジメチルホルムアミドは、反応を実施するための溶剤
として使用することもできる。
は前記のものを表わす)の化合物がジメチル7きンであ
る場合には、それはジメチルホルムアミドを使用するこ
とによって、その場で発生させることができ;この場合
、ジメチルホルムアミドは、反応を実施するための溶剤
として使用することもできる。
式: xxv c但し、 HaLは塩素原子を表わす)
の出発物質は、例えば相当するカルーン酸を塩化オキプ
リルと、ジメチルホルムアミドの触a量と一緒に、適当
な有機溶剤中、例えば二塩化メチレン中で、環境温度で
反応させることによって得ることができる。
の出発物質は、例えば相当するカルーン酸を塩化オキプ
リルと、ジメチルホルムアミドの触a量と一緒に、適当
な有機溶剤中、例えば二塩化メチレン中で、環境温度で
反応させることによって得ることができる。
本発明のもう1つの実施一様によれば。
式xxvi:
[式中、A、Bs 、 Bs %n’ 、 R’ 及ヒ
”−itソレソtt羨配のものt表わす〕で示される化
合物ならびKその製薬学的に、認容性の酸付加塩の製造
法が得られ、この方法は1式XXvI: 〔式中、ム BM 、 am%B4及びBlはそれぞれ
前記のもOt表わす〕で示される化合物をメタノール又
はエタノールでエステル化すること管特徴とする。
”−itソレソtt羨配のものt表わす〕で示される化
合物ならびKその製薬学的に、認容性の酸付加塩の製造
法が得られ、この方法は1式XXvI: 〔式中、ム BM 、 am%B4及びBlはそれぞれ
前記のもOt表わす〕で示される化合物をメタノール又
はエタノールでエステル化すること管特徴とする。
このエステル化は、例えばカルゼン酸(XXVI )を
適当な酸ハロゲン化物1例えば塩化チオニルと反応させ
、かつ得られるノ・ロゲン化物をメタノール又はエタノ
ールと反応させるととによって実施することができる。
適当な酸ハロゲン化物1例えば塩化チオニルと反応させ
、かつ得られるノ・ロゲン化物をメタノール又はエタノ
ールと反応させるととによって実施することができる。
この方法は、環境温度又は高められた温度で実施するこ
とができる。
とができる。
本発明のもう1つの実施11様によれば。
弐xM:
〔式中、ム、Bl 、 Bl 、 Ba及びBlはそれ
ぞれ前記のものを表わし、この場合、Aはシクロプロピ
レン基【表わすことができない〕で示される化合物なら
びにその製薬学的Ktl容性の酸付加塩の製造法が得ら
れ、この方法は、弐℃■:〔式中、ム、R1、R1,1
14及びR6はそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
る化合物を酸と反応させること【%黴とする。
ぞれ前記のものを表わし、この場合、Aはシクロプロピ
レン基【表わすことができない〕で示される化合物なら
びにその製薬学的Ktl容性の酸付加塩の製造法が得ら
れ、この方法は、弐℃■:〔式中、ム、R1、R1,1
14及びR6はそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
る化合物を酸と反応させること【%黴とする。
適当な酸は1例えばハロゲン化水素酸、f4えは塩化水
素、又はトリフルオル酢酸である。塩化水素は、水溶液
の形で、例えH4モルと、飽和溶液6111との間の濃
度で使用することができるか、又は溶液として有機溶剤
中%例えば酢酸エチル中で、例えば2モル〜6モルの範
囲内で使用することができる。トリフルオル酢酸を使用
する場合には、それはそれ自体で使用することができる
か又は水5〜10容量%で稀釈することができる。この
方法は、環境温度で!l!施するのが有利である。
素、又はトリフルオル酢酸である。塩化水素は、水溶液
の形で、例えH4モルと、飽和溶液6111との間の濃
度で使用することができるか、又は溶液として有機溶剤
中%例えば酢酸エチル中で、例えば2モル〜6モルの範
囲内で使用することができる。トリフルオル酢酸を使用
する場合には、それはそれ自体で使用することができる
か又は水5〜10容量%で稀釈することができる。この
方法は、環境温度で!l!施するのが有利である。
本発明のもう1つの冥施態様によれば、式XXX:
〔式中、ム Bl 、 Bl、14 %Bl及びR・は
それぞれ前記のものを表わし、この場合 11はヒト−
キシ又はカルーキシ置換基會有するフェニル基を表わす
ことができない〕で示される化合物ならびKその製薬学
的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式8通の化合物t1式二R@HMt(但し、R・及びH
aAは前記のもの1表わ特徴とする。
それぞれ前記のものを表わし、この場合 11はヒト−
キシ又はカルーキシ置換基會有するフェニル基を表わす
ことができない〕で示される化合物ならびKその製薬学
的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式8通の化合物t1式二R@HMt(但し、R・及びH
aAは前記のもの1表わ特徴とする。
H,t Id、例えば沃素原子を表わすことができる。
適当な酸結合剤は、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸力Vラムである。この方法は、適当な有機溶剤中、
例えば(1〜30)アルカノール、例えばエタノール中
で実施するのが有利であり、かつ環境温度又は高められ
た温度で実施することができる。この方法は1例えば出
発物質中のR8がメ。チル基又はエチル基を表わす場合
にモノアルキル化を達成することができるか、又は例え
ば出発物質中のR2が水素原子を表わす場合にジアルキ
ル化を達成することができることが判明する。
炭酸力Vラムである。この方法は、適当な有機溶剤中、
例えば(1〜30)アルカノール、例えばエタノール中
で実施するのが有利であり、かつ環境温度又は高められ
た温度で実施することができる。この方法は1例えば出
発物質中のR8がメ。チル基又はエチル基を表わす場合
にモノアルキル化を達成することができるか、又は例え
ば出発物質中のR2が水素原子を表わす場合にジアルキ
ル化を達成することができることが判明する。
本発明のもう1つの実施態様によれば、式■の光学活性
の化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製
造法が得られ、この方法は、少なくとも1個の不斉炭素
原子を有する式■の化合物を分割することを特徴とし、
この場合81、R” 、R” 、に’ 、R’ 及ヒA
Us ソtL(’し前記(Dものを表わす。
の化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製
造法が得られ、この方法は、少なくとも1個の不斉炭素
原子を有する式■の化合物を分割することを特徴とし、
この場合81、R” 、R” 、に’ 、R’ 及ヒA
Us ソtL(’し前記(Dものを表わす。
適当な分割試薬の酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、又はジー(p−)ルオイル)酒石酸の光学異性体
であ不6分割は、適当な溶剤中、例えば(1〜3c)ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、場
合によっては水、酢酸エチル又はジエチルエーテルと混
合して実施される。
石酸、又はジー(p−)ルオイル)酒石酸の光学異性体
であ不6分割は、適当な溶剤中、例えば(1〜3c)ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、場
合によっては水、酢酸エチル又はジエチルエーテルと混
合して実施される。
5−HT拮抗質としての本発明による化合物の活性は5
次の試験で証明された: これは、中心の5−HTx受容体に対する試験化合物の
親和力の試験管内での試験である( ”Mo1ecul
ar Pharmacology 、’@” 1979
年、第16巻、第687頁)。この化合物は、ラットの
脳の組織から得られたシナゾトソマル(synopto
somal)標本上の受容体部位から(IH)5−HT
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
3μt/−で試験され、かつそれが比結合の30Xより
も多い阻止度を生じる場合に活性であることが明らかに
なる。重要な化合物は、この受容体に対して絶対効力を
確定するための濃度範囲で試験される。結果は、pIB
・値として表わされ、この場合PIi・は、比結合c”
H)5− HT(7)5 ONt置き換えるのに必要と
される化合物の濃度の−10,1・である。
次の試験で証明された: これは、中心の5−HTx受容体に対する試験化合物の
親和力の試験管内での試験である( ”Mo1ecul
ar Pharmacology 、’@” 1979
年、第16巻、第687頁)。この化合物は、ラットの
脳の組織から得られたシナゾトソマル(synopto
somal)標本上の受容体部位から(IH)5−HT
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
3μt/−で試験され、かつそれが比結合の30Xより
も多い阻止度を生じる場合に活性であることが明らかに
なる。重要な化合物は、この受容体に対して絶対効力を
確定するための濃度範囲で試験される。結果は、pIB
・値として表わされ、この場合PIi・は、比結合c”
H)5− HT(7)5 ONt置き換えるのに必要と
される化合物の濃度の−10,1・である。
これは、中心の5− HT、受容体に対する試験化合物
の親和力の試験管内での試験である(@Mo1ecul
ar Pharmacology’、 1979年、
第16巻、第687頁)、この化合物は、ラットの脳の
皮質から得られ九シナプトソマル(syaaptoso
mal)標本上の受容体から〔8H〕スピロペリドール
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
03μt/mlで試験され、かつそれが比結合の30%
よシも多い阻止度を生じる場合に活性であることが明ら
かになる0重要な化合物はs (”H) 5− HT結
合の点で前記したような濃度′範囲で試験される。結果
は、pIs・値として表わされ、この場合PIieは、
比結合(”!()スピロペリドールの50%を置き換え
るのに必要とされる化合物の製置の−1o y @・で
ある。
の親和力の試験管内での試験である(@Mo1ecul
ar Pharmacology’、 1979年、
第16巻、第687頁)、この化合物は、ラットの脳の
皮質から得られ九シナプトソマル(syaaptoso
mal)標本上の受容体から〔8H〕スピロペリドール
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
03μt/mlで試験され、かつそれが比結合の30%
よシも多い阻止度を生じる場合に活性であることが明ら
かになる0重要な化合物はs (”H) 5− HT結
合の点で前記したような濃度′範囲で試験される。結果
は、pIs・値として表わされ、この場合PIieは、
比結合(”!()スピロペリドールの50%を置き換え
るのに必要とされる化合物の製置の−1o y @・で
ある。
これは、中心の5−H’r受容体での作用の生体内での
試験である。この試験は、5−HTの先駆物質、すなわ
ち5−HTPをマウスに投与することを包含する。脳中
に生じた5−HTの得られる高濃度は、5−HTPを投
与した後に一定時間見て頭及び耳の自然@kHに対して
敏感であると信じられる。全ての公知の中心で作用する
5−HT拮抗質は、用量に応じた方法で筆線応答を抑制
する。
試験である。この試験は、5−HTの先駆物質、すなわ
ち5−HTPをマウスに投与することを包含する。脳中
に生じた5−HTの得られる高濃度は、5−HTPを投
与した後に一定時間見て頭及び耳の自然@kHに対して
敏感であると信じられる。全ての公知の中心で作用する
5−HT拮抗質は、用量に応じた方法で筆線応答を抑制
する。
試験下で一定用量範囲の化合物は、300q/l#で5
−HTPを腹腔内注入する前に15分間雄のマウス(平
均体重180〜200゜;5匹の群で)に腹腔的投与さ
れる0次に、これらの1ウスは、15分後に頭の筆線に
ついて観察され、結果は、ID、・値として表わされる
0例えば、鎮静による応答の非特異性抑制は、耳の触覚
刺激に対して耳翼反射の存在又は不在を測定することに
よって排除される。
−HTPを腹腔内注入する前に15分間雄のマウス(平
均体重180〜200゜;5匹の群で)に腹腔的投与さ
れる0次に、これらの1ウスは、15分後に頭の筆線に
ついて観察され、結果は、ID、・値として表わされる
0例えば、鎮静による応答の非特異性抑制は、耳の触覚
刺激に対して耳翼反射の存在又は不在を測定することに
よって排除される。
これは、5−HTを内ノイロンストアーズ(endog
enous neuronal 5tores)から解
放するための7エンフルラミンの能力を基礎とする生体
内での感覚試験である。
enous neuronal 5tores)から解
放するための7エンフルラミンの能力を基礎とする生体
内での感覚試験である。
雌のラット(Alderley Park 8trii
n ”、 180〜22G、)は、これらのう゛ットを
馴化させるために試験を開始する1時間前に比較的に熱
い環境(25〜28℃)で収容される(l檻当り5匹宛
)、馴化時間が終了した場合、各ラットの直腸の温度は
測定され、この温度は、全ての変化を計算する対照読取
シとして役立つ、対照温度(−i時間)t−記帰するに
は、試験化合物又は使薬(蒸留水)を経口又は皮下投与
し、さらに1時間後(0時間)に各ラットの直腸の温度
を測定する。次に、7エンフルラミン15q/l#の用
量、又祉蒸留水(対照)を腹腔内に注入する。次に、直
腸の温度を7エンフル2ミン又は蒸留水を投与した後の
次の時間で測定する: 300俵、ならびに1,2,3,4,5及び6時間後 この試験の場合、化合物の効力if、ID@・値、すな
わち過温症応答を7エンフルラミンの標準用量に50%
減少させる化合物の用量として表わされる。
n ”、 180〜22G、)は、これらのう゛ットを
馴化させるために試験を開始する1時間前に比較的に熱
い環境(25〜28℃)で収容される(l檻当り5匹宛
)、馴化時間が終了した場合、各ラットの直腸の温度は
測定され、この温度は、全ての変化を計算する対照読取
シとして役立つ、対照温度(−i時間)t−記帰するに
は、試験化合物又は使薬(蒸留水)を経口又は皮下投与
し、さらに1時間後(0時間)に各ラットの直腸の温度
を測定する。次に、7エンフルラミン15q/l#の用
量、又祉蒸留水(対照)を腹腔内に注入する。次に、直
腸の温度を7エンフル2ミン又は蒸留水を投与した後の
次の時間で測定する: 300俵、ならびに1,2,3,4,5及び6時間後 この試験の場合、化合物の効力if、ID@・値、すな
わち過温症応答を7エンフルラミンの標準用量に50%
減少させる化合物の用量として表わされる。
本発明による特殊な化合物の効力は、その正確な化学構
造に依存するが、一般的に云えば本発明による化合物は
、前記試験で次の範囲内で次の効力を示す: 試験(1)(荀:(IH)5−HT結合:pI郡・5〜
9試験(1)(b) : (”H)スピロペリドール結
合pI藝・5〜9 試験(2) : IDi* 0.1〜50 ”f/
l’f試験(3) ’ Ins+s O−1〜50
”I / kf毒性効果又は他の望ましくない効果は、
化合物が前記試験で有効である用量でこの化合物によシ
観察されなかった。
造に依存するが、一般的に云えば本発明による化合物は
、前記試験で次の範囲内で次の効力を示す: 試験(1)(荀:(IH)5−HT結合:pI郡・5〜
9試験(1)(b) : (”H)スピロペリドール結
合pI藝・5〜9 試験(2) : IDi* 0.1〜50 ”f/
l’f試験(3) ’ Ins+s O−1〜50
”I / kf毒性効果又は他の望ましくない効果は、
化合物が前記試験で有効である用量でこの化合物によシ
観察されなかった。
本発明による幾つかの化合物に対する詳細なLD、・デ
ータは、次のものである:ラット 雌 経
口 > 1000ラツト 雌 腹腔内
128マウス 雄 経 口 485マクス
雄 腹腔内 75マウスに腹腔内にLDi
@約150′q/kf。
ータは、次のものである:ラット 雌 経
口 > 1000ラツト 雌 腹腔内
128マウス 雄 経 口 485マクス
雄 腹腔内 75マウスに腹腔内にLDi
@約150′q/kf。
本発明による化合物は、5−IT拮抗質としてのその活
量により、臨床的に向神経薬として、中枢神経系の疾病
又は機能障害、例えば精神病、精神分裂症、繰病、不安
又は抑欝病の治療、片頭痛、辱麻疹、喘息、高血圧症。
量により、臨床的に向神経薬として、中枢神経系の疾病
又は機能障害、例えば精神病、精神分裂症、繰病、不安
又は抑欝病の治療、片頭痛、辱麻疹、喘息、高血圧症。
肝性高血圧症、脈管痙縮又は胃腸障害の治療1及び血小
板凝集の抑制の治療に対して患者に使用することができ
る。この化合物の1種類を臨床的に患者に使用する場合
には、次の投与が望ましい: (、) 経口的に0.s yq/kg 〜100 w
tp/kgの用量で適当な時間間隔、例えば1日当ル3
回。
板凝集の抑制の治療に対して患者に使用することができ
る。この化合物の1種類を臨床的に患者に使用する場合
には、次の投与が望ましい: (、) 経口的に0.s yq/kg 〜100 w
tp/kgの用量で適当な時間間隔、例えば1日当ル3
回。
又は
(b) 筋肉内に0−1+v/kf〜20岬/kfの
用量で適当な時間間隔、 (c) 蓄積質注入による(2.5〜100v/kt
)、又は (d) 直腸に0.5q/峙〜200Mf/l#の用
量本発明のもう1つの実施態様によれば、式1式% ぞれ前記のものを表わす)の化合物、又はその製薬学的
に認容性の酸付加塩、及び不活性の製薬学的に認容性の
稀釈剤又は担持剤よりなることを特徴とする製薬学的組
成物が得られる。
用量で適当な時間間隔、 (c) 蓄積質注入による(2.5〜100v/kt
)、又は (d) 直腸に0.5q/峙〜200Mf/l#の用
量本発明のもう1つの実施態様によれば、式1式% ぞれ前記のものを表わす)の化合物、又はその製薬学的
に認容性の酸付加塩、及び不活性の製薬学的に認容性の
稀釈剤又は担持剤よりなることを特徴とする製薬学的組
成物が得られる。
本発明による製薬学的組成物は、経口、非経口的又は直
腸投与に好適な形であることができる。従って、この製
薬学的組成物は、例えば経口投与可能な単位用量の形、
例えば錠剤又はカプセル剤であることができ、この形は
、場合により持続性解放に適応することができるか、又
は注射可能な形、例えば滅菌された注射可能な溶液又は
懸濁液であることができるか、又は直腸投与のだめの生
薬の形であることができる。この製薬学的組成物は、常
法によって常用の稀釈剤又は担持剤を用いて製造するこ
とができる。
腸投与に好適な形であることができる。従って、この製
薬学的組成物は、例えば経口投与可能な単位用量の形、
例えば錠剤又はカプセル剤であることができ、この形は
、場合により持続性解放に適応することができるか、又
は注射可能な形、例えば滅菌された注射可能な溶液又は
懸濁液であることができるか、又は直腸投与のだめの生
薬の形であることができる。この製薬学的組成物は、常
法によって常用の稀釈剤又は担持剤を用いて製造するこ
とができる。
本発明による製薬学的組成物は、式I(但し、 A、
R1、R嵩−リ R4及びR6はそれぞれ前記のものを
表わす)の化合物、又はその製薬学的に認容性の酸付加
塩以外に次の薬物の1種類又はそれ以上を含有すること
ができる:1、 公知の向神経薬5例えば精神安定剤1
例エバクロールプロマシン、ハロはリドール又はフルフ
ェナジン、又は抑欝解消剤1例えばイミプランン、ミア
ンセリン又はデスメチルアミドリプタリン; 2 公知の抗片**用薬5例えば変角アルヵロイズ及び
その鐸導体、ならびにプロプラノロール、クロニジン、
ピンゾテフェン、〇−アセチルサリチル駅又はパラセJ
−v−−ル;3、 公知の降圧剤1例えばα−メチル
ドパ。
R1、R嵩−リ R4及びR6はそれぞれ前記のものを
表わす)の化合物、又はその製薬学的に認容性の酸付加
塩以外に次の薬物の1種類又はそれ以上を含有すること
ができる:1、 公知の向神経薬5例えば精神安定剤1
例エバクロールプロマシン、ハロはリドール又はフルフ
ェナジン、又は抑欝解消剤1例えばイミプランン、ミア
ンセリン又はデスメチルアミドリプタリン; 2 公知の抗片**用薬5例えば変角アルヵロイズ及び
その鐸導体、ならびにプロプラノロール、クロニジン、
ピンゾテフェン、〇−アセチルサリチル駅又はパラセJ
−v−−ル;3、 公知の降圧剤1例えばα−メチル
ドパ。
α−アドレナリン遮断剤2例えばプラゾシン、β−アP
レナリン鐘断剤。例えばプロプラノロール又はアテノロ
ール、8m−薬。
レナリン鐘断剤。例えばプロプラノロール又はアテノロ
ール、8m−薬。
例えばヒドロクロロチアジド又はフル上2ド、及び血管
拡張剤1例えばキノキシジル又はヒドラルラジン;なら
びに 4、 公知の血小板凝集抑制剤1例えばジピリダモール
、アンツラン、スルフィンピラゾン、チクロピジン及び
・−ア+テルサリチル酸。
拡張剤1例えばキノキシジル又はヒドラルラジン;なら
びに 4、 公知の血小板凝集抑制剤1例えばジピリダモール
、アンツラン、スルフィンピラゾン、チクロピジン及び
・−ア+テルサリチル酸。
本発明を次の実施例によって詳説するが、本発明はこれ
によって限定されるものではなく、該実施例中で蒸発は
、特に記載しない限り減圧下(約15■H,)で実施さ
れ、かつ使用した石油エーテルは、沸点60〜80℃を
有した二泗」 2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(3,4)を
ジメチルホルムアミド(25m)中の水素化ナトリウム
(鉱油中の50 v/w%分散液2.32 g )の懸
濁液に0〜5℃で添加した。
によって限定されるものではなく、該実施例中で蒸発は
、特に記載しない限り減圧下(約15■H,)で実施さ
れ、かつ使用した石油エーテルは、沸点60〜80℃を
有した二泗」 2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(3,4)を
ジメチルホルムアミド(25m)中の水素化ナトリウム
(鉱油中の50 v/w%分散液2.32 g )の懸
濁液に0〜5℃で添加した。
全部の水素が発生し友場合、2−クロル−3−インプロ
ピルキノリン(4,0,)を添加し、この混合物を80
℃で5時間加熱した0次に、この反応混合物を氷水(5
00m)中に注入し、び飽和食塩水(100mg)で洗
浄し、次いで乾燥した(M、804 )、この酢酸エチ
ル溶液を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(70
,ニブロックマン吸着活性度(Brockmam Gr
ade) II)でクロマトグラフィー処理し、−石油
エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中の20マ/マ%クロロホルムを有する得ら
れた溶出液を蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで添加した。固体残滓を濾過することによって捕
・果し、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、
