JPS58965A - キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン拮抗質として使用する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗質として温
血動、物に対して有効なキノリン誘導体ＪｌｔＪする。

零発１１４　！’Ｌ　Ｌる化合物は、２位での置換アミ
ノアルキルチオ置換基又は類似物及び３位での一定の置
換基、例えばフェニル基の存在を特性とするキノリン誘
導体である。この型の化合物は新規であるが、化学的に
関連した化合物ｒｊ１刊行物中に記載された。すなわち
１本発明による化合物の幾つかの位置異性体で゛ある３
−ア１７−ルー４−アミノアルキルチオキノリン１１４
体、例えば４−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−
３−フェニルキノリンは、西ドイツ国４Ｉト第１０４９
３７９号明細書中に記載されている。この公知の化合物
は、ニコチシ分解作用及び抗炎症性作用を示し、かつ副
交感神経節に対して抑ｔｌＩＪ′作用を示すことが述べ
られている。本発明にＬる化合物の幾つかの低級同族体
の位置異性体。

例えば２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−４−メ
チルキノリンは、′ジャ−ナル・オブ＃メイ・アメリカ
ン−クミヵル拳ンサイエティ（Ｊ−Ａｍｅｒ＋Ｏｂｅｍ
＋８ｏｃ＋）’、１９４９年、第７１巻。

第３６６７頁、に記載されている１１＊後に２本発明に
よる化合物の１つとの酸素／１ｍ黄関連性を有する２−
（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フェニルキノリ
ンは、米国特許第１８６０２８６号明細書中に記載され
ており、その中で抗発熱作用を示すこｔが述べられてい
る。

本発明によれば、式Ｉ： 〔式中、 ムＦｉｌ又Ｆｉ２Ｉｌの（１〜２０）アルキル基によっ
て置換されていてもよい−（０Ｈｓ）ｓ−基【表わすか
又はそれは−（０Ｈｓ）ｘ−基の残基と一緒になって、
６個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基管形成
する程度にアルキレン基Ｋｊつて置換されていてよく；
− Ｒ’　ｔｉｔ　ｎ　ｌ−ｂ　イア　−４シ（ｕ　ｓ　−
（３〜４０　）アルキル基、又４シクロプロピル基を表
わすか。

又ｉＪ　Ｒｌはハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（
１〜４０　）　アル＊ル基、（１〜４０　）　７　ル：
＝ｙキシ基、（１〜４ｏ）アルキルチオ基、（１〜２０
）ベルフルオルアルキル基、シアン基、カルブキシ基ｂ
（ｔ〜２ｏ）アルコキシーカルゼニル基、カル・々モイ
ル基、Ｎ−Ｃ（１〜３０）アルキル〕カルノ々モイル基
及びＮ、Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カルノ々モ
イル基から選択され友、同一か又は異なるｌ又は２ｆｍ
の１換基と一緒になって置換されていてもよい７エ二ル
基を表わすが、又はＲ１は酸嵩原子、硫黄原子及び窒素
原子から選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒
ｆ１ｇＭ子及び硫黄原子であるか４しくは窒素原子及び
酸素原子である２個のへテロ原子を有する５員又ｔｊ６
員環原子のへテロアリール基を表わし、仁のへテロアリ
ール基ハ（１〜３０）アルキル基と一緒になって置換さ
れていても１〈： Ｂｌ及びＲ１は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基本しくはエチル基を表わすか、又はＲ３は隣警窃素
原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格を形成する
炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリ
メチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＢＳの一方は水素原子を表わし、その他方は水
素原子、ハロゲン原子、又ｔｊ（１〜３０）アルキル基
もしくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
るキノリン誘導体又はその製薬学的ＫＷＩ容性の酸付加
塩が得られる。

本発明による化合物の幾つかは、少なくとも１個の不斉
炭素原子管有し；例えばこのことは、ムが１．２−プロ
ピレン基を表わす場合の事情である。少なくとも１個の
不斉炭素原子を有するかかる化合物のラセミ形は、常法
に１ってその光学活性の異性体に分割することができる
。