2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−イソゾロ
ビルキノリン塩酸塩、融点164〜167℃、を生じた
。
ピルキノリン(4,0,)を添加し、この混合物を80
℃で5時間加熱した0次に、この反応混合物を氷水(5
00m)中に注入し、び飽和食塩水(100mg)で洗
浄し、次いで乾燥した(M、804 )、この酢酸エチ
ル溶液を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(70
,ニブロックマン吸着活性度(Brockmam Gr
ade) II)でクロマトグラフィー処理し、−石油
エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中の20マ/マ%クロロホルムを有する得ら
れた溶出液を蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで添加した。固体残滓を濾過することによって捕
・果し、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、
2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−イソゾロ
ビルキノリン塩酸塩、融点164〜167℃、を生じた
。
出発物質として使用した2−クロル−3−インプロピル
キノリンは、次のようにして得られたニ ジメチルホルムアミド(15,2m)を攪拌下でオキシ
塩化燐(85m)に0〜5℃で滴加した。この混合物を
0〜5℃で30分間攪拌し、次いでこれにイソノ9レリ
ルアニリド(15,)を添加した。この混合物を75℃
で16時間加熱し、冷却し、氷水(3t)中に注入し、
かつび飽和食塩水(20ollIg)で洗浄し、次いで
乾燥した( M 80. )。この酢酸エチル溶液を蒸
発させ、残留する油をシリカ(メルク(Merck)型
7739 500、>でクロマトグラフィー処理し1石
油エーテル中でり゛ロロホルムの濃度増大下で溶離した
0石油エーテル中のクロロホルム30マ/V%を有する
得られた溶出液を蒸発させ、2−クロル−3−イソゾロ
ビルキノリンを後精製することなしに使用される粘稠な
油として生じた。
キノリンは、次のようにして得られたニ ジメチルホルムアミド(15,2m)を攪拌下でオキシ
塩化燐(85m)に0〜5℃で滴加した。この混合物を
0〜5℃で30分間攪拌し、次いでこれにイソノ9レリ
ルアニリド(15,)を添加した。この混合物を75℃
で16時間加熱し、冷却し、氷水(3t)中に注入し、
かつび飽和食塩水(20ollIg)で洗浄し、次いで
乾燥した( M 80. )。この酢酸エチル溶液を蒸
発させ、残留する油をシリカ(メルク(Merck)型
7739 500、>でクロマトグラフィー処理し1石
油エーテル中でり゛ロロホルムの濃度増大下で溶離した
0石油エーテル中のクロロホルム30マ/V%を有する
得られた溶出液を蒸発させ、2−クロル−3−イソゾロ
ビルキノリンを後精製することなしに使用される粘稠な
油として生じた。
一剋ユ:」−
例2 ′
2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(g Q w
/w%、58.40 、 ) kジメチルホルムアミド
(500m)中の水系化ナトリウム(鉱油中のs o
w/w%分散液31.68 、 )の懸濁液に0〜5℃
で添加した。全部の水素が発生した場合、ジメチルホル
ムアミド(100sd)中の2−クロル−3−フェニル
キソリン(72,70,)olll[を添加し、この混
合物を攪拌し、75℃で5時間加熱した。次に、この反
応混合物を氷水(’4000mg)中に注入し、酢酸エ
チル(6X500mg)で抽出した。?−の*酸−cチ
ル抽出逐 液を1次的に水(1000m)及び飽和食塩水(100
0m)で洗浄し1次いで乾燥した(M、804)。
/w%、58.40 、 ) kジメチルホルムアミド
(500m)中の水系化ナトリウム(鉱油中のs o
w/w%分散液31.68 、 )の懸濁液に0〜5℃
で添加した。全部の水素が発生した場合、ジメチルホル
ムアミド(100sd)中の2−クロル−3−フェニル
キソリン(72,70,)olll[を添加し、この混
合物を攪拌し、75℃で5時間加熱した。次に、この反
応混合物を氷水(’4000mg)中に注入し、酢酸エ
チル(6X500mg)で抽出した。?−の*酸−cチ
ル抽出逐 液を1次的に水(1000m)及び飽和食塩水(100
0m)で洗浄し1次いで乾燥した(M、804)。
この酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留する油を塩基性ア
ルミナ(1200,;ブロックマン吸着活性度(Bro
ckmann Grade) [1)でりaマドグラフ
ィー処理し2石油エーテル中でクロロホルムの濃度増大
下で溶離した。石油エーテル中のクロロホルム10マ/
マXを有する得られた溶出液を蒸発させた。残留する固
体tエタノール(80〇−)に溶解し、この溶液を製塩
1I2(25,2mg)で処理した。このエタノールを
蒸発させ、油状残滓をトルエンと一緒に共沸蒸留した。
ルミナ(1200,;ブロックマン吸着活性度(Bro
ckmann Grade) [1)でりaマドグラフ
ィー処理し2石油エーテル中でクロロホルムの濃度増大
下で溶離した。石油エーテル中のクロロホルム10マ/
マXを有する得られた溶出液を蒸発させた。残留する固
体tエタノール(80〇−)に溶解し、この溶液を製塩
1I2(25,2mg)で処理した。このエタノールを
蒸発させ、油状残滓をトルエンと一緒に共沸蒸留した。
得られえ固体をエタノール−ジエチルエーテルから再結
晶させ4次に冷たいアセトンの少量で洗浄した、この混
合物を濾過し、固体残滓として2−(2−ジメチルアミ
ノエチルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点1
95〜198℃を得た。
晶させ4次に冷たいアセトンの少量で洗浄した、この混
合物を濾過し、固体残滓として2−(2−ジメチルアミ
ノエチルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点1
95〜198℃を得た。
前記方法は、適当な2−クロル−3−(置換−フェニル
)キノリン誘導体を出発物質として用いて繰9返され、
したがって次の化合物が得られた: 出発物質として使用した2−クロル−3−(置換−フェ
ニル)キノリン誘導体は、次のようにして得られたニ アニソrの製造 0一メトキシフェニル酢酸(10yL塩化オキサリル(
10m)及びジメチルホルム(2滴)の混合物を環境温
度で16時間攪拌した。
)キノリン誘導体を出発物質として用いて繰9返され、
したがって次の化合物が得られた: 出発物質として使用した2−クロル−3−(置換−フェ
ニル)キノリン誘導体は、次のようにして得られたニ アニソrの製造 0一メトキシフェニル酢酸(10yL塩化オキサリル(
10m)及びジメチルホルム(2滴)の混合物を環境温
度で16時間攪拌した。
過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレ
ン(20sd)に溶解し、仁の溶液を攪拌下で二塩化メ
チレン(50sg/)中のアニソ/(5,6、)及びト
リエチルアミン(6,1,)の水冷却した溶液に満願し
た。この混合物を環境逐 温度で16時間攪拌し、次いで1次的に2モルの塩酸(
25mg)及び水(2X25m)で洗浄し、乾燥した(
M、804 )。二塩化メチレンを蒸発させ、残滓を酢
酸エチル−石油エーテルから結晶させ、0−メトキシフ
ェニルアセトアニリド、融点204〜206℃、を生じ
た。
ン(20sd)に溶解し、仁の溶液を攪拌下で二塩化メ
チレン(50sg/)中のアニソ/(5,6、)及びト
リエチルアミン(6,1,)の水冷却した溶液に満願し
た。この混合物を環境逐 温度で16時間攪拌し、次いで1次的に2モルの塩酸(
25mg)及び水(2X25m)で洗浄し、乾燥した(
M、804 )。二塩化メチレンを蒸発させ、残滓を酢
酸エチル−石油エーテルから結晶させ、0−メトキシフ
ェニルアセトアニリド、融点204〜206℃、を生じ
た。
同じ方法で、次のものが得られた:
p−フルオルフェニルアセトアアニソ、融点12871
31℃(トルエンから結晶した)、p−)リルアセトア
ニリド、融点144〜147℃(トルエンから結晶した
)。
31℃(トルエンから結晶した)、p−)リルアセトア
ニリド、融点144〜147℃(トルエンから結晶した
)。
クロルキノリン誘導体の製造
次の化合物は、適当なアニリド誘導体を出発物質として
用いて2−クロル−3−イソプロピルキノリンの製造に
対して例1に記載された方法と同じ方法で製造された: 例6 水素化ナトリウム(鉱油中の50 W/W%分散液1.
92 g )をジメチルホルムアミド(50sd)中の
3−フェニルキノリン−2−チオン(4,74,)の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、
2−メチルアミノエチルクロリド(2,6、)を添加し
、この混合物を環境温度で20時間攪拌した0次に、こ
の反応混合物を水(600d)中に注入し、酢酸エチル
(2X100d)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を
水(2X500m)で洗浄し、次いで乾燥した(M、8
04)。
用いて2−クロル−3−イソプロピルキノリンの製造に
対して例1に記載された方法と同じ方法で製造された: 例6 水素化ナトリウム(鉱油中の50 W/W%分散液1.
92 g )をジメチルホルムアミド(50sd)中の
3−フェニルキノリン−2−チオン(4,74,)の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、
2−メチルアミノエチルクロリド(2,6、)を添加し
、この混合物を環境温度で20時間攪拌した0次に、こ
の反応混合物を水(600d)中に注入し、酢酸エチル
(2X100d)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を
水(2X500m)で洗浄し、次いで乾燥した(M、8
04)。
この溶剤を蒸発させ、残滓をジエチルエーテル(75m
g)に溶解し、この溶液を沈殿が完結するまでエーテル
性塩化水素で処理した。この混合物を濾過し、固体残滓
をエタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、2−(
2−メチルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン
塩酸塩手水和物、融点168〜170℃、を生じた。
g)に溶解し、この溶液を沈殿が完結するまでエーテル
性塩化水素で処理した。この混合物を濾過し、固体残滓
をエタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、2−(
2−メチルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン
塩酸塩手水和物、融点168〜170℃、を生じた。
出発物質として使用したチオンは、次のようにして得ら
れ九二 エタノール(20mg)中の2−クロル−3−フェニル
キノリン(3,4,)トチオ尿素(1,2,)との混合
物を1時間還流した。この溶液を環境温度に冷却し、こ
れにジエチルエーテル(10−)を添加した。沈殿した
固体をν別し、1モルの水酸化ナトリウム(70mg)
中に分散させ、蒸気浴上で2時間加熱した。この反応混
合物を2モルの塩酸で酸性にした。得られた混合物をp
遇し、固体残滓を熱いエタノール(50m)と−緒に攪
拌し、濾過した。こうして、固体残滓として3−フェニ
ルキノリン−2−チオン、融点242〜244℃、が得
られた。
れ九二 エタノール(20mg)中の2−クロル−3−フェニル
キノリン(3,4,)トチオ尿素(1,2,)との混合
物を1時間還流した。この溶液を環境温度に冷却し、こ
れにジエチルエーテル(10−)を添加した。沈殿した
固体をν別し、1モルの水酸化ナトリウム(70mg)
中に分散させ、蒸気浴上で2時間加熱した。この反応混
合物を2モルの塩酸で酸性にした。得られた混合物をp
遇し、固体残滓を熱いエタノール(50m)と−緒に攪
拌し、濾過した。こうして、固体残滓として3−フェニ
ルキノリン−2−チオン、融点242〜244℃、が得
られた。
担
無水エタノール(50d)中の2−(2−オキソゾロピ
ルチオ)−3−フェニルキノリン(2,2、)の溶液を
エタノール(33w/v%溶液l溶液中のジメチルアミ
ンと、氷酢酸(0,7、)との混合物に添加し友0次に
、シアノ硼水素化ナトリウム(O,a 、 )を添加し
た。この混合物をモレキュラーシーブ(3人型0.5.
)の存在下で環境温度で18時間攪拌した0次に、さら
にエタノール(33vt/マ%溶液1.3m)中のジメ
チルアミン溶液、氷酢酸(0,9,)及びシアノ硼水素
化ナトリウム(0,3,)を添加し、この混合物を環境
温度で24時間攪拌した。モレキュラーシーブをν別し
、溶液を蒸発させた。
ルチオ)−3−フェニルキノリン(2,2、)の溶液を
エタノール(33w/v%溶液l溶液中のジメチルアミ
ンと、氷酢酸(0,7、)との混合物に添加し友0次に
、シアノ硼水素化ナトリウム(O,a 、 )を添加し
た。この混合物をモレキュラーシーブ(3人型0.5.
)の存在下で環境温度で18時間攪拌した0次に、さら
にエタノール(33vt/マ%溶液1.3m)中のジメ
チルアミン溶液、氷酢酸(0,9,)及びシアノ硼水素
化ナトリウム(0,3,)を添加し、この混合物を環境
温度で24時間攪拌した。モレキュラーシーブをν別し
、溶液を蒸発させた。
2モルの塩酸溶液(20mg)を残滓に添加し、この混
合物を酢酸エチル(20m)で洗浄した。
合物を酢酸エチル(20m)で洗浄した。
水相を2モルの水酸化ナトリウム溶液(25s+g)で
塩基性にし、ジエチルエーテル(3X50mg)で抽出
した。このジエチルエーテル抽出液を水(50m)で洗
浄し、乾燥した(M、804 )。このジエチルエーテ
ル溶液を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ(75yニブ
ロックマン吸着活性度(Brockmann Grad
e ) l[)でりE12ffトゲラフイー処理し1石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。
塩基性にし、ジエチルエーテル(3X50mg)で抽出
した。このジエチルエーテル抽出液を水(50m)で洗
浄し、乾燥した(M、804 )。このジエチルエーテ
ル溶液を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ(75yニブ
ロックマン吸着活性度(Brockmann Grad
e ) l[)でりE12ffトゲラフイー処理し1石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。
石油エーテル中のクロロホルム20 V/V%を有する
得られ九溶出液を蒸発させた。この残滓をジエチルエー
テル(2011d)に溶解し、この溶液にエーテル性塩
化水素を沈殿が完結するまで添加した。この同体をP遇
することによって捕集し、エタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶させ、2−(2−ジメチルアミノゾロピルチ
オ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点158〜16
0℃、を生じた。
得られ九溶出液を蒸発させた。この残滓をジエチルエー
テル(2011d)に溶解し、この溶液にエーテル性塩
化水素を沈殿が完結するまで添加した。この同体をP遇
することによって捕集し、エタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶させ、2−(2−ジメチルアミノゾロピルチ
オ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点158〜16
0℃、を生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた。
して得られた。
3−フェニルキノリン−2−チオン(3,5,)を少量
ずつジメチルホルムアミド(50d)中の水素化ナトリ
ウム(鉱油中の50 w/w%分散&0.72.)の攪
拌溶液に環境温度で添加した。
ずつジメチルホルムアミド(50d)中の水素化ナトリ
ウム(鉱油中の50 w/w%分散&0.72.)の攪
拌溶液に環境温度で添加した。
全部の水素が発生した場合、クロルアセトン(l、S、
)を添加し、この反応混合物を環境温度で18時間攪拌
した。この反応混合物を水(40〇−)中に注入し、酢
酸エチル(2xt00sd)で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を水(2x50−)で洗浄し、乾燥した(Mr
804)。この溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ
(100yJブロツクマン吸着活性度(Brockma
nn Grade)罰でクロマトグラフィー処理し、石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した0
石油エーテル中のクロロホルム10v/マXを有する得
られた溶出液を蒸発させ、2−(2−オキソゾロピルチ
オ)−3−フェニルキノリン、融点88〜90℃、を生
じた。
)を添加し、この反応混合物を環境温度で18時間攪拌
した。この反応混合物を水(40〇−)中に注入し、酢
酸エチル(2xt00sd)で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を水(2x50−)で洗浄し、乾燥した(Mr
804)。この溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ
(100yJブロツクマン吸着活性度(Brockma
nn Grade)罰でクロマトグラフィー処理し、石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した0
石油エーテル中のクロロホルム10v/マXを有する得
られた溶出液を蒸発させ、2−(2−オキソゾロピルチ
オ)−3−フェニルキノリン、融点88〜90℃、を生
じた。
例8
ボラン−ジメチルスルフィP錯化合物(10〜1O12
モル;1.5ml+)を無水テトラヒドロフラン(50
mg)中の2−(1−(ジメチルカルバモイル)エチル
チオ)−3−フェニルキノリン(2f)の溶液に環境温
度で満願した0次に、この混合物を穏やかに還流下で6
時間加熱した。
モル;1.5ml+)を無水テトラヒドロフラン(50
mg)中の2−(1−(ジメチルカルバモイル)エチル
チオ)−3−フェニルキノリン(2f)の溶液に環境温
度で満願した0次に、この混合物を穏やかに還流下で6
時間加熱した。
メタノール(20m)を添加し、この混合物を環境温度
で18時間攪拌し、次に2時間還流させた。この溶剤を
蒸発させ、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液の
過剰量を油状残滓に添加した。この溶剤を蒸発させ、残
留する油を水(20mg)に溶解し、この溶液を2モル
の水酸化ナトリウム溶液(10sd)で塩基性にし。
で18時間攪拌し、次に2時間還流させた。この溶剤を
蒸発させ、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液の
過剰量を油状残滓に添加した。この溶剤を蒸発させ、残
留する油を水(20mg)に溶解し、この溶液を2モル
の水酸化ナトリウム溶液(10sd)で塩基性にし。
酢酸エチル(3X20mg)で抽出し友。この酢酸エチ
ル抽出液を水(20m)で洗浄し、次いで乾燥し九(M
、804 )。この□溶剤を蒸発させ。
ル抽出液を水(20m)で洗浄し、次いで乾燥し九(M
、804 )。この□溶剤を蒸発させ。
残留する油を塩基性アルミナ(ブロックマン吸着活性度
(Brockmann Grade) Ill 20
g )でクロマトグラフィー処理し1石油エーテル中で
クロロホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
のクロロホルム5 Q v/v%を有する得られた溶出
液を蒸発させた。残留する油をジエチルエーテル(20
m)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が
完結するまで添加した。
(Brockmann Grade) Ill 20
g )でクロマトグラフィー処理し1石油エーテル中で
クロロホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
のクロロホルム5 Q v/v%を有する得られた溶出
液を蒸発させた。残留する油をジエチルエーテル(20
m)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が
完結するまで添加した。
固体残滓をF遇することによって捕集し、エタノール−
ジエチルエーテルから結晶させ、2−(1−(ジメチル
ア定ツメチル)−エチルチオ〕−3−フェニルキノリン
塩酸塩、融点197〜200℃、を生じた。
ジエチルエーテルから結晶させ、2−(1−(ジメチル
ア定ツメチル)−エチルチオ〕−3−フェニルキノリン
塩酸塩、融点197〜200℃、を生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(4,74、;例6
参照)を少量ずつジメチルホルムアミド(25wt)中
の水素化ナトリウム(鉱油中の5 Q w/w%分散液
1.06.)の十分に攪拌した懸濁液に0〜5℃で添加
した。全部の水素ガスが発生した後、2−クロル−N、
N−ジメチルアセトアミド(2,19、5を添加し、こ
の混合物を80℃で2時間加熱した0次に、この反応混
合物を水(300m)中に注入し、酢酸エチル(4X5
0d)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(50m
)で洗浄し、次いで乾燥した(M、so4 )−この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(ブロック
マン吸着活性度(Brockmann Grade)
m 70 y )でり四マトグ2フィー処理し、石油工
“−チル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中のクロロホルム20 v/v%を有する得
られた溶出液を蒸発させた。残留する固体を酢酸エチル
−石油エーテルから結晶させ、2−(ジメチルカルバモ
イルメチルチオ)−3−フェニルキノリン、融点86〜
89℃、を生じた。
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(4,74、;例6
参照)を少量ずつジメチルホルムアミド(25wt)中
の水素化ナトリウム(鉱油中の5 Q w/w%分散液
1.06.)の十分に攪拌した懸濁液に0〜5℃で添加
した。全部の水素ガスが発生した後、2−クロル−N、
N−ジメチルアセトアミド(2,19、5を添加し、こ
の混合物を80℃で2時間加熱した0次に、この反応混
合物を水(300m)中に注入し、酢酸エチル(4X5
0d)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(50m