合一と１ｂ）ｓ−ヒドロキシトリシタきン（５−ＨＴ）
拮抗質であるその光学異性体重・９なることが判明する
。

ＡＦｉ、例えば１．２−エチレン基、ｌ、２−フ寵ピレ
ン１Ｔｈ２．３−プロピレン基ｓ　　１−１−ジメチル
−１，２−エチレン基、２，２−ジメチル−１，２−エ
チレン基、シクロプロピレン基、ｌ、２−シス−シクロ
ヘキシレン基又は１　、２−　）ランス−シクロヘキシ
レン基を表わすことができる。

Ｒ１は、例えばｎ−プロピル基、イソゾロビル基１　ｎ
−ブチル基、Ｓ−ブチル基又はシクロゾロピル基を表わ
すことができる。更ＫｓＲ”Ｆｉ。

例えば弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならび忙ヒドロ
キシ基、（１〜２０）アルキ−基、例えばメチル基、（
１〜４０）アルコキシ基、ガえはメトキシ基又はｎ−プ
ロ４キシ基Ｓ（Ｘ〜２０）アルキルチオ基、例えばメチ
ルチオ基。

トリフルオルメチル基、シアノ基、カルゼキシＩｔｓ、
＜ｘ〜２０）アルコキシ−カルブニル基、例えばメトキ
シカルゼニル基、カルバモイル基、Ｎ−［（１〜２０）
アルキル〕カルノ々モイル基、例えばＮ−メチルカルノ
９モイル基、及びＮ、Ｎ−ジー〔（１〜２０）アルキル
〕カル／９モイル基、例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルノ考
モイル基から選択された。同一か又は異なる１又Ｆｉ２
個の置換基に工って置換されていてもよいフェニル基を
表わすことができる。更に％Ｂｌけ、例えばフリル基、
チェニル基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサシリ
ル基を表わすことができ、これらの基は、（１〜２０）
アルキル基、１４えはメチル基に工って置換されていて
もよい。

Ｒ４及びＢｌの一方は、水素原子を表わし、その他方は
、例えば水素原子、弗素原子、塩素原子もしくけ臭素原
子、（１〜２０）アルキル基、例えばメチル基、又！ｌ
１（１〜４０）アルコキシ基％例えばメトキシ基もしく
はｎ−プロポキシ基を表わすことができる。

本発明の１！！施總ＩＩＫよれば、 Ａが１又は２個のメチル基によって置換されていてもよ
い−（ＯＨｘｈ−基管表わすが又はそれは−（ＯＨｍ）
震−基の残基と一緒になって、６個未満ノ炭素原子を、
有するシクロアルキレン基ヲ形成する程度にアルキレン
基によって置換されていて工く； Ｒ１がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基
又はシクロプロピル基を表わすか、父はＲ１がハロゲン
原子な゛らびにヒドロキシ基、メチル基、メトキシ基、
ｎ−ゾロポキシ基、メチルチオ基、トリフルオルメチル
基、シアノ基、カルゼキシ基、メトキシカル？ニル基、
カルバモイル基、Ｎ−メチルカルノ々モイル基及びＮ、
Ｎ−ジメチルカル／々モイル基から選択された、同一か
又は異なるｌ又は２個の置換基と一緒になって置換され
ていても１いフェニル基ｔ−表わすか、又はＲ１が酸素
原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１個のへテ
ロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子であるかも
しくは窒素原子及び酸素原子である２ｍのへテロ原子を
有する５員又け６員環原子のヘテロアリール基を表わし
、このヘテロアリール基はメチル基と一緒になって置換
されていてもｚ〈： ＆言及びＢｓが、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
ル基を表わすか、又はＲ２はｌｌｌｌｌ接層素原子緒に
なって、ピペリジル基を形成する程度に人の２１１０縦
素原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合し
たジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基
ｔ＊わし；Ｒ４及びＢＩの一方が水素原子を表わし　Ｂ
Ｉ及びＢｌの他方が水素原子、ハロゲン原子、又はメチ
ル基もしくけメトキシ基を表わす式■のキノリン誘導体
ならびにその製薬学的Ｖｃｌ！容件の酸付加塩が得られ
る。

本発明による好ましい化合物の群は、２−（２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）−３−イソプロピルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ−フル
オルフェニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−０−メト
キシフェニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ−トリ
ルキノリン ２−（２−−，７メ４チルアンノー２−メチルプロピル
チオ）−３−フェニルキノリン及び ２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−３−フ二二
・・キノリン、ならびＫこれらの製薬学的Ｋｌ！容唯の
酸付加塩からなる。

本発明による特に好ましい化合物は、２−（２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）−３−フェニルキノリン及びその
製薬学的Ｋｇ容性の酸付加塩である。

本発明による適当な塩は、製薬学的に認容性のアニオン
ｔ−提供する無機又は有機酸、例えば塩酸、燐酸、クエ
ン酸、酒石酸、スクシン酸又は安息香酸、及び水中で比
較的に不溶性で６９、したがって長時間作用する特性を
有する塩を提供する酸１例えば２−ヒドロキシ−３−ナ
フトエ酸５１７１　、１’−メチレン−ビス−２−ヒド
ロキシ−３−ナフトエ酸から誘導されたものである。

本発明による化合物、及び゛本発明方法で出発物質とし
て使用した化合物は、化学的に類似の化合物の製造に対
して公知である方法によって得ることができる。本発明
方法で出発物質として使用され机少なくとも１個の不斉
炭素原子を有する化合物は、ラセミ形又は光学活性形で
使用することができる。

本発明のもう１つの実施１１様に工れば、式Ｉ（但し、
ム　Ｂｌ　、　ＢＩ　、　Ｂｌ　、　ＢＩ及びＲ藝けそ
れぞれ前記のものを表わす）の化合物ならびＫその製薬
学的Ｋｌｊｉ！容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、弐Ｉ： ｃ式中、ＨａＬｆｉハロゲン原子を表わし　Ｂｌ　、　
Ｒ４及びＨＩＦｉそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を１式ｌ［： Ｈ８−Ａ−ＮＲ”Ｒ”　　　　　　　　ｆｌ〔式中、ム
、Ｈａ及びＲ８はそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物又はその酸付加塩と。

酸結合剤の存在、下で反応させることを特徴とする。

Ｈａｊけ、例えば塩素原子又は臭素原子゛を表わすこと
ができる。弐■の化合物の塩は、例えば無機酸、例えば
へ゛ロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘゛導された塩で
あることができる。酸結合剤は、例えば水素化ナトリク
ムであることができる０反応は、適当な有機溶剤中、例
えばジメチルホルムアミド中で実施するのが有利であシ
、かつ熱を使用することによって促進又は完結させるこ
とができる。

本発明のもうｌりの実ｍａｉｍｓＰｃよれば、式Ｉ（但
シ、ム、Ｒ１、Ｒ”　、　Ｒ１１Ｂ’　＆ヒＲ’　ｆｆ
ツレツレ前記のものを表わす）の化合物ならびにその製
薬学的ＫＭ容性の酸付加塩の製造法が得られ。

この方法け、式■： 吉 、〔式中Ｓ　Ｒ’ｉ’＆びＲｓはそれぞ、れ前記のもの
ｔ表′わす〕で示される化合物を、式Ｖ：ｚ−ム−Ｎｕ
ｌｎ”　　　　　　　　　　Ｖ〔式中、２けハロゲン原
子又はアレンヌルホニルオキシ基もしくＦｉアルカンス
ルホニルオキシ基ｔＩＩわし、ム、Ｒ冨及びＲｓはそれ
ぞれ前記のものを表わす、〕で示される化合物又はその
酸付加塩と、酸結合剤の存在下で反応させることを特徴
とする。

ｌは、例えば塩素原子もしくは臭素原子又はｐ−）ルエ
ンスルホニルオキシ基もしくｕｉｐンスルホニルオキシ
基會基管すことができる。

式Ｖの化合物の塩は１例えば無機酸１例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であることができ
る。酸結合剤は−例えば水素化ナトリウムであることが
できる。反応Ｆ！、適当な有機溶剤中１例えばジメチル
ホルムアミド中で実施するのが有利であり、かつ環境温
度又は適度に高めらへた温度で実施することができる。