)で洗浄し、次いで乾燥した(M、so4 )−この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(ブロック
マン吸着活性度(Brockmann Grade)
m 70 y )でり四マトグ2フィー処理し、石油工
“−チル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中のクロロホルム20 v/v%を有する得
られた溶出液を蒸発させた。残留する固体を酢酸エチル
−石油エーテルから結晶させ、2−(ジメチルカルバモ
イルメチルチオ)−3−フェニルキノリン、融点86〜
89℃、を生じた。
リチウムジ−イソゾロピルアミド〔無水テトラヒドロフ
ラン(100d)中のジ−イソゾロビルアミン(6,2
wg)及びn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.7モ
ルの溶液24.7 m )から−78℃でアルゴン雰囲
気下で製造した〕の溶液に無水テトラヒrロフラン(5
0m)中の2−(ジメチルカルバモイルメチルチオ)−
3−フェニルキノリy(6−sy)の溶液を一60℃で
添加した。次に、この混合物を一60℃で15分間攪拌
した。ヨードメタン(2,7d)を添加し、この混合物
を環境温度までに加熱した。次に詠酢酸(2,6WIt
)を添加し、引続き水(200−)を添加した。テトラ
ヒドロ7ラン相を分離し、保持し、水相を酢酸エチル(
zxaod)で抽出した。この酢酸エチルとテトラヒド
ロ7ラン相を合し、乾燥した(M、804 )。この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(ブロック
マン吸着活性度(BroCkmmna Grade)
l[100、)でクロマトグラフィー処理し1石油エー
テル中でクロロホルムの濃度増大下で接離した0石油エ
ーテル中のクロロホルム20 V/V%を有する得られ
た溶出液を蒸発させ、2−〔l−(ジメチルカルバモイ
ル)エチルチオ〕−3−フェニルキノリンを後精製する
ことなしに使用される粘稠な油として生じた。
ラン(100d)中のジ−イソゾロビルアミン(6,2
wg)及びn−ブチルリチウム(ヘキサン中の1.7モ
ルの溶液24.7 m )から−78℃でアルゴン雰囲
気下で製造した〕の溶液に無水テトラヒrロフラン(5
0m)中の2−(ジメチルカルバモイルメチルチオ)−
3−フェニルキノリy(6−sy)の溶液を一60℃で
添加した。次に、この混合物を一60℃で15分間攪拌
した。ヨードメタン(2,7d)を添加し、この混合物
を環境温度までに加熱した。次に詠酢酸(2,6WIt
)を添加し、引続き水(200−)を添加した。テトラ
ヒドロ7ラン相を分離し、保持し、水相を酢酸エチル(
zxaod)で抽出した。この酢酸エチルとテトラヒド
ロ7ラン相を合し、乾燥した(M、804 )。この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ(ブロック
マン吸着活性度(BroCkmmna Grade)
l[100、)でクロマトグラフィー処理し1石油エー
テル中でクロロホルムの濃度増大下で接離した0石油エ
ーテル中のクロロホルム20 V/V%を有する得られ
た溶出液を蒸発させ、2−〔l−(ジメチルカルバモイ
ル)エチルチオ〕−3−フェニルキノリンを後精製する
ことなしに使用される粘稠な油として生じた。
例9
ジメチルホルムアミド(25m)中の2−ジメチルアミ
ノエタンチオール塩酸塩(1,7、)の溶液をジメチル
ホルムアミ)’(25m)中の2−クロル−3−シクロ
プロピルキノリン(2θf)の溶液中の水素化ナトリウ
ム(0,5、)の懸濁液に0〜5℃で満願した。次に、
この混合物を80℃で4時間加熱し、次いで氷水(20
0−)中に注入し、酢酸エチル(3X100sff)逐 で抽出した。この酢酸エチル抽出液を1次的に飽和食塩
水(xoosg)及び水(3X100sd)で洗浄し、
乾燥しくN口5on)b 溶剤を蒸発させた。この残
滓をシリカゲル(メルク(Merck)9385.20
0.)で溶離剤としての酢酸エチル中のメタノールl
Q v/v%を用いてクーマドグラフィー処理した。適
当な留分(薄鳩クロマトグラフィーによって監視した)
を蒸発させ、メタノールに溶解し、この溶液に1当量の
無水蓚酸を添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓をメタ
ノール/ジエチルエーテルから結晶させ、3−シクロプ
ロピル−2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)キノリ
ン水素オキサレート、融点158℃、を生じた。
ノエタンチオール塩酸塩(1,7、)の溶液をジメチル
ホルムアミ)’(25m)中の2−クロル−3−シクロ
プロピルキノリン(2θf)の溶液中の水素化ナトリウ
ム(0,5、)の懸濁液に0〜5℃で満願した。次に、
この混合物を80℃で4時間加熱し、次いで氷水(20
0−)中に注入し、酢酸エチル(3X100sff)逐 で抽出した。この酢酸エチル抽出液を1次的に飽和食塩
水(xoosg)及び水(3X100sd)で洗浄し、
乾燥しくN口5on)b 溶剤を蒸発させた。この残
滓をシリカゲル(メルク(Merck)9385.20
0.)で溶離剤としての酢酸エチル中のメタノールl
Q v/v%を用いてクーマドグラフィー処理した。適
当な留分(薄鳩クロマトグラフィーによって監視した)
を蒸発させ、メタノールに溶解し、この溶液に1当量の
無水蓚酸を添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓をメタ
ノール/ジエチルエーテルから結晶させ、3−シクロプ
ロピル−2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)キノリ
ン水素オキサレート、融点158℃、を生じた。
前記方法は、適当な2−クロルキノリン誘導体を出発物
質として用いて繰り返され1次表に示した化合物を生じ
た。塩酸塩を指摘した場合には、蓚酸の代シに濃塩酸を
用いて製造された。
質として用いて繰り返され1次表に示した化合物を生じ
た。塩酸塩を指摘した場合には、蓚酸の代シに濃塩酸を
用いて製造された。
出発物質として使用した多数の2−クロルキノリン誘導
体は、新規の化合物である。核化合物は、相当するアニ
リPから例1に記載の方法によって製造され、次の化合
物を生じた:次の新規のアニyドは、例1の記載と同様
にして製造された: 無水メチレンジクロリド(50d)中のα−(2−メチ
ル−4−チアゾリル)酢酸(6,4、)及びアニリン(
3,6m)の溶液を環境温度で攪拌し、これにジシクロ
へキシルカルiシイイド(9)を1.ずつ30分間で添
加した。この混合物を環境温度で2時間攪拌し、p遇し
、溶剤を蒸発させた。この固体残滓をエタノール水溶液
から結晶させ、アニリド、融点124℃、を生じた。
体は、新規の化合物である。核化合物は、相当するアニ
リPから例1に記載の方法によって製造され、次の化合
物を生じた:次の新規のアニyドは、例1の記載と同様
にして製造された: 無水メチレンジクロリド(50d)中のα−(2−メチ
ル−4−チアゾリル)酢酸(6,4、)及びアニリン(
3,6m)の溶液を環境温度で攪拌し、これにジシクロ
へキシルカルiシイイド(9)を1.ずつ30分間で添
加した。この混合物を環境温度で2時間攪拌し、p遇し
、溶剤を蒸発させた。この固体残滓をエタノール水溶液
から結晶させ、アニリド、融点124℃、を生じた。
2−クロルキノリン誘導体を製造するためにこの実施例
中に記載された方法は、アニリン部分がハロゲン置換基
で置換されている場合には適当でない、このような場合
には、次の方法が使用された: 6−クロルー3−フェニルキノリン−2−オン(6,7
,)及びオキシ塩化燐(100sd)を−緒に還流下で
2時間加熱した0次に、この反応混合物を氷水(100
0m)中に注入し、酢酸エチル(3X10Gm)で抽出
した。この酢酸エチル抽出液を水(3X50wt)で洗
浄し、乾燥しくNmm80i)s溶剤を蒸発させた。得
られた固体をエタノールから結晶させ、2,6−ジクロ
ル−3−フェニルキノリン、11点147〜149℃、
を生じた。
中に記載された方法は、アニリン部分がハロゲン置換基
で置換されている場合には適当でない、このような場合
には、次の方法が使用された: 6−クロルー3−フェニルキノリン−2−オン(6,7
,)及びオキシ塩化燐(100sd)を−緒に還流下で
2時間加熱した0次に、この反応混合物を氷水(100
0m)中に注入し、酢酸エチル(3X10Gm)で抽出
した。この酢酸エチル抽出液を水(3X50wt)で洗
浄し、乾燥しくNmm80i)s溶剤を蒸発させた。得
られた固体をエタノールから結晶させ、2,6−ジクロ
ル−3−フェニルキノリン、11点147〜149℃、
を生じた。
同様にして、6−ブロ1−−2−クロル−3−フェニル
キノリン、融点136〜137℃、及び7−ブロム−2
−クロル−3−フェニルキノリン(5−ブロム異性体と
の混合物として)が製造された。出発物質として使用し
た置換キノロンは、@ズイ、インディアン、ジャーナル
。
キノリン、融点136〜137℃、及び7−ブロム−2
−クロル−3−フェニルキノリン(5−ブロム異性体と
の混合物として)が製造された。出発物質として使用し
た置換キノロンは、@ズイ、インディアン、ジャーナル
。
オブ、クミストリ−(the Indian Jour
nal ofChemistry” 、1979年、第
18B巻、第324頁〜第330頁、に記載され九マニ
マ2ン(Manimaran)及び2マーリシユナン(
Ramahrish−nan)の方法によって製造され
、精製することなしに使用された。
nal ofChemistry” 、1979年、第
18B巻、第324頁〜第330頁、に記載され九マニ
マ2ン(Manimaran)及び2マーリシユナン(
Ramahrish−nan)の方法によって製造され
、精製することなしに使用された。
例2に記載の方法は、1当量の適当な2−クロル−3−
(置換フェニル)キノリンを出発物質として用いて繰抄
返され、したがって次の化合物が得られた: 例25〜例38で出発物質として使用した2−クロルキ
ノリン誘導体はt−1に記載の方法と同じ方法で適当な
アニリドから得られた:相当する2−クロルキノリンを
製造するだめの出発物質として使用された、次の新規の
アニリ)?は2例2に記載の方法と同じ方法でアニリン
及び相当する置換フェニル酢酸から製造された: 例39及び例40 ゛例2に記載α方法を、1″当量の2−アミノエタンチ
オール塩酸塩を2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩の代りに用いて繰り返した。
(置換フェニル)キノリンを出発物質として用いて繰抄
返され、したがって次の化合物が得られた: 例25〜例38で出発物質として使用した2−クロルキ
ノリン誘導体はt−1に記載の方法と同じ方法で適当な
アニリドから得られた:相当する2−クロルキノリンを
製造するだめの出発物質として使用された、次の新規の
アニリ)?は2例2に記載の方法と同じ方法でアニリン
及び相当する置換フェニル酢酸から製造された: 例39及び例40 ゛例2に記載α方法を、1″当量の2−アミノエタンチ
オール塩酸塩を2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩の代りに用いて繰り返した。
こうして、次のものが得られた二
2−(2−7ミノエチルチオ)−3−7エ二ルキノリン
塩酸塩、融点232〜237℃(例39)、及び 2−(2−アミノエチルチオ)−3−(o−メトキシフ
ェニル)キノリン塩酸塩、融点180℃(例40)。
塩酸塩、融点232〜237℃(例39)、及び 2−(2−アミノエチルチオ)−3−(o−メトキシフ
ェニル)キノリン塩酸塩、融点180℃(例40)。
例41及び例42
例6に記載の方法を出発物質としての1当量の3−n−
ブチルキノリン−2−チオン又祉3−(、−メトキシフ
ェニル)キノリン−2−チオンを3−フェニルキノリン
−2−チオンの代りに用いて繰シ返した。こうして1次
のものがそれぞれ得られた: 3−n−ブチル−2−(2−メチルアミノエチルチオ)
キノリン水素オキサレート、融点167〜169℃(例
41)、及び 3−(o−メトキシフェニル)−2−(2−メチルアミ
ノエチルチオ)キノリ/塩酸塩、融点210℃(例42
)。
ブチルキノリン−2−チオン又祉3−(、−メトキシフ
ェニル)キノリン−2−チオンを3−フェニルキノリン
−2−チオンの代りに用いて繰シ返した。こうして1次
のものがそれぞれ得られた: 3−n−ブチル−2−(2−メチルアミノエチルチオ)
キノリン水素オキサレート、融点167〜169℃(例
41)、及び 3−(o−メトキシフェニル)−2−(2−メチルアミ
ノエチルチオ)キノリ/塩酸塩、融点210℃(例42
)。
例43
例2に記載の方法を2−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩の代υに1当量の2−ジエチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩を用いて繰り返した。従って% 2−(2−
ジエチルアミノエチkf#)−3−フェニルキノリン塩
酸塩、融点144〜146℃、が得られた。
塩酸塩の代υに1当量の2−ジエチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩を用いて繰り返した。従って% 2−(2−
ジエチルアミノエチkf#)−3−フェニルキノリン塩
酸塩、融点144〜146℃、が得られた。
例44
一うンージメチルスルフィP錯化合物(0,37−)を
無水テトラヒドロフラン(10d)中の2−(2−N−
アセチル−N−メチルアミノエチルチオ)−3−フェニ
ルキノリン(0,59)の溶液にアルノン雰囲気下で満
願した0次に、この混合物を還流下で4時間加熱し、次
いで冷却した。メタノール(2wt)を添加し、この混
の溶剤を蒸発させ、この残滓に2モルの塩緻(10−)
及びメタノール(−5m )を添加し、この混合物を蒸
気浴で1.5時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却
し、固体の重炭酸す)9ウムで塩基性にし、酢酸エチル
(3X15mg)で抽出した。この有機抽出液を水(3
xlOs/)で洗浄し、イ乾、、燥t、’GNas80
a)m減圧下で蒸発乾個した。この残滓をシリカゲル(
メルク(Merck)9385:80p)で溶離剤とし
ての酢酸エチル中のメタノール10 v/v !Xを用
いてクロマドグ2フイー処理した。所望の留分を捕集し
、蒸発させ友、この残滓をメタノールに溶解し、この溶
液に無水蓚酸(0,064、)を添加した。
無水テトラヒドロフラン(10d)中の2−(2−N−
アセチル−N−メチルアミノエチルチオ)−3−フェニ
ルキノリン(0,59)の溶液にアルノン雰囲気下で満
願した0次に、この混合物を還流下で4時間加熱し、次
いで冷却した。メタノール(2wt)を添加し、この混
の溶剤を蒸発させ、この残滓に2モルの塩緻(10−)
及びメタノール(−5m )を添加し、この混合物を蒸
気浴で1.5時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却
し、固体の重炭酸す)9ウムで塩基性にし、酢酸エチル
(3X15mg)で抽出した。この有機抽出液を水(3
xlOs/)で洗浄し、イ乾、、燥t、’GNas80
a)m減圧下で蒸発乾個した。この残滓をシリカゲル(
メルク(Merck)9385:80p)で溶離剤とし
ての酢酸エチル中のメタノール10 v/v !Xを用
いてクロマドグ2フイー処理した。所望の留分を捕集し
、蒸発させ友、この残滓をメタノールに溶解し、この溶
液に無水蓚酸(0,064、)を添加した。
得られた混合物を濾過し、固体残滓をメタノール/エー
テルから結晶させ、2−(2−N−エチル−N−メチル
アミノエテルチオ)−3−フェニルキノリン水素オキサ
レート手水和物、融点179〜181’C%を生じた。
テルから結晶させ、2−(2−N−エチル−N−メチル
アミノエテルチオ)−3−フェニルキノリン水素オキサ
レート手水和物、融点179〜181’C%を生じた。
出発物質として使用した2−(2−N−アセエニルキノ
リンは、次のようにして得られた:塩化化上セチル0.
2m)を二塩化メチレン(25−)中の2−(2−メチ
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン(0,8
、)及びトリエチルアミン(056d)の溶液に添加し
、及び水(3X1G+d)で洗浄し、乾燥しくNa18
04)、蒸発乾個し、後精製することなしに使用される
N−アセチル誘導体を生じた。
リンは、次のようにして得られた:塩化化上セチル0.
2m)を二塩化メチレン(25−)中の2−(2−メチ
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン(0,8
、)及びトリエチルアミン(056d)の溶液に添加し
、及び水(3X1G+d)で洗浄し、乾燥しくNa18
04)、蒸発乾個し、後精製することなしに使用される
N−アセチル誘導体を生じた。
例45
テトラヒドロフラン(1z−)中のテトラ−膳−フチル
アンモニウムフルオリドの1モルの溶液を無水アセトニ
トリル(35d)中の2−(トランス−2−(2−()
リメチルシリル)エトキシカルゼニルアミノ〕シクロプ
ロピルチオ)−3−フェニルキノリン(3,5、)の溶
液に添加し、この混合物を50℃でアルゴン雰囲気下で
5時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ
、残留する油を酢酸エチル(70−)と水(35m)と
の間に分配した。この混合物を分離し、有機相を水(2
−X30sm/)で洗浄し、乾燥した(Na1804
)aこの溶剤を蒸発させ、残留する褐色の油(2,7t
)を塩基性アルミナ(180、、ブロックマン吸着活性
度(BrockmaanGrade ) DI )でク
ロマトグラフィー処理し、石油エーテル中のり四ロホル
ム3oマ/マXで溶離L、z−(トランス−2−アミノ
シクロゾロピルチオ)−3−フェニルキノリンを融点1
40℃の塩酸塩を生じる淡黄色の油として生じた。
アンモニウムフルオリドの1モルの溶液を無水アセトニ
トリル(35d)中の2−(トランス−2−(2−()
リメチルシリル)エトキシカルゼニルアミノ〕シクロプ
ロピルチオ)−3−フェニルキノリン(3,5、)の溶
液に添加し、この混合物を50℃でアルゴン雰囲気下で
5時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ
、残留する油を酢酸エチル(70−)と水(35m)と
の間に分配した。この混合物を分離し、有機相を水(2
−X30sm/)で洗浄し、乾燥した(Na1804
)aこの溶剤を蒸発させ、残留する褐色の油(2,7t
)を塩基性アルミナ(180、、ブロックマン吸着活性
度(BrockmaanGrade ) DI )でク
ロマトグラフィー処理し、石油エーテル中のり四ロホル
ム3oマ/マXで溶離L、z−(トランス−2−アミノ
シクロゾロピルチオ)−3−フェニルキノリンを融点1
40℃の塩酸塩を生じる淡黄色の油として生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(6,40f)を装
置ずつ無水ジメチルホルムアンド(43ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の50 w/v%分散@1.34
9)の攪拌溶液に0℃〜5℃でアルゴン雰囲気下で添加
した。この混合物を環境温度で1時間攪拌し1次にこれ
にジメチルホルムアミド(10m)中のエチル5!セブ
ロムシクロゾロパンカルゼキシレー) (5,17f
)のシス/トランス混合物の溶液を添加した。この混合
物t−90℃で231/時間攪拌し、10℃に冷却し、
水(700mg)と地利食塩水(250m)との混合物
中に注入した。この混合物を酢酸エチル(5X120m
)で抽出した。この有機抽出液全飽和食塩水(200+
+d)で洗浄し、乾燥しくN幻804)s 溶剤t−t
k発させた。fi貿する黄色の油を塩基性アルミナ(2
101*ブロックマン吸着活性度(Brockmasu
i Grade)II)でり噌トゲラフイー処理し1石
油エーテルで溶離し、2−(トランス−2−エト峙シカ
ルIニルシクロプロピルチオ)−3−フェニルキノリン
、融点94〜94.5℃(イソゾロパノールから結晶し
た)、を生じえ。
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(6,40f)を装
置ずつ無水ジメチルホルムアンド(43ml)中の水素
化ナトリウム(鉱油中の50 w/v%分散@1.34
9)の攪拌溶液に0℃〜5℃でアルゴン雰囲気下で添加
した。この混合物を環境温度で1時間攪拌し1次にこれ
にジメチルホルムアミド(10m)中のエチル5!セブ
ロムシクロゾロパンカルゼキシレー) (5,17f
)のシス/トランス混合物の溶液を添加した。この混合
物t−90℃で231/時間攪拌し、10℃に冷却し、
水(700mg)と地利食塩水(250m)との混合物
中に注入した。この混合物を酢酸エチル(5X120m
)で抽出した。この有機抽出液全飽和食塩水(200+
+d)で洗浄し、乾燥しくN幻804)s 溶剤t−t
k発させた。fi貿する黄色の油を塩基性アルミナ(2
101*ブロックマン吸着活性度(Brockmasu
i Grade)II)でり噌トゲラフイー処理し1石
油エーテルで溶離し、2−(トランス−2−エト峙シカ
ルIニルシクロプロピルチオ)−3−フェニルキノリン
、融点94〜94.5℃(イソゾロパノールから結晶し
た)、を生じえ。
水(3,6m )中の水酸化ナトリウム(0,37f
)の溶液をt−1タノール(90dJ中の前記のエトキ
シカルぎニル誘導体(2,43f )の溶液に添加した
。この混合物t’20’cで16時間攪拌し、次いで4
0℃で5時間攪拌した。この混合物奪環境温度に冷却し
、水(400m)と飽和食塩水(200ad)との混合
物中に注入し。
)の溶液をt−1タノール(90dJ中の前記のエトキ
シカルぎニル誘導体(2,43f )の溶液に添加した
。この混合物t’20’cで16時間攪拌し、次いで4
0℃で5時間攪拌した。この混合物奪環境温度に冷却し
、水(400m)と飽和食塩水(200ad)との混合
物中に注入し。
ジエチルエーテル(100m)で洗浄した。この水相t
50に冷却し、希塩酸でp)13の酸性にシ、酢酸エチ
ル(5X150m)で抽出した。
50に冷却し、希塩酸でp)13の酸性にシ、酢酸エチ
ル(5X150m)で抽出した。
このM機抽出液を乾燥しく Nll 804 )&溶剤
t’ia発させた。残留する固体を酢酸エチル/石油エ
ーテルから結晶させ%2−(トランス−2−カルzキシ
ンクロゾロビルチオ)−3−フェニルキノリン、融点1
68.5〜169.5℃、を生じた。
t’ia発させた。残留する固体を酢酸エチル/石油エ
ーテルから結晶させ%2−(トランス−2−カルzキシ
ンクロゾロビルチオ)−3−フェニルキノリン、融点1
68.5〜169.5℃、を生じた。
無水トルエン(65dJ中の2−(トランス−2−カシ
メキシシクロ10ピkfオ)−3−フェニルキノリン(
3,26f)、ジフェニルホスホリルアジド(2,21
d )及びトリエチルアミン(1,43m)の溶液をア
ルゴン雰囲気下で90℃で2時間攪拌した。2−()!