本発明の賜う１つの実施ｔｌｌｌｒＷＩＫよれば、式■
：〔式中、８ム　ＢＳ　、　Ｒ４及びＢＳはそれぞれ前
記のものを表わし％ｘｉ；ｔｔ又は２個の（１〜２０）
アルキル基によって置換されていてもよい、メチレン基
を表わし、几・は（１〜２０）アルキル基を表わす〕で
示される化合物又はその製薬学的忙認容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式■二 〔式中、Ｂ１％ＢＳ　、　Ｂｌ　、　Ｂｌ及びＸけそれ
ぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物ｔ’ｓ式二
Ｒ＄Ｒ’ＮＨ（但し　ＢＳ及びＲ・は前記のものを表わ
す）のアミンと、還元条件下で反応させること全特徴と
する。

還元条件は、（ａ）還元の性質全盲する硼水素化物誘導
体１例えばシアノ硼水素化ナトリウム、又は（ｂ）水素
添加触媒１例えば木炭上のフラジ９ムの存在下での水嵩
を使用することによって得ることができる。反応のこれ
ら２つの型は、環−一度で実施するのが有利である。前
記方法（、）は、′適当な有機溶剤中、例えば（１〜３
０）アルカノール、例゛えばエタノール中で、場合によ
っては酢酸と一緒に実施するのが有利である。

前記方法（ｂ）は、適当な有機溶剤中、例えば（１〜３
０）アルカノール、例えばエタノール中で実施するのが
有利である。接触水素添加を使用する際に式■の化合４
物のいずれかの部分が還元又は水添分解に対して敏感な
場合には、前記方法（、）は、このような不所望の副反
応を阻止するためｋ（例えば還元剤としての硼水素化ナ
トリウムと一緒Ｋ）使用しなければならないことが判明
する。

本発明の本う、１つの実施１１様によれば、式■二〔式
中、Ｂ１％Ｂｌ　、　Ｂｌ及びＢｓ　Ｆｉそれぞれ前記
のものを表わし　ＢＴは水素原子又は（１〜２０）アル
キル基を表わし、Ｙはｌ又は２個の（１〜２ｏ）アルキ
ル基と一緒になって置換されていてもよ匹メチレン基を
表わすか、又はＲ１は＊＊窒素原子と一緒になってピロ
リジニル基又はピペＩＪ　シル基を形成する程度ＫＹに
結合したジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチ
レン基管表わす〕で示される化合物ならびＫその製薬学
的に認容性の酸付加塩（この場合、Ｂｔはシアノ、カル
／々モイル、Ｎ’−［（１〜３０）アルキル〕カル／々
モイル又はＮ、Ｎ−ジーＣ（１〜３０）アルキル〕カル
／セモイル置換基を有する７エ二ル基を表わすことがで
きない）の製造法が得られ、この方法は１式■： ［式中、Ｒ１，８１，Ｒ４，Ｋｌ、　Ｒ？　及［Ｙ　Ｆ
ｉソｉツレ前記のものを表わす］で示されるアオドを還
元することを特徴とする。

適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するＩラン錯化
合物１例えばｉラン−ジメチルスルフィド錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニク＾リチウム又は水素化ビス−（２−
メトキシエトキシ）アルオニウムナトリウムである（％
レッドーアル（Ｒｅｄ−ａｌ）’はトルエン中の３．４
モルの溶液に対する商標である）ａＲ’がカルｌニル置
換基ｔＷするフェニル基を表わす場合には、このｉラン
錯化合物は、不適当な還元剤であり。

その後にこの水素化アルミニウム誘導体を使用しなけれ
ばならない、これとは逆に　Ｂｌが（１〜２０）アルコ
キシ−カルボニル置換基を有するフェニル基を表わす場
合には、この水素化アルミニクム誘導体は、不適当な還
元剤で１１７゜それ故にこの２ラン爾化合物を使用しな
ければならない、還元は、適当な有機溶剤中、飼えばテ
トラヒト゛ＣＩ７ラン中で実施され、かう熱を使用する
ことによって促進又は完結させることができる。

本発明のもう１つの実ｍａｉｉ＊によれば、式Ｘ：【式
中、ム　Ｂｌ　、Ｂｌ　、　Ｒ４及びＲ１はそれぞれ前
記のもの會表わし、この場合　Ｂｌはシアラ、カル／七
モイルｓ　Ｎ−（（ｉ〜３０）アルキル〕カルノ署モイ
ル又はＮ、Ｎ−ジー（（１〜３０）アルキル〕カル／々
モイル置換基を有するフェニル基を表わすことができな
い〕で示される化合物ならびにその製薬学的に認容性の
酸付加塩の製造法が得られ、この方法は１式Ｘ二 〔式中、Ａ、　Ｒ’　、　Ｒ”、　Ｒ’　＆（Ｊ　Ｒ’
　ｌｄ、それぞれ前記のもの管表わす〕で示される化合
物を還元すること′を特徴とする。

適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するｉラン錯化
合物、例えばｉラン−ジメチルヌルフィト錯化合物、又
は還元の性質を有する水素化アルミニクム誘導体、例え
ば水素化アルミニウムリチウム又は水素化ビス−（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。Ｂ
Ｓがカルジキシ置換基金有するフェニル基を表わす場合
には、このｉラン錯化合物は、不適当な還元剤でｈａｓ
そのｉＩＫこの水素化アルミニウム誘導体を使用しなけ
ればならない、これとは逆に％Ｒ１が（１〜２ｏ）アル
コキシ−カルｌニル置換基を有するフェニル基を表わす
場合には、この水素化アルミニウム誘導体は、不適当な
還元剤であり１それ故にこのｉラン錯化合物上使用しな
ければならない。還元は、適当な有機溶剤中、例えばテ
トラヒドロフラン中で実施される。還元は、不活性の雰
囲気中１例えばアルゴン雰囲気下で実施するのが有利で
あり、かつ熱全使用することＫよって促進又は完結させ
ることができる。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式店：〔式中、
ム　１１、Ｒ４及びＢＳはそれぞれ前記の４の會表わし
、この場合、Ｒ１はカルゼキシフェニル基を表わすこと
ができない〕で示される化合物ならびにその製薬学的Ｋ
ｇ容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、式ｘ
Ｉ：〔式中、ム　Ｂｌ、Ｂｌ及び＆Ｓはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合　Ｂｌはカルぎキシ７エ二ル基
を表わすことができない〕で示される化合物のクル、チ
フス反応ｒａｍすることを特徴とする。

このクルチウス反応は、化学工業界でよく知られており
、実質的にそれは、カルゼン酸を逐次的に相当するアジ
ド、相当する過渡的イソシアネート、相当するウレタン
誘導体、最俵に所望のアミンに変換することよりなる。

前記の場合、アジドは、例えばカルーン酸（Ｘ厘）ｔ−
ジフェニルホスホリルアジドと、適当な溶剤、Ｍえはト
ルエンの存在下で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン
雰囲気下で反応させることによって得る仁とができ、こ
の反応は、熱を使用することＫよって促進又状完結させ
ることができる。

得られるアジドは、例えばそれ’１２−（）！ｊメチル
シリル）−エタノールと、適当な溶剤中、例えばトルエ
ン中で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン雰囲気下で
反応させることによって相当する９レタン誘導体に変換
することができ、この反応は、熱を使用することによっ
て促進又は完結させることができる。最終過１は、例え
ばこのウレタン誘導体【フルオリトイオン【有する化合
物、例えばテトラ−ｎ−プチルアンモニクムフルオリド
と、適当な有機−剤中、例えばアセトニトリルとテトラ
ヒドロ７ランとの混合物中で反応させることによって実
施することができる。この最終過程は、不活性の雰囲気
中、例えばアルゴン雰囲気下で実施する仁とができ、か
つ熱を使用することによって促進又は完結させることが
できる。

従って１本発明のもう１つの実施Ｓ＋＊によれば、式罵
の化合物、ならびにその製条学的ＫＭ容性の酸付加塩の
製造法が得られ、この方法は、式ｘ■： ｃ式中、ム％Ｒ”％Ｒ’＆びＲｓはそれぞれ前記のもの
を表わす〕で示される化合物をフルオリトイオンを有す
る化合物と反応させることを特徴とする。