jメチルシリル)エタノール(1,53sd)を添加し
、この反応混合物t90℃でさらに16時間攪拌した。
メキシシクロ10ピkfオ)−3−フェニルキノリン(
3,26f)、ジフェニルホスホリルアジド(2,21
d )及びトリエチルアミン(1,43m)の溶液をア
ルゴン雰囲気下で90℃で2時間攪拌した。2−()!
jメチルシリル)エタノール(1,53sd)を添加し
、この反応混合物t90℃でさらに16時間攪拌した。
この混合物を環境温度に冷却し、水(2X20−)で洗
浄し、乾燥しくN幻80n)bトルエンを減圧下で除去
した。残留する褐色の油(5sy)を塩基性アルミナカ
ラム(zoof;ブロックマン吸着活性度(Brock
mana Grad@) @ )で石油エーテル中のク
ロロホルム20 V/マーで溶離することによって精製
し、2−()ランス−2−(2−()リメチルシリル)
エトキシカル−ニルアミノコシクロゾロピルチオ)−3
−フェニルキノリ/を明黄色の油として生じ、これは質
量分析法によって分子イオンが436であることを特性
とし、かつNMa(ODOj、溶液、99MHz)によ
って多重環2.5J(2H,シクロプpノゼンメチン)
であることt%性とした。
浄し、乾燥しくN幻80n)bトルエンを減圧下で除去
した。残留する褐色の油(5sy)を塩基性アルミナカ
ラム(zoof;ブロックマン吸着活性度(Brock
mana Grad@) @ )で石油エーテル中のク
ロロホルム20 V/マーで溶離することによって精製
し、2−()ランス−2−(2−()リメチルシリル)
エトキシカル−ニルアミノコシクロゾロピルチオ)−3
−フェニルキノリ/を明黄色の油として生じ、これは質
量分析法によって分子イオンが436であることを特性
とし、かつNMa(ODOj、溶液、99MHz)によ
って多重環2.5J(2H,シクロプpノゼンメチン)
であることt%性とした。
例46
水素化ビス−(2−メトキシエトキシ)アルミニクムナ
トリウム(トルエン中の3.4モルの溶液、3.2dl
’tジー(2−メトキシエチルンーエーテル(3,2d
)中の2−(2−N−エトキシカル2二羨−N−メチ
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン(1,O
l )の溶液に20℃でアルゴン雰囲気下で添加し友、
この混合物を85℃で2時間加熱した。この混合物を環
境温度に冷却し1次に溶剤を高真空下(約0.5■Hy
)で20℃で蒸発させた。水(10mg)及び2モルの
水酸化ナトリウム(l 0sd)tこの残滓に添加した
。この混合物を二塩化メチレン(3X20mg)で抽出
した。この有機抽出液を乾燥しくNap 804 )
h溶剤を蒸発させ、残滓全シリカゲル(メルク(Mer
ck) 9.385.80f)で酢酸エチル中のメタノ
ール5マ/マー會用いてクロマトグラフィー処理し、例
2に記載の生成物と同一の2−(2−ジメチルアミノエ
チルチオ)−3−フェニルキノリンを生じた。
トリウム(トルエン中の3.4モルの溶液、3.2dl
’tジー(2−メトキシエチルンーエーテル(3,2d
)中の2−(2−N−エトキシカル2二羨−N−メチ
ルアミノエチルチオ)−3−フェニルキノリン(1,O
l )の溶液に20℃でアルゴン雰囲気下で添加し友、
この混合物を85℃で2時間加熱した。この混合物を環
境温度に冷却し1次に溶剤を高真空下(約0.5■Hy
)で20℃で蒸発させた。水(10mg)及び2モルの
水酸化ナトリウム(l 0sd)tこの残滓に添加した
。この混合物を二塩化メチレン(3X20mg)で抽出
した。この有機抽出液を乾燥しくNap 804 )
h溶剤を蒸発させ、残滓全シリカゲル(メルク(Mer
ck) 9.385.80f)で酢酸エチル中のメタノ
ール5マ/マー會用いてクロマトグラフィー処理し、例
2に記載の生成物と同一の2−(2−ジメチルアミノエ
チルチオ)−3−フェニルキノリンを生じた。
出発物質として使用したエトキシカル2ニル酵導体は、
次のようにして得られた: クロル蟻酸エチル(0,5d)’に二塩化メチレン(2
0m)中の2−(2−メチルアミノエチルチオ)−3−
フェニルキノリン及びトリエチルアミン(1,15m)
の溶液に添加し、との混合物を環境温度で1時間保持し
た。次に、この混合−を逐次的に2モルの塩素(a x
l 00mg)及び水(a X 10 mg )で洗
浄し、乾燥しくN幻so4 )、溶剤を蒸発させた。こ
の残滓をエタノールから結晶させ、2−(2−N−エト
キシカル2ニル−N−メチルアミノエチルチオ)−3−
フェニルキノリン、融点99〜toi’c、を生じた。
次のようにして得られた: クロル蟻酸エチル(0,5d)’に二塩化メチレン(2
0m)中の2−(2−メチルアミノエチルチオ)−3−
フェニルキノリン及びトリエチルアミン(1,15m)
の溶液に添加し、との混合物を環境温度で1時間保持し
た。次に、この混合−を逐次的に2モルの塩素(a x
l 00mg)及び水(a X 10 mg )で洗
浄し、乾燥しくN幻so4 )、溶剤を蒸発させた。こ
の残滓をエタノールから結晶させ、2−(2−N−エト
キシカル2ニル−N−メチルアミノエチルチオ)−3−
フェニルキノリン、融点99〜toi’c、を生じた。
例47
2−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩(0,889
)をジメチルホルムアミド(50m)中の水素化ナトリ
ウム(鉱油中の50 w/wfk分散液1.19 )の
S濁液に0〜5℃で添加した。
)をジメチルホルムアミド(50m)中の水素化ナトリ
ウム(鉱油中の50 w/wfk分散液1.19 )の
S濁液に0〜5℃で添加した。
全部の水素が発生した場合、ジメチルホルムアミド(1
0++d)中の2−クロル−3−p−ヒドロキシフェニ
ルキノリン(1,6y )の溶液管添加し、この混合物
f:flA境温度で16時間攪拌し友、付加的に2−ジ
メチルアミノエタンチオール塩酸塩(0,329) t
−添加し、引続き水素化ナトリウム(鉱油中の50 w
/w%分散液0.4.)の懸濁液を添加し、この混合物
を65℃で2時間加熱した。次に、この混合物を環境温
度に冷却し、水(5007り中に注入し、2モルの塩酸
でpH2に調節した。次に、この溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液でpH8に調節し、酢酸エチ”(2X100
sd)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(2X5
0m)で洗浄し、乾燥した(My804 )、この溶剤
t−蒸発させ、残滓をジエチルエーテル(200sd)
にS解し、この擲箪にエーテル性塩化水素を添加した。
0++d)中の2−クロル−3−p−ヒドロキシフェニ
ルキノリン(1,6y )の溶液管添加し、この混合物
f:flA境温度で16時間攪拌し友、付加的に2−ジ
メチルアミノエタンチオール塩酸塩(0,329) t
−添加し、引続き水素化ナトリウム(鉱油中の50 w
/w%分散液0.4.)の懸濁液を添加し、この混合物
を65℃で2時間加熱した。次に、この混合物を環境温
度に冷却し、水(5007り中に注入し、2モルの塩酸
でpH2に調節した。次に、この溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液でpH8に調節し、酢酸エチ”(2X100
sd)で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(2X5
0m)で洗浄し、乾燥した(My804 )、この溶剤
t−蒸発させ、残滓をジエチルエーテル(200sd)
にS解し、この擲箪にエーテル性塩化水素を添加した。
この溶剤を蒸発させ、残滓をエタノール−ジエチルエー
テルから結晶させ、2−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)−3−(p−ヒドロキシフェニル)キノリン塩酸塩
、融点220〜222℃、を生じた。
テルから結晶させ、2−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)−3−(p−ヒドロキシフェニル)キノリン塩酸塩
、融点220〜222℃、を生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた: p−アセトキクフェニル酢酸(6,22)b塩化オキサ
リル(toy >及びジメチルホルムアミド(2滴)の
混合*t−環境温度で16時間攪拌した。過剰の塩化オ
キサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレン(sosg
)に溶解し、この溶液を二塩化メチレン(50dJ中の
アニリン(3g)及びトリエチルアミン(3,2f )
の氷9却した攪拌溶液に滴〃ルた。この混合tIIJt
l−環境温直で3時間攪拌し1次に逐次的に2モルの塩
酸(25mg)、水(25mg)s飽和炭醸ナトリウム
溶@(10sd)、及び水(2x25WIt)で洗浄し
1次いで乾燥した(Mf80m )、この溶斉jt蒸発
させ、p−アセトキシフェニルアセトアニリドからなる
残滓too製することなしに使用した。
して得られた: p−アセトキクフェニル酢酸(6,22)b塩化オキサ
リル(toy >及びジメチルホルムアミド(2滴)の
混合*t−環境温度で16時間攪拌した。過剰の塩化オ
キサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレン(sosg
)に溶解し、この溶液を二塩化メチレン(50dJ中の
アニリン(3g)及びトリエチルアミン(3,2f )
の氷9却した攪拌溶液に滴〃ルた。この混合tIIJt
l−環境温直で3時間攪拌し1次に逐次的に2モルの塩
酸(25mg)、水(25mg)s飽和炭醸ナトリウム
溶@(10sd)、及び水(2x25WIt)で洗浄し
1次いで乾燥した(Mf80m )、この溶斉jt蒸発
させ、p−アセトキシフェニルアセトアニリドからなる
残滓too製することなしに使用した。
ジメチルホルムアミド(1,79) t”攪拌下でオキ
7塩化燐(tosg)rco〜5℃で満願し、次にこれ
にp−アセトキシフェニルアセトアニリド(4f)t−
添加した。こQ混合物t−75℃で16時間加熱し、環
境温度に冷却し、水(600−)中に注入し、酢酸エチ
ル(3X100−)で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を逐次的に飽和炭酸ナトリウム溶i[(25m)及び水
(2X25m)で洗浄し、次いで乾燥した(up80a
)amこの溶剤1蒸発させ、残留する油を塩基性アルミ
ナ(200y;ブロックマン吸着活性度(Brockm
ina Grade )l )でりaマドグラフィー石
塊し1石油エーテル中でりμロホルムの濃度増大下で溶
離し、引続きクロロホルム中でメタノールによって溶離
した。クロロホルム中のメタノールlマ/yak有する
得られた溶出wL(蒸発させた。このlA#全酢酸エチ
ル−石油エーテルから結晶させ、2−クロル−3−(p
−ヒドロキシフェニル)キノリ’b 1IAi164〜
166℃%を生じた。
7塩化燐(tosg)rco〜5℃で満願し、次にこれ
にp−アセトキシフェニルアセトアニリド(4f)t−
添加した。こQ混合物t−75℃で16時間加熱し、環
境温度に冷却し、水(600−)中に注入し、酢酸エチ
ル(3X100−)で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を逐次的に飽和炭酸ナトリウム溶i[(25m)及び水
(2X25m)で洗浄し、次いで乾燥した(up80a
)amこの溶剤1蒸発させ、残留する油を塩基性アルミ
ナ(200y;ブロックマン吸着活性度(Brockm
ina Grade )l )でりaマドグラフィー石
塊し1石油エーテル中でりμロホルムの濃度増大下で溶
離し、引続きクロロホルム中でメタノールによって溶離
した。クロロホルム中のメタノールlマ/yak有する
得られた溶出wL(蒸発させた。このlA#全酢酸エチ
ル−石油エーテルから結晶させ、2−クロル−3−(p
−ヒドロキシフェニル)キノリ’b 1IAi164〜
166℃%を生じた。
例48
水素化す) IJウム(鉱油中の50 w/w%分散液
0.681)tジメチルホルムアミド(lom)中の3
−フェニルキノリン−2−チオン(1,69)の溶液に
環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、トラ
ンス−2−クロルシクロヘキシルアミン塩酸塩(1,2
f ) を添加し、この反応混合物2j−60℃で20
時間攪拌した。この反応混合物を環境温度に冷却し、水
(100d)で稀釈し、酢酸エチル(2X30mg)で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(2XlOm)で
洗浄し1次いで乾燥した(My80i )eこの溶剤t
JIk発させ、残滓を塩基性アルミナ(Looy;ブロ
ックマン吸着活性度(Breckmaam Grade
)臆゛)でりpマドグラフィー処理し、石油エーテル中
でクロロホルムの濃度増大下で溶離し、引続自クロロホ
ルムによって溶離した。このクーロホルム−出*’ts
発させた。この残滓t′ジエチルエーテル(100II
g)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素tawI
tが完結するまで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓
を酢酸エチルから結晶させ、2−()ランス−2−72
ノシクロヘキシルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩
、融点223〜225℃、を生じた。
0.681)tジメチルホルムアミド(lom)中の3
−フェニルキノリン−2−チオン(1,69)の溶液に
環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、トラ
ンス−2−クロルシクロヘキシルアミン塩酸塩(1,2
f ) を添加し、この反応混合物2j−60℃で20
時間攪拌した。この反応混合物を環境温度に冷却し、水
(100d)で稀釈し、酢酸エチル(2X30mg)で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を水(2XlOm)で
洗浄し1次いで乾燥した(My80i )eこの溶剤t
JIk発させ、残滓を塩基性アルミナ(Looy;ブロ
ックマン吸着活性度(Breckmaam Grade
)臆゛)でりpマドグラフィー処理し、石油エーテル中
でクロロホルムの濃度増大下で溶離し、引続自クロロホ
ルムによって溶離した。このクーロホルム−出*’ts
発させた。この残滓t′ジエチルエーテル(100II
g)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素tawI
tが完結するまで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓
を酢酸エチルから結晶させ、2−()ランス−2−72
ノシクロヘキシルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩
、融点223〜225℃、を生じた。
例49
ホルムアルデヒド(水中の37w/マチ溶液3.2 j
)を蟻酸(4−)中の2−(トランス−2−アミノシ
クロへキシルチオ)−3−7エ二ルキノリン(1,79
)の溶液に環境温度で添加した。この混合物を還流下で
16時間加熱した。
)を蟻酸(4−)中の2−(トランス−2−アミノシ
クロへキシルチオ)−3−7エ二ルキノリン(1,79
)の溶液に環境温度で添加した。この混合物を還流下で
16時間加熱した。
この混合物t−環境温度に冷却し、水(50mg)中に
注入した。この混合−t2N水酸化ナトリクム溶液でP
Hl OK111節し、酢酸エチル(3X15−)で抽
出した。この酢酸エチルm出*t−水(3XlOsd)
で洗浄し、乾燥した(Mf80i )−この溶剤上蒸発
させ、残滓を塩基性アルミナ(too、;ブロックマン
吸着活性度(Br+ock −mmnr* Grad@
) l )でクロマトグラフィー処理し。
注入した。この混合−t2N水酸化ナトリクム溶液でP
Hl OK111節し、酢酸エチル(3X15−)で抽
出した。この酢酸エチルm出*t−水(3XlOsd)
で洗浄し、乾燥した(Mf80i )−この溶剤上蒸発
させ、残滓を塩基性アルミナ(too、;ブロックマン
吸着活性度(Br+ock −mmnr* Grad@
) l )でクロマトグラフィー処理し。
石油エーテル中でりpロホルムの濃度増大下で溶離した
1石油エーテル中のクロロホルム20マ/マー【有する
得られた溶出at蒸発させた。
1石油エーテル中のクロロホルム20マ/マー【有する
得られた溶出at蒸発させた。
この残滓をジエチルエーテル(25sd)に溶解し、こ
の溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加
した。この溶剤を蒸発させ、残滓を酢酸エチルから結晶
させ、2−()ランス−2−ジメチルアミノシクロへキ
シルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点199
〜202℃、を生じた。
の溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加
した。この溶剤を蒸発させ、残滓を酢酸エチルから結晶
させ、2−()ランス−2−ジメチルアミノシクロへキ
シルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点199
〜202℃、を生じた。
出発−質として使用した2−(トランス−2−アミノシ
クロへキシルチオ)−3−フェニルキノリンは、クロロ
ホルム溶出液を蒸発させる段階までの例48に記載の方
法にしたがって得られた。
クロへキシルチオ)−3−フェニルキノリンは、クロロ
ホルム溶出液を蒸発させる段階までの例48に記載の方
法にしたがって得られた。
例50
水素化ナトリウム(鉱油中のSow/w%分散液0.4
89 ) を石油エーテル(25m)でアルゴン雰囲気
下で洗浄した。この播剤tデカンテーションし、これに
ジメチルスルホキシド(5−)km加し、この混合物t
50℃で1時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却
し。
89 ) を石油エーテル(25m)でアルゴン雰囲気
下で洗浄した。この播剤tデカンテーションし、これに
ジメチルスルホキシド(5−)km加し、この混合物t
50℃で1時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却
し。
これに水(0,18mg)l添加し、引続きジメチルス
ルホキシド(5−)中のメチルN−[シス−2−(3−
フェニル−2−キノリルチオ)シクロヘキシル〕カル/
々メート(1,3f )の溶液を添加した。この混合物
を環境温度で1時間攪拌し、次いで5・0℃で1.5時
間攪拌した。この混合物を環境温度に冷却し、水(lO
Qmg)で稀釈し、酢酸エチル(2X25m)で抽出し
た。
ルホキシド(5−)中のメチルN−[シス−2−(3−
フェニル−2−キノリルチオ)シクロヘキシル〕カル/
々メート(1,3f )の溶液を添加した。この混合物
を環境温度で1時間攪拌し、次いで5・0℃で1.5時
間攪拌した。この混合物を環境温度に冷却し、水(lO
Qmg)で稀釈し、酢酸エチル(2X25m)で抽出し
た。
この酢酸エチル抽出液會水(2XlOstg)で洗浄し
、乾燥した( M y SO4)eこの溶剤を蒸発させ
、残滓を塩基性アルミナ(ブロックマン吸着活性度(B
rockmann Grade>IM 100 g )
でクロマトグラフィー処理し1石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロ
ロホルム6ov/v*を有する得られた浴出液を蒸発さ
せ、残滓をジエチルエーテル(5011d)に溶解し、
この浴液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この溶剤t−蒸発させ、残滓t#酸エチルから
結晶させ、2−(シス−2−アミノシクロへキシルチオ
)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点170〜175
℃(分解)、を生じた。
、乾燥した( M y SO4)eこの溶剤を蒸発させ
、残滓を塩基性アルミナ(ブロックマン吸着活性度(B
rockmann Grade>IM 100 g )
でクロマトグラフィー処理し1石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロ
ロホルム6ov/v*を有する得られた浴出液を蒸発さ
せ、残滓をジエチルエーテル(5011d)に溶解し、
この浴液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この溶剤t−蒸発させ、残滓t#酸エチルから
結晶させ、2−(シス−2−アミノシクロへキシルチオ
)−3−フェニルキノリン塩酸塩、融点170〜175
℃(分解)、を生じた。
出発物質として使用したカルノ々メートは1次のように
して得られた: 水素化ナトリウム(鉱油中の50 w/w 4分散液0
.24 g )をジメチルホルムアミド(1011/)
中の3−フェニルキノリン−2−チオン(1,191)
の溶液に環境温度で添加添加した。全部の水素が発生し
た場合、メチルN−()ランス−2−ヨードシクロヘキ
シル)カルノ9メート(1,49)”kg加し、この混
合中t−60℃で4時間攪拌した。この混合物ヲ場境温
度に冷却し、水(loom)で稀釈し、酢酸エチル(2
X30−)で抽出した。この有機抽出液を水(2XlO
d)で況浄し、乾燥した(Mg80* )*この溶剤を
蒸発させ、メチルN−(シス−2−(3−フェニル−2
−キノリルチオ)7クロヘキシル〕カルノ9メートを含
有するゴム状残滓を後精製することなしに使用した。
して得られた: 水素化ナトリウム(鉱油中の50 w/w 4分散液0
.24 g )をジメチルホルムアミド(1011/)
中の3−フェニルキノリン−2−チオン(1,191)
の溶液に環境温度で添加添加した。全部の水素が発生し
た場合、メチルN−()ランス−2−ヨードシクロヘキ
シル)カルノ9メート(1,49)”kg加し、この混
合中t−60℃で4時間攪拌した。この混合物ヲ場境温
度に冷却し、水(loom)で稀釈し、酢酸エチル(2
X30−)で抽出した。この有機抽出液を水(2XlO
d)で況浄し、乾燥した(Mg80* )*この溶剤を
蒸発させ、メチルN−(シス−2−(3−フェニル−2
−キノリルチオ)7クロヘキシル〕カルノ9メートを含
有するゴム状残滓を後精製することなしに使用した。
例51
3−(p−シアノフェニル)−2−(2−ジメチルアミ
ノエチルチオ)キノリン塩酸塩(ガ30参照、0−65
f)、−1−ブタノール(25ml)及び水酸化カリウ
ム(L6 f )の混合物t40℃で1時間加熱した。
ノエチルチオ)キノリン塩酸塩(ガ30参照、0−65
f)、−1−ブタノール(25ml)及び水酸化カリウ
ム(L6 f )の混合物t40℃で1時間加熱した。
水(20*7! )をこの混合物に添加し、′t−ブタ