最ｉＩＫ挙げた方法は、上記し丸ように実施することが
できる。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式Ｘ■：〔式中
、ム、Ｂｌ　、　ＢＳ、Ｒ４及びＢＳはそれぞれ前記の
ものを表わし、この場合　Ｂｌはシアノ、（ｉ〜２ｏ）
アルコキシ時カルｉニル、カル／？モイル、Ｎ−［（１
〜３０）アルキル］カルノ々モイル又はＮ、Ｎ−ジー〔
（１〜３０）アルギル〕カルノ々モイル置換基を有する
フェニル基ｔ−表わすことができない〕で示される化合
物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が
得られ、この方法は、式Ｘ％／ｉ＝ 〔式中、ム　Ｂｌ　、　ＢＳ　、　Ｂｌ及びＲｓはそれ
ぞれ前記のものを表わし　Ｂｌは（１〜５ｏ）アルキル
基を表わす〕で示される化合物音還元することを特徴と
する。

Ｒ８は、例えばエチル基を表わすことができる。

適当な還元剤は、ガえは還元の性質を有する水素化アル
ミニウム誘導体１例えば水素化アルンニウムリテ９ム又
は水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ナトリウムである。

還元は、適当な有機溶剤中、例えばジー（２−メトキシ
エチル）エーテル中で、不活性の雰囲気中、例えばアル
ノン雰囲気下で実施することができ、かつ熱を使用する
ことＫよって促進又は完結させることができる。

本発明の１う１つの実施態様によれば、基蹟又はｍニ ー８−ム−Ｎ（ＯＨ，）諺　　　　　贋又は 〔但し、ム及びＲ雪は前記のものを表わす〕を有する本
発明による化合物ならびにその製薬学的Ｊｌｃｌｉ容性
の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、基■又はｘ
Ｘニ ー８−Ａ−ＮＨＩ　　　　　　　　ｍ 又は 〔但し、ム及びＢｌは前記のものを表わす〕を有する相
当する化合物をホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させる
ことｔ−特徴とする。

この方法は、熱を使用することによって促進又は完結さ
せることができる。

本発明のもう１つの実施ＩＩ様によれば、式膚の化合物
、ならびにその製薬学的ＫＷＩ容性の酸付加塩の製造法
ｉＩＺ得られ、この方法は、式ｘＭ：〔式中、Ａ、Ｒ１
，Ｒ４、Ｒｓ及ヒｎ”ハソレソレｍｅのものを表わし、
この場合％Ｈ１はシアノ、カル／＊’／、（１〜２Ｃ）
アルコキシ−カルぎニル。

カル／々モイルｂ　Ｎ（（ｉ〜３０）アルキル〕力ｓｚ
Ａモイル又Ｆ１．Ｎ　ｅ　Ｎ−ジー［”（１〜３０）ア
ルキル］カル／々モイルＩ換基【有する７エ二ル基を表
わすことができない〕て示される化合物を実質的に無水
の条件下でアルカリ“金属水酸化物と反応させることを
特徴とする。

アルカリ金属水酸化物は、例えば水素化ナトリクムージ
メチルスルホキシド錯化合物及び等量の水からその場で
発生される水酸化ナトリクムであることができる。この
方法は、適当な有機溶剤中、例えばダメデルスルホキシ
ド中で、環境温度でか又は適度に高められた温度で実施
することができる。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式）０１：〔式
中、五　Ｂｌ　、　ＢＳ　、　Ｂｊ及びＢＳはそれぞれ
前記のものを表わし　Ｂｊは水素原子、ハロゲン原子叉
はヒドロキシ基、（１〜４０）アルキル基、（１〜４０
）アルコキシ基、（１〜４０）ア、レキルチオ基もしく
は（１〜２０）ベルフルオルアル中ル基管表わす〕で示
される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩
の製造法が得られ、この方法は、式■厘： ｃ式中、Ａ、１Ｍ、Ｒ”　、　Ｒ’　、　Ｒ’　＆　ヒ
Ｒ’　ｕ　ソｔＬソｔＬ前記のもの管表わす〕で示され
る化合物をアルカリ性条件下で加水分解することｔ−特
徴とする。

適当な加水分瑯剤は１例えばアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化カリウムである。加水分解は、適当な有機溶
剤中％例えば（１〜４０）アルカノール、例えば１−ブ
タノール中で！Ｊ！施され、かつ熱を使用することによ
って促進又は完結させることができる。