ノールを蒸発させた。付加的に水(20m)を添加し、
この?1&會物をクロロホルム(3X30m)で抽出し
九、このクロロホルム抽出液を水(2XlOsg)で洗
浄し。
ノールを蒸発させた。付加的に水(20m)を添加し、
この?1&會物をクロロホルム(3X30m)で抽出し
九、このクロロホルム抽出液を水(2XlOsg)で洗
浄し。
乾燥した( Mg80* )*この溶剤を蒸発させ、残
滓をエタノールから結晶させた。この結晶性物質をエタ
ノール(50m)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化
水素を添加した。この浴剤を蒸発させ%残滓tエタノー
ルージエチルエーテルから結aさせb 3−(p−カル
ノ々モイルフェニル)−2−(2−ジメチルアきノエチ
ルチオ)キノリン塩酸塩、融点253〜255℃2.を
生じた。
滓をエタノールから結晶させた。この結晶性物質をエタ
ノール(50m)に溶解し、この溶液にエーテル性塩化
水素を添加した。この浴剤を蒸発させ%残滓tエタノー
ルージエチルエーテルから結aさせb 3−(p−カル
ノ々モイルフェニル)−2−(2−ジメチルアきノエチ
ルチオ)キノリン塩酸塩、融点253〜255℃2.を
生じた。
例52
3−(p−カル2キシフエニル)キノリン−2−?オン
(6,87f ) kジメチルホルムアミド(Sod)
中の水素化ナトリウム(鉱油中の50−/W ’14分
散液3.99 )の懸濁液に0〜5℃で添加した。全部
の水素が発生した場合、2−ジメチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩(3,5f ) ’に冷加し、この混合物を
氷水(300m)中に注入し、F遇し%P液t−2モル
の塩酸でpi(7に調節した。得られた混合物t−戸遇
し、この固体残滓をメタノール中の2モルの塩化水素に
0℃で溶解した。この溶剤を蒸発させ、この固体残滓を
メタノール−酢酸エチルから結晶させ、3−(p−カル
2キシフエニル)−2−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)キノリン塩酸塩、m点246〜247℃、を生じた
。
(6,87f ) kジメチルホルムアミド(Sod)
中の水素化ナトリウム(鉱油中の50−/W ’14分
散液3.99 )の懸濁液に0〜5℃で添加した。全部
の水素が発生した場合、2−ジメチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩(3,5f ) ’に冷加し、この混合物を
氷水(300m)中に注入し、F遇し%P液t−2モル
の塩酸でpi(7に調節した。得られた混合物t−戸遇
し、この固体残滓をメタノール中の2モルの塩化水素に
0℃で溶解した。この溶剤を蒸発させ、この固体残滓を
メタノール−酢酸エチルから結晶させ、3−(p−カル
2キシフエニル)−2−(2−ジメチルアミノエチルチ
オ)キノリン塩酸塩、m点246〜247℃、を生じた
。
出発物質として使用したキノリン誘導体#′i、次のよ
うにして得られ九二 3−(p−シアノフェニル)キノリン−2−チオン(0
,26f ) t−臭化水素(48買/マチ水溶液2−
)に添加し、仁の混合物を140℃で3時間加熱した。
うにして得られ九二 3−(p−シアノフェニル)キノリン−2−チオン(0
,26f ) t−臭化水素(48買/マチ水溶液2−
)に添加し、仁の混合物を140℃で3時間加熱した。
この混合物t−環境温度に冷却し、氷水(20dJ中に
注入した。得られた混合物t−濾過し、この固体残滓を
熱いエタノール(20d)と−緒に5分間攪拌し5次い
でp過した。ζうして、固体残滓として3−(p−カル
2キシフエニル)キノリン−2−チオン、融点〉300
℃、−が得られた。
注入した。得られた混合物t−濾過し、この固体残滓を
熱いエタノール(20d)と−緒に5分間攪拌し5次い
でp過した。ζうして、固体残滓として3−(p−カル
2キシフエニル)キノリン−2−チオン、融点〉300
℃、−が得られた。
出発物質として使用したシアノ誘導体は5次のようにし
て得られた: エタノール(30m/)中の2−クロル−3−(p−シ
アノフェニル)キノリン(6,25fI。
て得られた: エタノール(30m/)中の2−クロル−3−(p−シ
アノフェニル)キノリン(6,25fI。
例30診照)とチオ尿素(1,8、)との混合物を還流
下で2時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却し、沈
殿し友固体tF別し、1モルの水酸化ナトリウム(10
0mg)中に分散させ。
下で2時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却し、沈
殿し友固体tF別し、1モルの水酸化ナトリウム(10
0mg)中に分散させ。
この分散液全蒸気浴上で20分間加熱し九。仁の混合物
を2キルの塩酸溶液で酸性にした。得られた混合物t−
濾過し、固体残滓【熱hエタノール(75−3と一緒に
5分間攪拌C1次に仁の混合物tF遇した。こうして、
固体残滓として3−(p−シアノフェニル)キノリン−
2−チオン、融点284〜289℃、が得られた。
を2キルの塩酸溶液で酸性にした。得られた混合物t−
濾過し、固体残滓【熱hエタノール(75−3と一緒に
5分間攪拌C1次に仁の混合物tF遇した。こうして、
固体残滓として3−(p−シアノフェニル)キノリン−
2−チオン、融点284〜289℃、が得られた。
例53
塩化オキサリル(2,35mg )及びジメチルホルム
アミド(1滴)を二酸化メデレン(30dJ中の3−(
p−カルi午ジフェニル)−2−(2−ジメチルアミノ
エチルチオ]キノリン(0,7f )の溶液に添加し、
この混合物を環境温度で16時間攪拌した。この溶剤を
蒸発させ、残滓をジメチルホルムアンド(51m17に
溶解し。
アミド(1滴)を二酸化メデレン(30dJ中の3−(
p−カルi午ジフェニル)−2−(2−ジメチルアミノ
エチルチオ]キノリン(0,7f )の溶液に添加し、
この混合物を環境温度で16時間攪拌した。この溶剤を
蒸発させ、残滓をジメチルホルムアンド(51m17に
溶解し。
この杉液全150℃で4時間加熱した。この混合1管氷
水(song)中に注入し、この溶液を飽和炭酸カリウ
ム溶液でputoK調節し、酢酸エチル(3X20sg
Jで抽出した。この酢酸エチル抽出液全飽和食塩水(2
0wt)で洗浄し、転球しくMt804れ溶剤を蒸発さ
せた。この残滓會ジエチルエーテル(10m)に靜解し
、この#11[にエーテル性塩化水素を沈殿が完結する
まで添加した。この混合物′tP遇し、固体残線tメタ
ノールー酢酸エチルから結晶させ、2−(2−ジメチル
アミノエチルチオJ−3−(p−シメチルカルノ9モイ
ルフェニルjキノリン塩嫁塩、一点199〜201℃、
を生じた。
水(song)中に注入し、この溶液を飽和炭酸カリウ
ム溶液でputoK調節し、酢酸エチル(3X20sg
Jで抽出した。この酢酸エチル抽出液全飽和食塩水(2
0wt)で洗浄し、転球しくMt804れ溶剤を蒸発さ
せた。この残滓會ジエチルエーテル(10m)に靜解し
、この#11[にエーテル性塩化水素を沈殿が完結する
まで添加した。この混合物′tP遇し、固体残線tメタ
ノールー酢酸エチルから結晶させ、2−(2−ジメチル
アミノエチルチオJ−3−(p−シメチルカルノ9モイ
ルフェニルjキノリン塩嫁塩、一点199〜201℃、
を生じた。
例54
3−(p−カル2キシフエニル)−2−(2−ジメチル
アミンエチルチオ)キノリン(0,7,)’klll)
−ルj20m>中の塩化テオニA(1,5−)の溶液
KO℃で添加し九、仁の混合物を環境温度で16時間攪
拌し6次に溶剤を蒸発させた。この固体残滓をメタノー
ル−酢酸エチルから結晶させ、2−(2−ジメテルアき
フェiル’F−,t)−3−(P−メトキシカルIニル
フェニル)キノリン塩酸塩&融点224〜225℃。
アミンエチルチオ)キノリン(0,7,)’klll)
−ルj20m>中の塩化テオニA(1,5−)の溶液
KO℃で添加し九、仁の混合物を環境温度で16時間攪
拌し6次に溶剤を蒸発させた。この固体残滓をメタノー
ル−酢酸エチルから結晶させ、2−(2−ジメテルアき
フェiル’F−,t)−3−(P−メトキシカルIニル
フェニル)キノリン塩酸塩&融点224〜225℃。
を生じた。
例55
水嵩化ナトリウム(鉱油中の50 v/w−分散液0.
96)をジメチルホルムアミド(100一)中の3−フ
ェニルキノリン−2−チオン12.37 、 )の溶液
に3m1m温度で添加した。全部の水素が発生し走場合
、2−クロルメチルー1−メチルビはリジン塩酸塩(1
−84g )を添加し。
96)をジメチルホルムアミド(100一)中の3−フ
ェニルキノリン−2−チオン12.37 、 )の溶液
に3m1m温度で添加した。全部の水素が発生し走場合
、2−クロルメチルー1−メチルビはリジン塩酸塩(1
−84g )を添加し。
この混合物をmmm度で16時間攪拌した1次に、仁の
混合物を水(750sd)中に注入し。
混合物を水(750sd)中に注入し。
酢酸エチル(2x15oy)で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を水(2X50d)で洗浄し。
ル抽出液を水(2X50d)で洗浄し。
次いで乾燥した(My80a Lこの溶諭會蒸発させ、
残滓t−i基性アルミナ(150y;ブロックマン吸着
活性度(Brockmana Grade) II )
でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大で溶離した。45油エーテル中のクロ
ロホルム20マ/マtst有する得られた溶出液管蒸発
させた。この残滓をジエチルエーテル(50−)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この固体t−p過することによって4果し
、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、 2−
((1−メチル−2−ピペリジルメチルチオ〕−3−フ
ェニルキノリン塩ポ塩、融点198〜200℃、を生じ
た。
残滓t−i基性アルミナ(150y;ブロックマン吸着
活性度(Brockmana Grade) II )
でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大で溶離した。45油エーテル中のクロ
ロホルム20マ/マtst有する得られた溶出液管蒸発
させた。この残滓をジエチルエーテル(50−)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この固体t−p過することによって4果し
、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、 2−
((1−メチル−2−ピペリジルメチルチオ〕−3−フ
ェニルキノリン塩ポ塩、融点198〜200℃、を生じ
た。
例56
無水エタノール(120sd)中の3−(p−フルオル
フェニル)−2−(2−オキソプロピルチオ)キノリン
(2,949)の浴液tエタノール(33v/マ%溶液
8.5mg)中のジメチルアミンと、氷酢酸(1,1m
)との混合物に添加した。次に1.シアノ硼水素化ナト
リウム(0,42F)を添加した。この混合物をモレキ
ュラーシーブ(3A型2.Of)の存在下で環境温度で
96時間攪拌した。このモレキュラーシーブを戸別し、
溶剤を蒸発させ丸。2モルの塩酸溶液(25mg)を残
滓に添加し、この混合物を酢酸エチル(20m)で洗浄
した。水相を2モルの水酸化ナトリウム溶液(30m)
で塩基性にし、この混合物をジエチルエーテル(3X5
0m)で抽出した。このエーテル性抽出液を食塩水(5
0sd)で洗浄し、乾燥した(Mf80a)。この溶剤
を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ(100f;ブロッ
クマン吸着活性度(Brockminn Grade)
li )でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中
で酢酸エチルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の酢酸エチル10マ/マXを有する得られた溶出液を蒸
発させた。この(152) 残滓ヲジエチルエーテル(25−)に溶解し、この溶液
にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。
フェニル)−2−(2−オキソプロピルチオ)キノリン
(2,949)の浴液tエタノール(33v/マ%溶液
8.5mg)中のジメチルアミンと、氷酢酸(1,1m
)との混合物に添加した。次に1.シアノ硼水素化ナト
リウム(0,42F)を添加した。この混合物をモレキ
ュラーシーブ(3A型2.Of)の存在下で環境温度で
96時間攪拌した。このモレキュラーシーブを戸別し、
溶剤を蒸発させ丸。2モルの塩酸溶液(25mg)を残
滓に添加し、この混合物を酢酸エチル(20m)で洗浄
した。水相を2モルの水酸化ナトリウム溶液(30m)
で塩基性にし、この混合物をジエチルエーテル(3X5
0m)で抽出した。このエーテル性抽出液を食塩水(5
0sd)で洗浄し、乾燥した(Mf80a)。この溶剤
を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ(100f;ブロッ
クマン吸着活性度(Brockminn Grade)
li )でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中
で酢酸エチルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の酢酸エチル10マ/マXを有する得られた溶出液を蒸
発させた。この(152) 残滓ヲジエチルエーテル(25−)に溶解し、この溶液
にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。
この固体をF遇することによって補集し、酢酸エチルか
ら結晶させ、2−(2−ジメチルアミノゾロピルチオ)
−3−(p−フルオルフェニル)キノリン塩酸塩、融点
176〜178℃、を生じた。
ら結晶させ、2−(2−ジメチルアミノゾロピルチオ)
−3−(p−フルオルフェニル)キノリン塩酸塩、融点
176〜178℃、を生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた: 3−(p−フルオルフェニル)キノリン−2−チオン(
5,05F )を少量ずつジメチルホルムアミ)’(3
0mg)中の水素化ナトリウム(鉱油中の50w/v%
分散i[1,Of)の攪拌懸濁液に0〜5℃で添加した
。全部の水素が発生した場合、クロルアセトン(1,8
3f )を添加し、この混合物を環境温度で18時間攪
拌した。この混合物を氷水(300m)中に注入し、酢
酸エチル(3X100sd)で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を食塩水(75/)で洗浄し、次いで乾燥した
(M’80a) mこの溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性
アルミナ(♀00ハブロックマン吸着活性度(Broc
kmann Grade ) [1)でクロマトグラフ
ィー処理し5石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下
で溶離し九0石油エーテル中の酢酸エチル10マ/マー
を有する得られた溶出at蒸発させ、3−(p−フルオ
ルフェニル)−2−(2−オキソプロピルチオ)キノリ
ン、融点95〜96℃、を生じ九。
して得られた: 3−(p−フルオルフェニル)キノリン−2−チオン(
5,05F )を少量ずつジメチルホルムアミ)’(3
0mg)中の水素化ナトリウム(鉱油中の50w/v%
分散i[1,Of)の攪拌懸濁液に0〜5℃で添加した
。全部の水素が発生した場合、クロルアセトン(1,8
3f )を添加し、この混合物を環境温度で18時間攪
拌した。この混合物を氷水(300m)中に注入し、酢
酸エチル(3X100sd)で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を食塩水(75/)で洗浄し、次いで乾燥した
(M’80a) mこの溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性
アルミナ(♀00ハブロックマン吸着活性度(Broc
kmann Grade ) [1)でクロマトグラフ
ィー処理し5石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下
で溶離し九0石油エーテル中の酢酸エチル10マ/マー
を有する得られた溶出at蒸発させ、3−(p−フルオ
ルフェニル)−2−(2−オキソプロピルチオ)キノリ
ン、融点95〜96℃、を生じ九。
3−(p−フルオルフェニル)キノリン−2−チオンそ
れ自体は、次のようにして得られた2−クロル−3−(
p−フルオルフェニル)キノリン(6−03tb例34
#照)と、エタノール(30slJ中のチオ尿素(1゜
8y)との混合物を還流下で2時間加熱した。この溶液
を環境温度に冷却し、沈殿した固体t−P別し、1モル
の水酸化ナトリウム溶液(100mJ中に分散させ、こ
の分散液を蒸気浴で20分間加熱した。
れ自体は、次のようにして得られた2−クロル−3−(
p−フルオルフェニル)キノリン(6−03tb例34
#照)と、エタノール(30slJ中のチオ尿素(1゜
8y)との混合物を還流下で2時間加熱した。この溶液
を環境温度に冷却し、沈殿した固体t−P別し、1モル
の水酸化ナトリウム溶液(100mJ中に分散させ、こ
の分散液を蒸気浴で20分間加熱した。
この混合物を2モルの塩酸溶液で酸性にした。
得られた混合物を枦遇し、固体残滓を熱いエタノール(
75sd)と−緒に5分間攪拌し1次いでP遇した。こ
うして、固体残滓として3−(p−フルオルフェニル)
キノリン−2−チオン。
75sd)と−緒に5分間攪拌し1次いでP遇した。こ
うして、固体残滓として3−(p−フルオルフェニル)
キノリン−2−チオン。
融点259〜262℃、が得られた。
例57
(8)−2−(2−1−ブトキシカルlニルアミノゾロ
ピルチオ1−3−フェニルキノリン(3,9j ) を
酢酸エチル(50mgJ中の6モルの塩化水素に添加し
、との混合物を環境温度で1時間攪拌した。この溶剤t
l−蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル(10G
−)に溶解し、この溶液を1モルの塩酸(6X25m)
で抽出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液
でpHl0K調節し、ジエチルエーテル(2X50m)
で抽出した。このジエチルエーテル抽出液t−a燥しく
My804)sこれにエーテル性基化水sr沈殿が完結
するまで添加し丸、この固体残滓kP遇することによっ
て捕集し、メタノール−酢酸エチルから結晶させ、 (
+)−(8)−2−(2−アミノゾロピルチオ)=3−
フェニルキノリン塩酸塩、融点223〜224℃。
ピルチオ1−3−フェニルキノリン(3,9j ) を
酢酸エチル(50mgJ中の6モルの塩化水素に添加し
、との混合物を環境温度で1時間攪拌した。この溶剤t
l−蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル(10G
−)に溶解し、この溶液を1モルの塩酸(6X25m)
で抽出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液
でpHl0K調節し、ジエチルエーテル(2X50m)
で抽出した。このジエチルエーテル抽出液t−a燥しく
My804)sこれにエーテル性基化水sr沈殿が完結
するまで添加し丸、この固体残滓kP遇することによっ
て捕集し、メタノール−酢酸エチルから結晶させ、 (
+)−(8)−2−(2−アミノゾロピルチオ)=3−
フェニルキノリン塩酸塩、融点223〜224℃。
〔α〕■+39.7°(0,0,78メタノール中)。
を生じた。
出発物質として使用したキノリン誘導体は。
次のようにして得られた:
炭酸ジ−t−ブチルC15,77) tl−水(13,
2d)中の(+)−(8)−2−アンノー1−プロパツ
ール(5,Of )及びt−ブタノール(6,6sg
)の溶液に環境温度で添加し、この混合物を環境温度で
16時間攪拌した。1,1−ジメチルエチレンジアミン
(2d3に一添加し、この混合物を環境温度で1時間攪
拌し友、この溶tt−水(200m)中に注入し、ジエ
チルエーテル(3X100sd)で抽出した。このエー
テル性抽出液を逐次的に1モルの塩酸(so−)b飽和
炭酸ナトリウム溶液(50m)及び食塩水(100m)
で洗浄し、次いで乾燥した(M、80.入この溶剤を蒸
発させb(8)−2−t−ノトキシカルゼニルアミノー
1−プロパツール、融点42〜43℃、f:生じた。
2d)中の(+)−(8)−2−アンノー1−プロパツ
ール(5,Of )及びt−ブタノール(6,6sg
)の溶液に環境温度で添加し、この混合物を環境温度で
16時間攪拌した。1,1−ジメチルエチレンジアミン
(2d3に一添加し、この混合物を環境温度で1時間攪
拌し友、この溶tt−水(200m)中に注入し、ジエ
チルエーテル(3X100sd)で抽出した。このエー
テル性抽出液を逐次的に1モルの塩酸(so−)b飽和
炭酸ナトリウム溶液(50m)及び食塩水(100m)
で洗浄し、次いで乾燥した(M、80.入この溶剤を蒸
発させb(8)−2−t−ノトキシカルゼニルアミノー
1−プロパツール、融点42〜43℃、f:生じた。
p−トルエンスルホニルクロIJ)’(4,2,)をピ
リジン(10m)中の(+3)−2−1−プトキシカル
ゼニルアミノー1−プロ、< / −k (3,5、)
の溶1[[0℃で添加した。この混合物を0〜5℃で2
0時間保持し1次いで氷水(200m)中に注入し、ジ
エチルエーテル(3X5Gm)でMittした。このジ
エチルエーテル抽出液を逐次的に1モルの塩酸(50m
g)、飽和炭酸ナトリウム11111[(50mg)及
び食塩水(50mりで洗浄し1次いで乾燥しえ(Mr8
04 )。この溶剤を蒸発させ、残滓を1IWIIエチ
ル−石油エーテルかう結晶させ、(8)−2−1−プト
キシカルゼニルアミノ−1−p−)ルエンスルホニルオ
キシプpパン ah点73〜74℃、を生じた。
リジン(10m)中の(+3)−2−1−プトキシカル
ゼニルアミノー1−プロ、< / −k (3,5、)
の溶1[[0℃で添加した。この混合物を0〜5℃で2
0時間保持し1次いで氷水(200m)中に注入し、ジ
エチルエーテル(3X5Gm)でMittした。このジ
エチルエーテル抽出液を逐次的に1モルの塩酸(50m
g)、飽和炭酸ナトリウム11111[(50mg)及
び食塩水(50mりで洗浄し1次いで乾燥しえ(Mr8
04 )。この溶剤を蒸発させ、残滓を1IWIIエチ
ル−石油エーテルかう結晶させ、(8)−2−1−プト
キシカルゼニルアミノ−1−p−)ルエンスルホニルオ
キシプpパン ah点73〜74℃、を生じた。
3−フェニルキノリン−2−チオン(2,5,)をジメ
チルホルムアミド(16mg)中の水素化t ) +7
ウA (鉱油Ql)50w/v*分散10.55.)