本発明のもう１つの実施態様によれば１式： 〔式中、ム、Ｒ”、Ｒ”％Ｒ４及びＢＳはそれぞれ前Ｈ
ｅのものｔ表わし’ＢＩＯ及びＢ　ｌ　ｌは、同一か又
は異なっていてよく、水素原子又は（１〜３０）アルキ
ル基を表わす〕で示される化合物ならびにその製薬学的
Ｋｉｉ容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式ｘｘｖ　： 〔式中、ム、Ｂ富％　Ｂ”　％　”　ｂ　”及びＨａＬ
はそれぞれ前記のものｔ嶽わす〕で示される化合物を、
式：Ｒ１・Ｒ１１Ｎｉｌ（但し　Ｂｌ・及びＢ　ｌ　ｌ
は前記のものを表わす）の化合物と反応させることを特
徴とする。

ＨａＬの適当なものは、例えば塩素原子である。

この方法は、適当な有機溶剤中、岬えばトルエン又は二
塩化メチレン中でか、又は水性媒体中で実施することが
でき、かつ熱を使用することによって促進又は完結させ
ることができる。

式：　ＢｌｇＩＢＩＩＮＨ（但しＢｌ・及びＢ　ｌ　ｌ
は前記のものを表わす）の化合物がジメチル７きンであ
る場合には、それはジメチルホルムアミドを使用するこ
とによって、その場で発生させることができ；この場合
、ジメチルホルムアミドは、反応を実施するための溶剤
として使用することもできる。

式：　ｘｘｖ　ｃ但し、　ＨａＬは塩素原子を表わす）
の出発物質は、例えば相当するカルーン酸を塩化オキプ
リルと、ジメチルホルムアミドの触ａ量と一緒に、適当
な有機溶剤中、例えば二塩化メチレン中で、環境温度で
反応させることによって得ることができる。

本発明のもう１つの実施一様によれば。

式ｘｘｖｉ： ［式中、Ａ、Ｂｓ　、　Ｂｓ　％ｎ’　、　Ｒ’　及ヒ
”−ｉｔソレソｔｔ羨配のものｔ表わす〕で示される化
合物ならびＫその製薬学的に、認容性の酸付加塩の製造
法が得られ、この方法は１式ＸＸｖＩ： 〔式中、ム　ＢＭ　、　ａｍ％Ｂ４及びＢｌはそれぞれ
前記のもＯｔ表わす〕で示される化合物をメタノール又
はエタノールでエステル化すること管特徴とする。

このエステル化は、例えばカルゼン酸（ＸＸＶＩ　）を
適当な酸ハロゲン化物１例えば塩化チオニルと反応させ
、かつ得られるノ・ロゲン化物をメタノール又はエタノ
ールと反応させるととによって実施することができる。

この方法は、環境温度又は高められた温度で実施するこ
とができる。

本発明のもう１つの実施１１様によれば。

弐ｘＭ： 〔式中、ム、Ｂｌ　、　Ｂｌ　、　Ｂａ及びＢｌはそれ
ぞれ前記のものを表わし、この場合、Ａはシクロプロピ
レン基【表わすことができない〕で示される化合物なら
びにその製薬学的Ｋｔｌ容性の酸付加塩の製造法が得ら
れ、この方法は、弐℃■：〔式中、ム、Ｒ１、Ｒ１，１
１４及びＲ６はそれぞれ前記のものを表わす〕で示され
る化合物を酸と反応させること【％黴とする。

適当な酸は１例えばハロゲン化水素酸、ｆ４えは塩化水
素、又はトリフルオル酢酸である。塩化水素は、水溶液
の形で、例えＨ４モルと、飽和溶液６１１１との間の濃
度で使用することができるか、又は溶液として有機溶剤
中％例えば酢酸エチル中で、例えば２モル〜６モルの範
囲内で使用することができる。トリフルオル酢酸を使用
する場合には、それはそれ自体で使用することができる
か又は水５〜１０容量％で稀釈することができる。この
方法は、環境温度で！ｌ！施するのが有利である。

本発明のもう１つの冥施態様によれば、式ＸＸＸ： 〔式中、ム　Ｂｌ　、　Ｂｌ、１４　％Ｂｌ及びＲ・は
それぞれ前記のものを表わし、この場合　１１はヒト−
キシ又はカルーキシ置換基會有するフェニル基を表わす
ことができない〕で示される化合物ならびＫその製薬学
的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式８通の化合物ｔ１式二Ｒ＠ＨＭｔ（但し、Ｒ・及びＨ
ａＡは前記のもの１表わ特徴とする。