の−mg[VcO〜5℃で添加した。全部の水素が発生
した場合、(8)−1−1−ブトキシカル2ニル72ノ
ー1−p−)ルエンスルホニルオキシプロパン(3,5
f ) k添加し、この混合物上環境温度で16時間攪
拌した0次に、この混合物管氷水(160d)中に注入
し、酢酸エチル(3X5’Osg)で抽出した。この酢
酸エチル抽出液を食塩水(50mgりで洗浄し、次いで
乾燥した(M、80. )e この溶剤を蒸発させ、
残滓を石油エーテルから結晶させ%(8)−2−(2−
1−ブトキシ力ル〆ニルアミノプロピルチオ)−3−フ
ェニルキノリン、融点86〜87℃。
チルホルムアミド(16mg)中の水素化t ) +7
ウA (鉱油Ql)50w/v*分散10.55.)
の−mg[VcO〜5℃で添加した。全部の水素が発生
した場合、(8)−1−1−ブトキシカル2ニル72ノ
ー1−p−)ルエンスルホニルオキシプロパン(3,5
f ) k添加し、この混合物上環境温度で16時間攪
拌した0次に、この混合物管氷水(160d)中に注入
し、酢酸エチル(3X5’Osg)で抽出した。この酢
酸エチル抽出液を食塩水(50mgりで洗浄し、次いで
乾燥した(M、80. )e この溶剤を蒸発させ、
残滓を石油エーテルから結晶させ%(8)−2−(2−
1−ブトキシ力ル〆ニルアミノプロピルチオ)−3−フ
ェニルキノリン、融点86〜87℃。
を生じた。
例58
ホルムアルデヒド(水中の37w/マー溶液3.2 m
g ) t″蟻酸4mg)中の(+)−(8)−2−(
2−アミノゾロピルチオ)−3−フェニルキノリン(1
,559)の溶液に環境温度で添加し。
g ) t″蟻酸4mg)中の(+)−(8)−2−(
2−アミノゾロピルチオ)−3−フェニルキノリン(1
,559)の溶液に環境温度で添加し。
この混合物を還流下で16時間加熱し友、この混合物を
蒸発させ、残留する油を水(10sd)に溶解した。こ
の溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH1Gに調節し、
ジエチルエーテル(2X10−]で抽出した。このジエ
チルエーテル抽出液を食塩水(10m)で洗浄し、乾燥
しくM、−80,)た、この溶剤を蒸発させ、この固体
残滓を塩基性アルきす(soyニブロックマン吸着活性
[(Brockmana Graded )でクロマト
グラフィー処理し1石油エーテル中で二塩化メチレンの
濃度増大下で溶離した。石油エーテル中の二塩化メチレ
ンlOマ/マI侑する得られた溶出液を蒸発させた。こ
の残留する固体tジエチルエーテル(10sd)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素會沈殿が完結するま
で添加した。
蒸発させ、残留する油を水(10sd)に溶解した。こ
の溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でpH1Gに調節し、
ジエチルエーテル(2X10−]で抽出した。このジエ
チルエーテル抽出液を食塩水(10m)で洗浄し、乾燥
しくM、−80,)た、この溶剤を蒸発させ、この固体
残滓を塩基性アルきす(soyニブロックマン吸着活性
[(Brockmana Graded )でクロマト
グラフィー処理し1石油エーテル中で二塩化メチレンの
濃度増大下で溶離した。石油エーテル中の二塩化メチレ
ンlOマ/マI侑する得られた溶出液を蒸発させた。こ
の残留する固体tジエチルエーテル(10sd)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素會沈殿が完結するま
で添加した。
この混合−t−濾過し、固体残滓を酢酸エチルから結晶
させb()−(8)−2−(2−ジメチルアミノプロピ
ルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、11111点
167〜168℃、〔α〕甘せ36.3゜(0,2,0
メタノール中)、を生じた。
させb()−(8)−2−(2−ジメチルアミノプロピ
ルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸塩、11111点
167〜168℃、〔α〕甘せ36.3゜(0,2,0
メタノール中)、を生じた。
出発1實として使用した(+)−(8)−(2−アきノ
ブロピルチオ)−3−フェニルキノリンは、相当する塩
酸塩(例57参照)から、この塩酸塩を水に溶解し、こ
の溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出し、この抽出液を水で洗浄し、抽出液を乾
燥しくN幻804 ) *溶剤を蒸発させ、こうして後
精製゛することなしに使用される必要な化合−を生じる
ことによって得られた。
ブロピルチオ)−3−フェニルキノリンは、相当する塩
酸塩(例57参照)から、この塩酸塩を水に溶解し、こ
の溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出し、この抽出液を水で洗浄し、抽出液を乾
燥しくN幻804 ) *溶剤を蒸発させ、こうして後
精製゛することなしに使用される必要な化合−を生じる
ことによって得られた。
例59
ホルムアルデヒド(水中の37w/マー溶液5.3−)
を蟻酸(6,7d J中の3−フェニル−2−(3−ピ
ペリジルチオ)キノリン(2,85f)の溶液に環境温
度で添加した。この混合物を還流下で16時間加熱した
。この混合−を蒸発させ、残留する油を水(issg)
に溶解した。この溶液t−2モルの水酸化ナトリウム溶
液でpH1Oに調節し、ジエチルエーテル(2X l
5mg)で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食
塩水(15d)で洗浄し、次いで乾燥しくMy80a)
た、この溶剤を蒸発させ、この残留する油を塩基性アル
ミナ(1209;ブロックマンa層活性度(Breck
manm Grade) [1)でクロマトグラフィー
処理し1石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶
離した0石油エーテ・・・中の酢酸エチル10マ/マー
を有する得られた溶出液を蒸発さ〜 せ、この残留する固体をジエチルエーテル(15−)に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。この混合物をP通し、固体残滓を酢酸
エチルから結晶させ。
を蟻酸(6,7d J中の3−フェニル−2−(3−ピ
ペリジルチオ)キノリン(2,85f)の溶液に環境温
度で添加した。この混合物を還流下で16時間加熱した
。この混合−を蒸発させ、残留する油を水(issg)
に溶解した。この溶液t−2モルの水酸化ナトリウム溶
液でpH1Oに調節し、ジエチルエーテル(2X l
5mg)で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食
塩水(15d)で洗浄し、次いで乾燥しくMy80a)
た、この溶剤を蒸発させ、この残留する油を塩基性アル
ミナ(1209;ブロックマンa層活性度(Breck
manm Grade) [1)でクロマトグラフィー
処理し1石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶
離した0石油エーテ・・・中の酢酸エチル10マ/マー
を有する得られた溶出液を蒸発さ〜 せ、この残留する固体をジエチルエーテル(15−)に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。この混合物をP通し、固体残滓を酢酸
エチルから結晶させ。
2−(1−メチル−3−ピペリジルチオ)−3−フェニ
ルキノリン塩酸塩、融点221〜223℃、t−生じた
。
ルキノリン塩酸塩、融点221〜223℃、t−生じた
。
出発1質として使用したキノリン誘導体#i。
次のようにして得られた:
炭酸ジ−t−ジチル(11,9t)t−水(10d)中
の3−ヒドロキシピペリジン(5,Of )及びt−ブ
タノール(5wdlの溶液に環境温度で硝加し、この混
合物を環境温度で16時間攪拌した。1.1−ジメチル
エチレンジアミン(1,5d)を添加し、この混合g!
Jt−環境温度で1時間攪拌した。この溶液を水(15
0mJ中に注入し、ジエチルエーテル(axsOd)で
M出した。このジエチルエーテル抽出液を逐次的に1モ
ルの塩al(50sL)Th飽沌炭鍍ナトリウム溶液(
50m)及び食塩水(50mg)で洗浄し、次いで乾燥
しくNa1804 )た、この溶剤を蒸発させ、後精製
することなしに使用される1−1−ブトキシカルダニル
ー3−ヒドロキシピペリジンを生じた。
の3−ヒドロキシピペリジン(5,Of )及びt−ブ
タノール(5wdlの溶液に環境温度で硝加し、この混
合物を環境温度で16時間攪拌した。1.1−ジメチル
エチレンジアミン(1,5d)を添加し、この混合g!
Jt−環境温度で1時間攪拌した。この溶液を水(15
0mJ中に注入し、ジエチルエーテル(axsOd)で
M出した。このジエチルエーテル抽出液を逐次的に1モ
ルの塩al(50sL)Th飽沌炭鍍ナトリウム溶液(
50m)及び食塩水(50mg)で洗浄し、次いで乾燥
しくNa1804 )た、この溶剤を蒸発させ、後精製
することなしに使用される1−1−ブトキシカルダニル
ー3−ヒドロキシピペリジンを生じた。
p−)ルエンスルホニルクロリド(5,8f )をピリ
ジン(20m)中の前記の電−ブトキシカル/ニル誘導
体(6,Of )の溶液に0℃で添加した。この混合物
を0〜5℃で20時間攪拌し、次いで氷水(400m)
中に注入し、ジエチルエーテル(axtoom)で抽出
した。こ ゛のジエチルエーテル抽出液を逐次
的に1モルの塩酸(100m)、飽和炭酸ナトリウム溶
液(loO+d)及び食塩水(100d)で洗浄し。
ジン(20m)中の前記の電−ブトキシカル/ニル誘導
体(6,Of )の溶液に0℃で添加した。この混合物
を0〜5℃で20時間攪拌し、次いで氷水(400m)
中に注入し、ジエチルエーテル(axtoom)で抽出
した。こ ゛のジエチルエーテル抽出液を逐次
的に1モルの塩酸(100m)、飽和炭酸ナトリウム溶
液(loO+d)及び食塩水(100d)で洗浄し。
次いで乾燥し友(Ml 80a )*この溶剤Yr蒸発
させ。
させ。
後精製することなしに使用される1−1−シトキシカル
lニル−3−p−)ルエンスルホニルオキシピペリジン
を生じた。
lニル−3−p−)ルエンスルホニルオキシピペリジン
を生じた。
3−フェニルキノリン−2−チオン(5,29)tジメ
チルホルムアミ1′(35mgJ中の水素化ナトリウム
(鉱油中の5 Q w/v−分散液1.15t)の懸濁
液に0〜5℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
1−t−ブトキシカル2ニル−3−p−)ルエンスルホ
ニルオキシヒヘリジン(7,8f ) を添加し、この
混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物を環境温
度に冷却し。
チルホルムアミ1′(35mgJ中の水素化ナトリウム
(鉱油中の5 Q w/v−分散液1.15t)の懸濁
液に0〜5℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
1−t−ブトキシカル2ニル−3−p−)ルエンスルホ
ニルオキシヒヘリジン(7,8f ) を添加し、この
混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物を環境温
度に冷却し。
氷水(350d)中に注入し、酢酸エチル(3x15G
m)で抽出し友、この酢酸エチル抽出液を食塩水(15
0m)で洗浄し、次いで乾燥した(My80n )e
この溶剤を蒸発させ、後N製することなしに使用される
2−(1−1−ブトキシカルダニルー3−ピペリジルチ
オ)−3−フェニルキノリンを生じた。
m)で抽出し友、この酢酸エチル抽出液を食塩水(15
0m)で洗浄し、次いで乾燥した(My80n )e
この溶剤を蒸発させ、後N製することなしに使用される
2−(1−1−ブトキシカルダニルー3−ピペリジルチ
オ)−3−フェニルキノリンを生じた。
2−(1−1−ブトキシカルlニル−3−ピペリジルチ
オ)−3−フェニルキノリン(4,29)t#綬エチル
(50mz)中の6モルの塩化木蝋に添加し、この混合
物を環境温度で1時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、
残留する油をジエチルエーテル(100id)に溶解し
、この溶液t【モルの塩酸溶液(20X30mg)で抽
出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸す) IJウム溶液
でpH1oに調節し、ジエチルエーテル(2XIO0−
)で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食塩水(
75mg)で洗浄し、次いで乾燥し九(Myso、 )
eこの溶剤を蒸発させ、後精製することなしに使用され
る3−フェニル−2−(3−ピペリジルチオ)キノリン
を生じた。
オ)−3−フェニルキノリン(4,29)t#綬エチル
(50mz)中の6モルの塩化木蝋に添加し、この混合
物を環境温度で1時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、
残留する油をジエチルエーテル(100id)に溶解し
、この溶液t【モルの塩酸溶液(20X30mg)で抽
出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸す) IJウム溶液
でpH1oに調節し、ジエチルエーテル(2XIO0−
)で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食塩水(
75mg)で洗浄し、次いで乾燥し九(Myso、 )
eこの溶剤を蒸発させ、後精製することなしに使用され
る3−フェニル−2−(3−ピペリジルチオ)キノリン
を生じた。
例6G
3−フェニルキノリン−2−チオン(1,4f )をジ
メチルホルムアミド(10m)中の水素化ナトリウム(
鉱油中の50 W/W 4分散液0.689 )の懸濁
液に0〜5℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
ジメチルホルムアミド(t O−)中の1−クロル−2
−ジメチルアミノ−2−メチルグロパン塩酸塩(1,1
f )のスラリーを添加し、この混合物全環境温度で2
0時間攪拌した0次に、この反応混合物を氷水ctoo
v)沖に注入し、酢酸エチル(3X3Gd)で抽出した
。この酢酸エチル抽出液を食塩水(3’Osg)で洗浄
し1次い・で乾燥、した(−yiyaoa)。この溶剤
全蒸発させ、残留する油を塩基性アル之す(125f;
ブロツンマン吸着活性度(BrockmamnGrat
is ) 門)でクロマトグラフィー処理し、石油エー
テル中で二塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油
エーテル中の10マ/V9&二塩化メチレンを有する得
られた溶出液を蒸発させ。
メチルホルムアミド(10m)中の水素化ナトリウム(
鉱油中の50 W/W 4分散液0.689 )の懸濁
液に0〜5℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
ジメチルホルムアミド(t O−)中の1−クロル−2
−ジメチルアミノ−2−メチルグロパン塩酸塩(1,1
f )のスラリーを添加し、この混合物全環境温度で2
0時間攪拌した0次に、この反応混合物を氷水ctoo
v)沖に注入し、酢酸エチル(3X3Gd)で抽出した
。この酢酸エチル抽出液を食塩水(3’Osg)で洗浄
し1次い・で乾燥、した(−yiyaoa)。この溶剤
全蒸発させ、残留する油を塩基性アル之す(125f;
ブロツンマン吸着活性度(BrockmamnGrat
is ) 門)でクロマトグラフィー処理し、石油エー
テル中で二塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油
エーテル中の10マ/V9&二塩化メチレンを有する得
られた溶出液を蒸発させ。
残留する油上ジエチルエーテル(20m/)に溶解し、
この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この混合物’k濾過し、固体残滓te−eエチ
ルから結晶させ、 2−(2−ジメチルアz7′)+−
2−メチルプロピルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸
塩、融点199〜201℃、’e生じた。
この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この混合物’k濾過し、固体残滓te−eエチ
ルから結晶させ、 2−(2−ジメチルアz7′)+−
2−メチルプロピルチオ)−3−フェニルキノリン塩酸
塩、融点199〜201℃、’e生じた。
例61
〆ランージメチルスルフイド(1モルの溶液1.2 m
g ) tテトラヒドロフラン(60mJ中の2−(1
−ジメチルカルバモイル−1−メチルエチルチオ)−3
−フェニルキノリン(2,19)の溶液に環境温度でア
ルゴン雰囲気下で添加した。この混合−を還流下で4時
間加熱した。メタノール(20m)を添加し、この混合
物を還流下で2時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、こ
の残留する油を塩基性アルミナ(1509ニブロックマ
ン吸着活性度(Brockmaan Grade )■
)でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中で酢酸
エチルの濃度増大下で溶離した0石油エーテル中の2マ
/マ饅酢酸エチルを有する得られた溶出液を蒸発させた
。この残留する油をジエチルエーテル(20d)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この混合物t−濾過し、固体残滓金メタノ
ールー酢酸エチルから結晶させ、 2−(1、l−ジ
メチル−2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−フェニ
ルキノリン垣酸塩、融点223〜224℃、t−生じた
。
g ) tテトラヒドロフラン(60mJ中の2−(1
−ジメチルカルバモイル−1−メチルエチルチオ)−3
−フェニルキノリン(2,19)の溶液に環境温度でア
ルゴン雰囲気下で添加した。この混合−を還流下で4時
間加熱した。メタノール(20m)を添加し、この混合
物を還流下で2時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、こ
の残留する油を塩基性アルミナ(1509ニブロックマ
ン吸着活性度(Brockmaan Grade )■
)でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中で酢酸
エチルの濃度増大下で溶離した0石油エーテル中の2マ
/マ饅酢酸エチルを有する得られた溶出液を蒸発させた
。この残留する油をジエチルエーテル(20d)に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この混合物t−濾過し、固体残滓金メタノ
ールー酢酸エチルから結晶させ、 2−(1、l−ジ
メチル−2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−フェニ
ルキノリン垣酸塩、融点223〜224℃、t−生じた
。
出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(1,18f )會
ジメチルホルムアンド(lomJ中の水素化ナトリウム
(鉱油中の50 w/wチ分散液0.469 )の懸濁
液に0〜5℃で添加し九、全部の水素が発生した場合、
2−ゾロムイン酪酸(0,889)を添加し、この混合
物′t−80℃で16時間加熱した。この混合物を環境
温度に冷却し、氷水(50m)中に注入し、濃塩酸でp
H2の酸性にし、酢酸エチル(3X 2 s m +で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水(25m)で
洗浄し1次いで乾燥した(M、804 )、この溶剤を
蒸発させ、残留する油をシリカ(100f、メルク(M
erck) #17734 )でクロマトグラフィー処
理し1石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶離
した0石油エーテル中の酢酸エチル10マ/Vチを有す
る得られた溶出液を蒸発させ、固体残滓をシクロヘキサ
ンから結晶させ、 2−(1−カルゼキシー1−メチ
ルエチルチオ)−3−フェニルキノリン、融点144〜
146℃、を生じた。
して得られた: 3−フェニルキノリン−2−チオン(1,18f )會
ジメチルホルムアンド(lomJ中の水素化ナトリウム
(鉱油中の50 w/wチ分散液0.469 )の懸濁
液に0〜5℃で添加し九、全部の水素が発生した場合、
2−ゾロムイン酪酸(0,889)を添加し、この混合
物′t−80℃で16時間加熱した。この混合物を環境
温度に冷却し、氷水(50m)中に注入し、濃塩酸でp
H2の酸性にし、酢酸エチル(3X 2 s m +で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水(25m)で
洗浄し1次いで乾燥した(M、804 )、この溶剤を
蒸発させ、残留する油をシリカ(100f、メルク(M
erck) #17734 )でクロマトグラフィー処
理し1石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶離
した0石油エーテル中の酢酸エチル10マ/Vチを有す
る得られた溶出液を蒸発させ、固体残滓をシクロヘキサ
ンから結晶させ、 2−(1−カルゼキシー1−メチ
ルエチルチオ)−3−フェニルキノリン、融点144〜
146℃、を生じた。
塩化オキサリル(3−)及びジメチルホルムアミド(2
滴)を二塩化メチレン(35swZ)中の2−(1−カ
ル2キシ−1−メチルエチルチオ)−3−フェニルキノ
リン(5,64f )の溶液に添加し、この混合物全環
境温度で16時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、固体
残滓をトルエン(256trl )に溶解し、トルエン
(6モルの溶液30m)中のジメチルアずンの溶液を0
℃で添加した。この混合物を環境温度で20時間攪拌し
、水(200m)中に注入し、この−混合物を分離し、
その際に2つの相を保持した。
滴)を二塩化メチレン(35swZ)中の2−(1−カ
ル2キシ−1−メチルエチルチオ)−3−フェニルキノ
リン(5,64f )の溶液に添加し、この混合物全環
境温度で16時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、固体
残滓をトルエン(256trl )に溶解し、トルエン
(6モルの溶液30m)中のジメチルアずンの溶液を0
℃で添加した。この混合物を環境温度で20時間攪拌し
、水(200m)中に注入し、この−混合物を分離し、
その際に2つの相を保持した。
この水相全酢酸エチル(2X50m)で抽出し、合した
酢酸エチルとトルエン相を食塩水(10〇−)で洗浄し
、次いで乾燥した(MgSO3)、この溶剤を蒸発させ
、固体残滓を塩基性アルミナ(150y、ブロックマン
吸着活性度(Brock −m暑nn Grade)
i[)でクロマトグラフィー処理し。
酢酸エチルとトルエン相を食塩水(10〇−)で洗浄し
、次いで乾燥した(MgSO3)、この溶剤を蒸発させ
、固体残滓を塩基性アルミナ(150y、ブロックマン
吸着活性度(Brock −m暑nn Grade)
i[)でクロマトグラフィー処理し。
石油エーテル中で酢酸エチルの績度増大下で解離した0
石油エーテル中の酢酸エチル5マ/Vチを有する得られ
た溶出液を蒸発させ% 2−(1ジメチルカルノ々モイ
ル−1−メチルエチルチオ)−3−フェニルキノリン、
ill、4149〜156℃h t−生じた。
石油エーテル中の酢酸エチル5マ/Vチを有する得られ
た溶出液を蒸発させ% 2−(1ジメチルカルノ々モイ
ル−1−メチルエチルチオ)−3−フェニルキノリン、
ill、4149〜156℃h t−生じた。
例62
沃化メチル(0,85f ) t−無水エタノール(5
0m)中の2−(2−メチルアミノエチルチr)−3−
フェニルキノリン塩酸[、(1,652)と炭酸カリウ
ム(1,659)との混合物に環境温度で添加した。こ
の混合物を環境温度で3時間攪拌し1次に溶剤を蒸発さ
せた。この残滓を水(50d)に溶解し、この浴液をジ
エチルエーテル(3X25m)で抽出した。このジエチ
ルエーテル抽出液を食塩水(25mg)で洗浄し、乾燥
しく M y 80a )b溶剤を蒸発させた。この残
留する油を塩基性アルミナ(75f、ブロックマン収着
活性g (Brockmann Grade ) il
)でクロマトグラフィー処理し5石油エーテル中で二
塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の二塩化メチレン50v/v9G’i有する溶出液を蒸
発させた。この残滓をジエチルエーテル(2”Jd)に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。
0m)中の2−(2−メチルアミノエチルチr)−3−
フェニルキノリン塩酸[、(1,652)と炭酸カリウ
ム(1,659)との混合物に環境温度で添加した。こ
の混合物を環境温度で3時間攪拌し1次に溶剤を蒸発さ
せた。この残滓を水(50d)に溶解し、この浴液をジ
エチルエーテル(3X25m)で抽出した。このジエチ
ルエーテル抽出液を食塩水(25mg)で洗浄し、乾燥
しく M y 80a )b溶剤を蒸発させた。この残
留する油を塩基性アルミナ(75f、ブロックマン収着
活性g (Brockmann Grade ) il
)でクロマトグラフィー処理し5石油エーテル中で二
塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の二塩化メチレン50v/v9G’i有する溶出液を蒸
発させた。この残滓をジエチルエーテル(2”Jd)に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。
この混合物t−濾過し、固体残滓をメタノール−酢酸エ
チルから結晶させb 2 (2−ジメチルアミノエチ
ルチオ)−3−7エニルキノリン塩酸塩、融点196〜
198℃、を生じた。
チルから結晶させb 2 (2−ジメチルアミノエチ
ルチオ)−3−7エニルキノリン塩酸塩、融点196〜
198℃、を生じた。
第1頁の続き
■Int、 C1,’ 識別記号 庁内
整理番号//CC07D 401104 13100 215100 ) (C07D 409104 15100 333100 ) (C07D 417104 77100 215100 ) 0発 明 者 ベリー・コックス イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 アレン・ジョン・ギルドフォード イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 デヴイット・ジエームズ・リカラント イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) @発明者 ロバート・ジエームズ・パースイギリス国
チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 フレイブ・ライラード・ソーンバー イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし)
整理番号//CC07D 401104 13100 215100 ) (C07D 409104 15100 333100 ) (C07D 417104 77100 215100 ) 0発 明 者 ベリー・コックス イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 アレン・ジョン・ギルドフォード イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 デヴイット・ジエームズ・リカラント イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) @発明者 ロバート・ジエームズ・パースイギリス国
チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし) 0発 明 者 フレイブ・ライラード・ソーンバー イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク(番地なし)
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、式■: 〔式中、 ムは1又は2個の(1〜2C)アルキル基によって置換
されていてもよい−(OHI)l−基管表わすか又はそ
れは−(OHI)!−基の残基と一緒になって、6個未
満の炭素原子を有するシクロアルキレジ基を形成する程
[Kアルキレン基に1つて置換されていてよく; R’Fifi−、イソ−もしくはs −(3〜40)ア
ルキル基、又はシクロプロピル基管表わすか、又はB1
はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)ア
ルキル基、(1〜40)アルコキシ基、(1〜40)ア
ルキルチオ基、(1〜20)ペル:フルオルアルキル基
、シアノ基、カル−キシl(1〜20)アルコキシカル
ゼニル基、カルノ々モイル基、N−[(X〜30)アル
キル〕カルノ々モイル基及びN、N−ジー〔(1〜30
)アルキル〕カルAモイル基から選択された、同一か又
は異なるl又は2個の置換基と一緒になって置換されて
いてもよいフェニル基を表わすか、又はR’ti酸素原
子、硫黄原子及び窒素原子から選択された11個のヘテ
ロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子であるか鬼
しくけ窒素原子及び酸素原子である2個のへテロ原子を
有する5員又は6員環原子のへテロアリール基管表わし
、このヘテロアリール基は(1〜30)アルキル基と一
緒になって置換されていてもよ(:R1&びBsは、同
一か又は異なり1水素原子又はメチル基もしくはエチル
基を表わすか、又#1FL8に隣接窒素原子と一緒にな
って、ピロリジニル基又はピペリジル基を形成する程度
にム基の2個の炭素原子骨格を形成する炭素原子の一方
又は他方と結合したジメチレン基、トリメチレン基又は
テトラメチレン基金表わし: Bi及びRIの一方は水素原子を表わし、その′他方は
水素原子、ハロゲン原子、又Fi(i〜30)アルキル
基もしく1j(1〜3c)アルコキシ基を表わす〕で示
されるキノリン誘導体又はその製薬学的KM容性の酸付
加塩。 2 ムがl又は2個のメチル基によって置換されていて
もよい−(OHdm−基を表わすか又はそれは−(OH
m ) s−基の残基と一緒になって、6個未満の炭素
原子を有するシクロアルキレン基を形成する程度にアル
キレン基によって置、換されていてよに R”;6!n−プロピル基、イソプロピル基、′n−ブ
チル基又はシクロゾロピル基管表わすか、又はBlがハ
ロゲン原子ならびにヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
基、n〜プロポ中クシ基メチルチオ基、トリフルオルメ
チル基、シアノ基、カルぎキシ基、メトキシ力ルヂニル
基、カル/々モイルl N−メチルカルノ々モイル基及
びN、N−ジメチルカルノ々モイル基から選択された、
同一か又は異なる1又は2個の置換基と一緒になって置
換されていてもよいフェニル基を表わすか、又FiB
tが酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された1
個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子で
あるかもしくは窒素層゛子及び酸素原子である2個のへ
テロ原子を有する5員又Fi6員環原子のへテロアリー
ル基を表わし、このヘテロアリール基はメチル基と一緒
になって置換されていてもよく; R8及び3mが、同一か又は異な力、水素原子又はメチ
ル基を表わすか、又FiB xは隣接窒素原子と一緒に
なって、ピペリジル基音形成する程度にムの2個の炭素
原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合した
ジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を
表わし; Bi及びBiの一方が水素原子を表わし 34及びHl
の他方が水素原子、ノ)ロゲン原子、又はメチル基もし
くはメトキシ基を表わすキノリン誘導体又はその製薬学
的に認容性の酸付加塩である、特許請求の範囲第1項記
載の化合物。・ λ ムが1.2−エチレンi、l、2−プロピレン基、
2,3−プロピレン基、i、i−ジメチル−1,2−エ
チレン基、2,2−ジメチル−1,2−エチレン基、シ
クロプロピレン基、l、2−シス−シクロヘキシレン基
又fil、2−)ランス−シクロヘキシレン基t−表わ
す、特許請求の範囲第1項又は第2項に記載の化合物。 4、 B”カfi−プロピル基、イソプロピル基、n
−ブチル基、S−ブチル基、シクロゾロピル基又はフェ
ニル基を表わすか、又FiHlが弗素原子、塩素原子及
び臭素原子ならびにヒドロキシ基、(1〜2o)アルキ
ル基、(1〜40)アルコキシ基s (1〜2C)ア
ルキルチオ基。 トリフルオルメチル基、シアノ基、カルゼキシ基、(1
〜、20 )アルコキシーカルゼニル基、カルノ々モイ
ル基、N−[(1〜20)アルキル〕カルバモイル基及
びN、N−ジー〔(1〜20)アルキル〕カルノ々モイ
ル基から選択され次、同一か又は異なるl又は2個の置
換基に工って置換されているフェニル基を表わすか、又
はBtがフリル基、チェニル基、ピリジル基、チアゾリ
ル基、オキサシリル基、(1〜20)アルキル−フリル
基、(1〜2o)アルキル−チェニル基、(1〜20)
アルキル−ピリジル基、(1〜20)アルキル−チアゾ
リル基又は(1〜20)アルキル−オキサゾ’IJル基
を表わす、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 五 Hz及びBlがメチル基を表わす、特許請求の範囲
第1項〜第4項のいずれか1項に記載の化合物。 6 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−イソ
プロピルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−フル
オルフェニルキノリン。 2−(2−ジメチルアミンエチルチオ)−3−〇−メト
キシフェニルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノエチルチオ)−3−p−トリ
ルキノリン、 2−(2−ジメチルアミノ−2−メチルプロピルチオ)
−3−フェニルキノリン及び2− (2−ジメチルアミ
ノプロピルチオ)−3−フェニルキノリンからなる群か
ら選択されたキノリン誘導体ならびにその製薬学的に認
容性の酸付加塩である、特許請求の範囲第1項〜第5項
のいずれか1項に記載の化合物。 7.2−(2−ジメチルアきノエチルチオ)−・3−フ
ェニルキノリン又はその製薬学的Kf!容性の酸付加塩
てあ5る、特許請求の範囲第1項〜第5項のいずれか1
.lIK記載の化合物。 & 塩酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、スクシン酸、安息
香酸、2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸又tit、1’
−メチレン−ビス−2−ヒドロキシ−3−ナフトエ酸が
ら誘導されたものである、特許請求の範囲第1g4〜第
7g4のいずれか1項に記載の化合物の塩。 a 式■二 〔式中、 Aはl又は2個の(1〜2c)アルキル基によって置換
されていてもよい−(OHs)m−基を表わすか又はそ
れは−(OHs)x−基の残基と一緒になって、6個未
満の炭素原子を有するフクロアルキレフ基を形成す、る
1i度にアルキレン基に工って置換されていてよく; R’tin−、インー屯しぐは5−(3〜40)アルキ
ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又FiR’t
!ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)ア
ルキル基、(1〜4a)アルコキシ基& (1−40
)アルキルチオ基、(1〜20)ベルフルオルアルキル
基、シアノ基、カルボキシ基、(1〜20)アルコキシ
力ルゼニル基、カルバモイル基、N−[(1〜30)ア
ルキル〕カルバモイル基友びN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル7セモイル基か
ら選択された。同一か又は異なるl又は2個の置換基と
一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わす
か、又けR’ij酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
選択された1個の、ヘテロ原子を有するか又は窒素原子
及び硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子で
ある2個のへテロ原子を有する5員又は6員環原子のへ
テロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は(1
〜30)アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
〈; R怠及びR”Fi、同一か又は異なり、水素原子又はメ
チル基もしくはエチル基を表わすか、又はBsは**窒
素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル
基葡形成するIf&にλ基の2個の炭素原子骨格音形成
する炭素原子の一方xFi他方と結合したジメチレシ基
、トリメチレン基又はテ(トリメチレン基を表わし; R4及びR1の一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又Fi(1〜30)アルキル基
もしくは(1−30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法において、式■: 〔式中 B l 、R4及びBS はそれぞれ前記のも
のを表わし、 HaAはハロゲン原子を表わす〕で示さ
れる化合物を、成層: H8−A−NR富PLm厘 〔式中、五 Bg及びBsはそれぞれ前記のものを表わ
す〕で示される化合物又はその酸付加塩と、酸結合剤の
存在下で反応させることを特徴とする1式Iのキノリン
誘導体の製造法。 10、式■: 〔式中。 ムはl又は2個の(1〜2C)アルキル基に工って置換
されていてもよい−(oHl)を−基を表わすか又はそ
れは−(OHz)s−基の残基と一緒になって、6個未
満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
度にアルキレン基によって置換されていて工く; 札璽はn−、イソ−もしくは$−(3〜40)アルキル
基、又はシフ・ブービー基を表わすか、又はBtFiハ
ロゲン原子表らびにヒドロキシ基、(1−40)アルキ
ル基、(1〜40)アルコキシ基m(t−’40)アル
キルチオ基、(1〜20)ベルフルオルアルキル基、シ
アノ基、カルヂキシ基s(t〜20)アルコキシカル−
ニル、基、カルノセモ4ルlN−[(−1〜3C)アル
キル]カル/々モイル基及U N。 N−ジー〔(1〜30)アルキルチオ基/ぐモイル基か
ら選択された、同一か又は異なる1又ti2個の置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又FiR1は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子か
ら選択された1個のへテロ原子愛育するか又は窒素原子
及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
ある2個のへテロ原子を有する5員又は6員環原子のへ
テロアリール基ヲ表わし、このヘテロアリール基は(に
30)アルキル基と一緒になって置換されていてもよ〈
; R3及びBsは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか、又はBxは隣接窒素
原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の2fllllの炭素原子骨格を
形成する炭素原子の一方又は他方と結合したクメチレン
基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びRsの一方は水素原子t−表わし、その他方は
水嵩原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基
もしくti(1〜30)アルコ中シ基を表わす〕で示さ
れるキノリン誘導体又はその製薬学的Klai容性の酸
付加塩の製造法において、式W、: 〔式中 B1%R4及びBIijそれぞれlIJ記のも
のを表わす〕で示される化合物を、式V:z−i−Nn
”al V 〔式中、ム Bg及び炉はそれぞれ前記のものを表わし
、2けハロゲン原子又はアレンスルホニルオキシ基モし
くFiアルヵンヌルホニルオキシ基基管わす〕で示され
る化合物と、酸結合剤の存在、下で反応させることを特
徴とする、式■のキノリン誘導体の製造法。 11式に 〔式中、 ムtil又は2個のく1〜20)アルキル基によって置
換されていてもよい−(OH雪)m−基を表わすか又は
それは=(0Hs)意−基の残基と一緒になって%6個
未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
程度にアルキレン基によって置換されていてよく; R1はn−、イソ−もしくfim −(3〜40)アル
キル基、又はシクロゾロピル基を表わすか、又扛R1は
ハロゲン原子ならびにヒトaキシ基、(1〜40)アル
キル基、(1−40)7μコキシ基、(1〜4C)アル
キルチオ基、(1〜2C)ベルフルオルアルキル基、シ
アノ基、カルゼキシ基s (i〜20)アルコキシカ
ルブニル基、カル/々モイル基IN−[(1〜30)フ
ルキル]カル、?モイル基及ヒN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル/9モイル基か
ら選択された。同一か又は異なるl又F12個の置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はR私は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
選択された1s1のへテロ原子を有するか又は窒素原子
及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
ある2個のへテロ原子を有する5員又は6員環原子のへ
テロアリール基を表わし、このヘテ目アリール基は(1
〜30)アルキル基と一緒になって置換されていてもL
〈; R冨及びR”ij、同一か又は異なり、水素原子又はメ
チル基もしくはエチル基を表わすか、又はBmは隣接窒
素原子と一緒Klkって、ピロリジニル基又はピペリジ
ル基を形成する程度にム基の211の炭素原子骨格を形
成する炭素原子の一方又を他方と結合したジメチレン基
、トリメチレン基又はテトラメチレン基e*わし: R4及びBSの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくは(1〜3C)アルコキシ基を表わす〕で示される
キノリン誘導体又はその製薬学的KWI容性の酸付加塩
の製造法において、式■: 〔式中 R1%V%R4及びILsはそれぞれ前記のも
のを表わし、xFit又F12個の(1〜20)アルキ
ル基に1って置換されていてもよい、メチレン基を表わ
し、R−は(1〜20)アルキル基を表わす〕で示され
る化合物又はその製薬学的KWI容性の酸付加塩の場合
に、式■二〔式中、Kl、B”、R4,Bl及びxFi
それぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物を、式
:%式% わす)のアミンと、還元条件下で反応させること全特徴
とする、式Iのキノリン誘導体の製造法。 12式■ 〔式中、 ムはl又F12個の(1〜20)アルキル基Kxって置
換されていてもよい−(OHs)s−基を表わすか又は
それは−(OHs)s−基の残基と−IIKなって、6
個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
る視度にアルキレン基によって置換されていてよ〈; Blはn +、イソー%しくFim −(3〜40)ア
ルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又はB1
はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)ア
ルキル基% (1−40)アルコキシ基、(1〜40)
アルキルチオ基、(1〜2C)ベルフルオルアルキル基
、シアノ基、カルぎキシ基、(1〜20)アルコキシカ
ルブニル基、カル/?モイル基ThN−[(1〜30)
アルキル〕カルノ々モイル基及びNN−ジー((1〜3
0)アルキル〕カル/々モイル基から選択された、同一
か又は異なる1xFi2個の置換基と一緒になって置換
されていてもよいフェニル基を表わすか、又Fia”t
:を酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された1
個のへテロ原子全書するか又は窒素原子及び硫黄である
かもしくは窒素原子及び酸素原子である2個のへテロ原
子を有する5員又は6員環原子のへテロアリール基を表
わし、このヘテロアリール基Fi(1〜3o)アルキル
基と一緒になって置換されていても工く;Rj及びTJ
m@u、同一か又は異なり、水素原子又はメチル基もし
くはエチル基を表わす力為、又はR2は隣接窒素原子と
一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基を形成
する程度にム、基の2個の辰素原子骨格を形成する炭素
原子の一方又は他方と結合し友ジメチレン基、トリメチ
レン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びRsの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又Fi(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜30)アルキレ基を表わす〕で示される
キノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩の
製造法において1式■: 〔式中 B1%R8,R4及びR6はそれぞれ前記のも
のを表わし、Rjは水素原子又は(1〜20)アルキル
基を表わし、Yは1又は2個の(1〜2c)アルキル基
と一緒になって置換されていてもよいメチレン基を表わ
すか、又(,1R7け隣接窒素原子と一緒になってピロ
リジニル基又はピペリジル基金形成する程度KYK結合
したジメチレン基、トリメチレン基又にテトラメチレン
基金表わす〕で示される化合物ならびKその製薬学的に
認容性の酸付加塩(この場合、R’Fiシアノ、カル/
モモイル、N−[(t〜3C)アルキル〕カルバモイル
又はN、N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル/?モ
イル置換基金有するフェニル基に表わすことができない
)の場合に、式■: 〔式中、R1、Bl、R4、R5、R7及びYはそれぞ
れ前記のものを表わす〕で示されるアミドを還元するこ
とを特徴とする、式1のキノリン誘導体の製造法。 13、式■: 〔式中。 ムFil又F12個の(1〜20)アルキル基に1って
置換されていても工い−(OHg)*−基を表わすか又
はそれは−(OH意)s−基の残基と一緒になって、6
個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
る程度にアルキレン基に工って置換されていてしく: 几’tjn−、イソーもしくFii、−(3〜40)ア
ルキル基、又はフクロゾロビル基を表わすか、又はBI
Fiハロゲン原子ならびにヒトc1Φシ基、(1〜40
)アルキル基、(1−40)アルコキシ基、(1〜40
)アルキルチオ基、(1〜2C)ベルフルオルアルキル
基、シアノ基、カル−キシ基、(l〜2C)アルコキシ
カル−ニル基、カル/々モイル基、N−[(l〜ad)
アルキル]4カルノ9モイル基及びN。 N−ジー((1〜30)アルキル〕カル/饗モイル基か
ら選択された、同一か又は興なるl又は2個の置換基と
一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わす
か、又は几1ilj酸素原子、硫黄原子及び窒素原子か
ら選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子
及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
ある2個のへテロ原子愛育する5員又は6員環原子のへ
テロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は(1
〜3o)アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
〈; Bl及びBSは、同一か又#i異なり、水素原子又はメ
チル基もしくはエチル基管表わすか、又はBlは隣接窒
素原子と一緒になって、ピロリジェル基又はピペリジル
基を形成するlIWにム基の2個の炭素原子骨格を形成
する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、
トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びBsの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくif(1〜30)アルコキシ基管表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的Kg容性の酸付加塩
の製造法において、式X: 〔式中、ム Bl 、 Bl 、 14及びBSはそれ
ぞれ前記のもの倉表わし、この場合、R”tiシアノ、
カル/9モイル、N−[(1〜30)アルキル]カルバ
モイル又はN、N−ジー[(r〜30)アルキル〕カル
ノ9モイル置換基を有する7エ二ル基を表わすことがで
きない〕で示される化合物々らびにその製薬学的に認容
性の酸付加塩の場合に、式M: 〔式中、ム、R1%R”、R4及びRI (,1それぞ
れ前記のものを表わす〕で示される化合物を還元するこ
とを特徴とする、式Iのキノリン誘導体の製造法。 14、式■: 〔式中。 ムけ1又Fi2個の(1〜20)アルキル基に1って置
換されていても工い−(OH意)x−基を表わすか又は
それは−(0Hi)s−基の残基と一緒になってS 6
個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
る程度にアルキレン基I/c工って置換されていて工〈
;R’tfm +、イソ−もしく ij s −(3〜
40)アルキル基、又はシクロゾロビル基を表わすか、
又はR1(,1ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(
1〜40)アルキル基、(1〜40)アルコキシ基s(
t〜40)アルキルチオ基、(1〜2C)ベルフルオル
アルキル基、シアノ基、カルジキシ基%(1〜20)ア
ルコキシカルゼニル基、カル7Zモイルfi%N−[(
1〜30)アルキル〕カルバモイル基及びN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル2モイル基から
選択された、同一か又は異なるl又は2個の置換基と一
緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わすか
、又はlitは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
択されたtaのへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子である
2gAのへテロ原子を有する5員又は6員環原子のへテ
ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は(1〜
30)アルキル基と一緒になって置換されていても1く
: Bl及びRsは、同一か又は異1!に!、水素原子又は
メチル基もしくけエチル基を表わすか、又ij l14
mは隣**素原子と一緒になって、ピロリジニル基又は
ピペリジル基を形成する@度に人基の2個の炭素原子骨
格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチ
レン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし
; R4及びRIの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくtj(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的Kil容性の酸付加
塩の製造法において、弐M: 〔式中、ム、 R1、TL4及びBlはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合 Blはカル−キシフェニル基
を表わすことができない〕で示される化合物ならびにそ
の製薬学的KWt容性の酸付加塩の場合に1式X厘: 〔式中、ム 11%R4及びB″はそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物のクルチウス反応t−寮施
することt特徴とする2式Iのキノリン誘導体の製造法
。 IFLFim 〔式中。 ムは1又は2個の(1〜20)アルキル基KLって置換
されていてもよい−(CHI)!−基を表わすか又はそ
れは−(0Hs)s−基の残基と一緒になって、6個未
満の炭素原子を有するシク■アルキにン基を形成する程
[Kアルキレン基によって置換されていてよく; Blは鵡−、イソ−もしく Fim −(3〜40)ア
ルキル基、又はシクロプロピル基金表わすか、又はR1
はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)ア
ルキル基% (1−40)アルコキシ基、(1〜40)
アルキルチオ基、(1〜2o)ベルフルオルアルキル基
、シアノ基、カル−キシ基h (i〜2C)アルコキ
シカルシニル基、カルバモイル基sr’r−[(1〜3
0)アルキル〕カルバモイル基及びN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル/々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なるl又F12個の置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はR1は酸素原子1、硫黄原子及び窒素原子か
ら選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子
及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
ある2個のへテロ原子を有する5員又ij6員環原子の
へテロアリール基を表わし、このヘテロアリールit’
t(1〜3C)アルキル基と一緒になって置換されてい
てもよく: R8及びBjは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか。 又は炉は隣接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基
又はピペリジル基管形成する程度にム基の2個の炭素原
子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジ
メチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表
わし; R4及びBlの一方は水素原子t−表わし、その他方は
水素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法において、式刈二 〔式中、A%Bi%R4及び86はそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物ならびKその製薬学的に認
容性の酸付加塩の場合に、式Mv= 〔式中、A%Bl、R4及び11はそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物音フルオリトイオンを有す
る化合物と反応させることを特徴とする、式Iのキノリ
ン誘導体の製造法。 16、式■: 〔式中。 ムはl又は2iiilの(1〜20)アルキル基によっ
て置換されていても工い−(OHx)s−基を表わすか
又はそれは−(OHg)s−基の残基と一緒になって、
6個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基管形成
する程度にアルキレフ基によって置換されていてよく: R’tfn−、イン−もしくtiS−(3〜4o)アル
キル基、又はシクロゾロビル基を表わすか、又FiB
lはハロゲン原子ならびに(ドロキシ基、(1〜40)
アルキル基、(1〜40)アルコキシ基%(1〜40)
アルキルチオ基、(1〜2C)ベルフルオルアルキル基
、シアノ基、カルゼキシ基、(1〜20)アルコキシ力
# d?ニル基、カルAモイル基、N−((1〜30)
アルキル〕カル/?モイル基及びN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カル/9モイル基か
ら選択された、同一か又は異なる1又は21mの置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はR1は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
選択され九1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及
び硫黄原子であるかもしくは窒素原子慶び酸素原子であ
る2個のへテロ原子を有する5員又は6員環原子のヘテ
ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は(1〜
30)アルキル基と一緒になって置換されていてもよく
; B!及びR” tj 、同一か又は異な9、水素原子又
はメチル基もしくけエチル基を表わすか、又はR2は隣
接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はビイ1
7ジル基を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格管
形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン
基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びBsの一方は水素原子を表わし、その他方は水
嵩原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示される
キノリン誘導体又はその製薬学的Kg容性の酸付加塩の
製造法吟おいて1式x■: C式中、 A、B1.&!、 R4及ヒRiHツレ(’
し前記のものを表わし、この場合 Blはシアノ、(1
〜20)アルコキシ−カル−ニル、カルノ々モイルN−
((1〜30)アルキル〕カルノ々モイル又はN、N−
ジー〔(1〜30)アルキル〕カルノ9モイル置換基を
有するフェニル基を表わすことができなめ〕で示される
化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の場合
に、式′X%A= 〔式中、ム&R’&”2 B4及びg%はそれぞれ前記
のものを表わし、R1は(1〜50)アルキル基を表わ
す〕で示される化合物を還兄することt特徴とする、式
■のキノリン誘導体の製造法。 1′1.式1: 〔式中、 ムはl又は2個の(1〜20)アルキル基に工って置換
されていてもよい−(OHx)諺−基を表わすか又はそ
れは−(OHx)*−基の残基と一緒虻なって、6個未
満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
fKアルキレン基によって置換されていてよく: R凰はn−、イソ−もしくは−−(3〜40)アルキル
基、又はシタ1リピル基を表わすか、又はR1はハロゲ
ン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)アルキル基
、(1−40)アルコキシ基、(1〜40)アルキルチ
オ基、(1〜2C)/J!ルフルオルアルキル基、シア
ノ基、カルlキシ基、(1〜20)アルコキシカルシニ
ル基、カルバモイル基S N−C(1〜3C)アルキル
〕カル/?モイル基及びN。 N−ジー〔(1〜30)アルキル〕カルー々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なる1又ij2個の置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基金表わ
すか、又ll1RIFi酸素原子、硫黄原子及び窒素原
子から選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素
原子及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原
子である2個のへテロ原子を有する5員又tj6員環原
子のへテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基
hct〜30)アルキル基と一緒になって置換されてい
ても工(; R1及びR1は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか、又は几8は隣接窒素
原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形成する
炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリ
メチレン基又はテトラメチレン基を表わし; B4及びBsの一方は水素原子を表わし1その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又Fi(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜3C)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的KWj7を容性の酸
付加塩の製造法において、基潤又は罵ニ ーS−ム−N(OH,)鳶 潤又は 〔但し、ム及びHiは前記の本のt−表わす〕を有する
本発明による化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
付加塩の場合に、基型又はxxニ ーa−h−piHs XIX又は −8−A−N′ XI XR3 〔但し、ム及びRIFi前記のものを表わす〕を有する
相当する化合物をホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させ
ることを特徴とする、式lのキノリン誘導体の製造法。 la式1: 〔式中 ムill又は2110(1〜20 )フルキル基に工っ
て置換されていてもよい−COHx)x−基t−表わす
か又はそれは−(0Hs)x−基の残基と一緒になって
、611未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を
形成する程度にアルキレン基に1って置換されていて工
〈; R’ij n−、イソ−もしく Fis −(3〜40
)アルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
EL&はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜4
0)アルキル基、〔1〜4o)アルコキシ基、(1〜4
c)アルキルチオ基、(t〜2C)・ベルフルオルアル
キル基、シアノ基、カルlキシ基% (1〜2o)アル
コキシカルシニル基、カル2々モイル基%N−CC1〜
3C)アルキル〕カルノ々モイルfi & ヒN。 N−ジーC(1〜30)アルキル〕カル/々モイル基か
ら選択された。同一か又は異なるl又は2個の置換基と
一緒虻なって置換されていてもよいフェニル基を表わす
か、又はB&は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子である
2gAのへテロ原子を有する5員又は6員環原子のへテ
ロアリール基t−表わし、このヘテロアリール基ti
(1〜30)アルキル基と一緒罠なって置換されていて
もよく: Rx及びR”tj同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか、又は炉は隣接窒素原
子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基金
形成する程度にム基の2個の縦素原子骨格を形成する炭
素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリメ
チレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びBSの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ノ10ゲン原子、又1i(1〜30)アルキル
基もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示さ
れるキノリン誘導体又はその製薬学的Kil容性の酸付
加塩の製造法において5式刈: 〔式中、五 Bl 、Bi及びBSはそれぞれ前記のも
のを表わし、この場合 Blはシアノ、カルゼキシ、(
1〜20)アルコキシ−カル−ニル、カル/々モイル、
N−((L〜30)アルキル〕カルバモイル又ijN
、 N−ジー[(1〜30)アルキル〕カルノセモイル
置換基を有するフェニルSを表わすことができない〕で
示される化合物ならびにその#!薬学的Kg容性の酸付
加塩の場合に、式■二 〔式中、 A、 R1、R’及びBiはそれぞれ前記の
ものを表わし Blは(1〜50)アルキル基を表わす
〕で示される化合物を実質的に無水O条件下でアルカリ
金属水酸化物と反応させることを特徴とする、式Iのキ
ノリン誘導体の製造法。 l張式I: 〔式中、 ムは1XF12−の(1〜20)アルキル基に1って置
換されていてもLい−(OH怠)*−基t−表わすか又
はそれは−(OHz)雪−基の残基と一緒になって、6
個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
る程度にアルキレン基によって置換されていてよく; R1はロー、イン−もしくは$−(3〜4o)アルキル
基、又はシクロゾロビル基を表わすか、又はBiFiハ
ロ2ン原子ならびにヒドロキシ基m(i〜40)アルキ
ル基%(1−40)アルコキシ&、(i〜4C)アルキ
ルチオ基。 (1〜20)ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
ゼキシ基、(1〜2C)アルフキシカルゼニル基、カル
/々モイルTos N −C(1〜30)アルキル〕カ
ルバモイル基及びN。 N−ジー[(1〜30)アルキル〕カル/々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なる1又は2個の置換基と
一緒になって置換されていて41Lいフェニル基を表わ
すか、又はBlは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
選択された1個めヘテロ原′子を有するか又は窒素原子
及び硫黄、原子であるか屯しくけ窒素原子及び酸素原子
である2個のへテロ原子を有する5員又は6員環原子の
ヘテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基U(
1〜3C)アルキル基と一緒にな2て置換されていても
工く; R2及びFLSは、同一か又は異なり、水素原子又はメ
チル基もしくはエチル基を表わすか、又は几3は隣接窒
素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はビペ、リジ
ル基を形成する程度に五基の2個の炭素原子骨格全形成
する′炭素原子の一方又は他方表結合したジメチレン基
、トリメチレン基又はテトラメチレン基t−表わし; R4及び15の一方社水・素原子を表、わ、シ、その他
方は水素原子、ハロゲン原子、又は゛(1〜30)アル
キル基もしくは(1゛〜30)アルコキシ基金表わす〕
ズ示されるキノリン誘導体又はその製薬学的Kg容性の
酸付加塩の製造法において5式xxi: u 〔式中、ム、R1%BS 、 B4及びR−はそれぞれ
前記のものを表わし、B・は水素原子、)・ロゲン原子
又はヒドロキク基、(1−40)アルキル基、(1〜4
0)アルコキシ基、(1〜40)アルキルチオ基もしく
は(1〜20)ベルフルオルアルキル基を表わす〕で示
される化合物ならびKその製薬学的に認容性の酸付加塩
の場合に、式xxii : 〔式中、ム、R”、R”&R’、 R’i−ヒR’tj
ツレツレ前記の4のを表わす〕で示される化合物管アル
カリ性条件下で加水分解することを特徴とする、弐Iの
、キ“ノリン誘導体の製造法。 20、式I: 〔式中、 Aはl又は2個の(1〜20)アルキル基によって置換
されていてもよい−(081)s−基を表わすか又はそ
れは−(OH鵞)m−基の残基と一緒になって、6個未
満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
度にアルキレン基によって置換されていてよく; B1はn−、イソ−もしくtjs −(3〜4o)アル
キル基、又はフクロプロビル基を表わすか、又にBtF
iハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(l〜40)ア
ルキル基、(1〜40)アルコキシ基5(i−40)ア
ルキルチオ基、(1〜2C)ベルフルオルアルキル基、
シアノ基、カル−キシ基、(1〜20)アルコキシカル
−ニル基、カルノ々モイル基%N−[(1〜30)アル
キル〕カル/々モイル基及びN。 N−ジー[(X〜30)アルキル〕カルバモイル基から
選択された、同一か又は異なる1又は2個の置換基と一
緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わすか
、又はBlは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択
された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び硫
黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子である2
個のへテロ原子を有する5員又社6員環原子のヘテロア
リール基を表わし、このヘテロアリール基は(1〜30
)アルキル基と一緒になって置換されていてもよく; R1及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか。 又はR”ti隣接窒素原子と一緒になって、ピロリジニ
ル基又はピペリジル基を形成する程KKム基の2個の炭
素原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合し
たジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基
を表わし; R4及びRmの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しく1j(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的忙認容性の酸付加塩
の製造法において、式xxiv : 〔式中、ム、R1、B3 、B4及びBlはそれぞれ前
記のものを表わしRI@及びBllは、同一か又は異な
っていて工く、水素原子又Fi(1〜30)アルキル基
を表わす〕で示される化合物ならびKその製薬学的に認
容性の酸付加塩の場合に1式XXV : 〔式中人%R”、 R”、 R’及びR5は七れぞれ前
記のものを表わし、 HmLはハロゲン原子を表わす〕
で示される化合物を、式; HtoBllHH(但し。 H16及びBllは前記のもの【表わす)の化合物と反
応させることt特徴とする、式Iのキノリン誘導体の製
造法。 21式l: 〔式中。 ムはl又は2gBの(1〜20)アルキル基によって置
換されていてもよい−(OHm)*−基を表わすか又は
それは−(0Hs)s−基の残基と一緒になって、6個
未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
程KKアルキレン基によって置換されていて工く: R1はn−、イソ−もしくn s −(3〜40)アル
キル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又はR1は
ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)アル
キル基5(1=40)アルコキシ基、(1−40)アル
キルチオ基、(1〜20)ベルフルオルアルキル基、シ
アノ基、カルiキシ基、(1〜20)アルコキシカルゼ
ニル基、カルノ々モイルILN−CC1〜30)アルキ
ル〕カルノ々モイル基iヒN。 N−ジー[(1〜3C)アルキル〕カルノ々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なるl又は2個の置換基と
一緒になって買換されていてもよいフェニル基を表わす
か、又tfR1tl酸素原子、硫黄原子及び窒、素原子
から選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原
子及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子
である2個のへテロ原子を有する5員又tjS員環原子
のへテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は
(1〜30)アルキル基と一緒になって置換されていて
も工く; R寞及びR”t!、岡−か又は異なり、水素原子又はメ
チル基もしくはエチル基を表わすか、又はR露は隣接窒
素原子と一緒罠なって、ピロリジニル基又はピペリジル
基を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形成す
る炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、ト
リメチレン基又はテトラメチレン基管表わし; R4及びBiの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくけ(1〜30)アルコキシ基管表わす〕で示される
キノリン誘導体又はその製薬学的KWt*性の酸付加塩
の製造法において1式xx%A: 〔式中、A、 R”、 R”%R’及ヒR’ Fiソt
LT’tL前記のもの會表わし、R’#i(1〜20)
アルキル基t−表わす〕で示される化合物ならびにその
製薬学的に認容性の酸付加塩の場合に1式: 〔式中、ムBN 、R1%′EL4及びR1はそれぞれ
前記のものを表わす〕で示される化合物をエステル化す
ることを特徴とする、式■のキノリン誘導体の製造法。 22、、式I: 〔式中。 ムFil又は2個の(1〜2o)アルキル基に1って置
換されていてもよい−(OHり!−基【l!わずか又は
それは−(01h)z−基の残基と一緒Knつて、6個
未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
程度にアルキレン基によって置換されていて工く; fL’Fin−、イソ−もしくは5−(3〜40)アル
キル基、又はシクロゾロピル基を表わすか、又はR1は
ノ・ロゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜4o)ア
ルキル基、(1〜40)アルコキシ基、(1〜40)ア
ルキルチオ基。 (1〜20)ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
−キシ基、(1〜・20)アルコキシカルiニル基、カ
ルバモイル基、N−[(1〜30)アルキル]カル/々
モイル基及びN。 N−ジー[(1〜30)アルキル]カル/々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なるl又は2個φ置換基と
一緒妃なって置換されていてもよいフ↓ニル基を表わす
か、又はR1は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
硫黄原子であるかもしくけ9素原子及び酸素原子である
2個のへテロ原子を有する5員又ti6員環原子のヘテ
ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基ti(x
〜30)アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
く: 8冨及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくけエチル基を表わすか、文はBiは碑警窒素
原子と一緒和なって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形成する
炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基。 トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし; R4及びB1の一方は水素原子を表わし1その他方は水
素原子、ノ10ゲン原子、又は(1〜30)アルキル基
もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法において、大島■: 〔式中、A、 FL1%B”、 R4及びR5はそれぞ
れ前記のものを表わし、この場合、ムはシクロプロピレ
ン基t?表わすことができない〕で示される化合物なら
びKその製薬学的Jlc認容性の酸付加塩の場合に1式
XX* : 〔式中1人、几t、B冨、R4及びBiはそれぞれ前記
の40會表わす〕で示される化合物を酸と反応させるこ
とを特徴とする、式1のキノリン誘導体の製造法。 23、式■: c式中。 Aはl又tlj2個の(1〜20)アルキル基によって
置換されていてもよい−(OH2)x−基を表わすか又
はそれは−(OHx)鵞−基の残基と一緒になって、6
個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
る1度にアルキレン基に1って置換されていてよ〈; R1はn−、イソ−もしくは$−(3〜40)アルキル
基、又はシクロゾロピル基金表わすか、又はR1はハロ
ゲン原子ならびにヒドロキー/基、(1〜40)フル*
+基、(1〜40)アルコキシ基、(1〜4o)アルキ
ルチオ基。 (1〜20)ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
−キシ基S(X〜20)アルフキシカルゼニル基、カル
バモイル基、N−〔(1〜30)アルキル〕カル/マモ
イル基及びN。 N−ジー[(1〜30)アルキル]カル/々モイル基か
ら選択された。pil−か又は異なるl又は2個の置換
基と一緒になって置換されていてもよいフェニル基管表
わすか、又FiH1は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
から選択された1個のへテロ原子を有するか又は窒素原
子及び硫黄原子であるかもしくFi窃素原子及び酸素原
子である2個のへテロ原子1有する5員又は6員環原子
のヘテロアリール基を表わし、とのヘテロアリール基1
t(1〜aO)アルキル基と一緒になって置換されてい
てもよ〈; R冨灰びRsは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくけエチル基を表わすか、又はBllは隣接窒
素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル
基管形成する程度原子の一方又は他方と結合したジメチ
レン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし
: R4及びBliの一方は、水素原子を!!わし、その他
方は水素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキ
ル基もしくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示
されるキノリン誘導体又はその製薬学的KWI容性の酸
付加塩の製造法において1式XXX: 〔式中、ム Bl 、 Bl 、R4及びRIitそれ
ぞれ前記の1の管表わし、凡’1j(i〜20)アルキ
ル基を表わし、この場合 Htはヒト薗キシ又はカル−
キシ置換基を有するフェニル基【表わすことができない
〕で示される化合物ならびにその製薬学的KWI容性の
酸付加塩の場合に1式XXW: 〔式中、A、R1,R”、n’及tFR’tiソtl”
し前記のものを表わす〕で示される化合物を、式:R’
Haj (但し、B−は前記のもの管表わし、HaLは
ハロゲン原子を表わす)の化合物及び酸結合剤と反応さ
せることを特徴とする、式Iのキノリン誘導体の製造法
。 24、 式 夏 : 〔式中、 ムFii又は2個の(1〜20)アルキル基によって置
換されていてもよい−(OHm)s−基を表わすか又は
それは−(OHm)m−基の残基と一緒に表って、6個
未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
程度にアルキレン基によって置換されていてしく; R1はn−、イノーーシ<はa−(3〜40)アルキル
基、又はシクロゾロビル基管表わすか、又はB1はハロ
ゲン原子ならびにヒドロキシ基、(1〜40)アルキル
基s (l””’io>アルコキシ基、(1〜40)
アルキルチオ基。 (1〜20)ベルフルオルアルキル基、シアノ基、力#
ゼキシ基、(1〜20)アルコキシカルゼニル基、カル
/ぐモイルJLN−[(1〜30)アルキル]カルノ々
モイル基及びN。 N−ジー((1〜30)アルキル〕カル/々モイル基か
ら選択された、同一か又は異なる1又F12個の置換基
と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
すか、又はBlは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
選択された1個めヘテロ原子を有するか又は窒素原子及
び硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子であ
る2個のへテ四原子を有する5員又は6員環原子のへテ
ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基Fi(1
〜30)アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
〈; R3及びBSは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基もしくはエチル基を表わすか、又IfiB sは隣
接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリ
ジル基金形成する程度にム基の2個の炭素原子骨格を形
成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基
、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし: R4及びBsの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又は(1〜30)アルキル基も
しくは(1〜30)アルコキシ基を表わす〕で示される
キノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩及
び不活性の製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持剤よpな
ること全特徴とする。5−ヒドロキシトリプタミン拮抗
質作用を有する製薬学的組成物。
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