Ｈ，ｔ　Ｉｄ、例えば沃素原子を表わすことができる。

適当な酸結合剤は、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば
炭酸力Ｖラムである。この方法は、適当な有機溶剤中、
例えば（１〜３０）アルカノール、例えばエタノール中
で実施するのが有利であり、かつ環境温度又は高められ
た温度で実施することができる。この方法は１例えば出
発物質中のＲ８がメ。チル基又はエチル基を表わす場合
にモノアルキル化を達成することができるか、又は例え
ば出発物質中のＲ２が水素原子を表わす場合にジアルキ
ル化を達成することができることが判明する。

本発明のもう１つの実施態様によれば、式■の光学活性
の化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製
造法が得られ、この方法は、少なくとも１個の不斉炭素
原子を有する式■の化合物を分割することを特徴とし、
この場合８１、Ｒ”　、Ｒ”　、に’　、Ｒ’　及ヒＡ
Ｕｓ　ソｔＬ（’し前記（Ｄものを表わす。

適当な分割試薬の酸は、例えば酒石酸、ジベンゾイル酒
石酸、又はジー（ｐ−）ルオイル）酒石酸の光学異性体
であ不６分割は、適当な溶剤中、例えば（１〜３ｃ）ア
ルカノール、例えばメタノール又はエタノール中で、場
合によっては水、酢酸エチル又はジエチルエーテルと混
合して実施される。

５−ＨＴ拮抗質としての本発明による化合物の活性は５
次の試験で証明された： これは、中心の５−ＨＴｘ受容体に対する試験化合物の
親和力の試験管内での試験である（　”Ｍｏ１ｅｃｕｌ
ａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　、’＠”　１９７９
年、第１６巻、第６８７頁）。この化合物は、ラットの
脳の組織から得られたシナゾトソマル（ｓｙｎｏｐｔｏ
ｓｏｍａｌ）標本上の受容体部位から（ＩＨ）５−ＨＴ
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
３μｔ／−で試験され、かつそれが比結合の３０Ｘより
も多い阻止度を生じる場合に活性であることが明らかに
なる。重要な化合物は、この受容体に対して絶対効力を
確定するための濃度範囲で試験される。結果は、ｐＩＢ
・値として表わされ、この場合ＰＩｉ・は、比結合ｃ”
Ｈ）５−　ＨＴ（７）５　ＯＮｔ置き換えるのに必要と
される化合物の濃度の−１０，１・である。

これは、中心の５−　ＨＴ、受容体に対する試験化合物
の親和力の試験管内での試験である（＠Ｍｏ１ｅｃｕｌ
ａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ’、　　１９７９年、
第１６巻、第６８７頁）、この化合物は、ラットの脳の
皮質から得られ九シナプトソマル（ｓｙａａｐｔｏｓｏ
ｍａｌ）標本上の受容体から〔８Ｈ〕スピロペリドール
を置き換える能力に対して試験される。この化合物は、
０３μｔ／ｍｌで試験され、かつそれが比結合の３０％
よシも多い阻止度を生じる場合に活性であることが明ら
かになる０重要な化合物はｓ　（”Ｈ）　５−　ＨＴ結
合の点で前記したような濃度′範囲で試験される。結果
は、ｐＩｓ・値として表わされ、この場合ＰＩｉｅは、
比結合（”！（）スピロペリドールの５０％を置き換え
るのに必要とされる化合物の製置の−１ｏ　ｙ　＠・で
ある。

これは、中心の５−Ｈ’ｒ受容体での作用の生体内での
試験である。この試験は、５−ＨＴの先駆物質、すなわ
ち５−ＨＴＰをマウスに投与することを包含する。脳中
に生じた５−ＨＴの得られる高濃度は、５−ＨＴＰを投
与した後に一定時間見て頭及び耳の自然＠ｋＨに対して
敏感であると信じられる。全ての公知の中心で作用する
５−ＨＴ拮抗質は、用量に応じた方法で筆線応答を抑制
する。

試験下で一定用量範囲の化合物は、３００ｑ／ｌ＃で５
−ＨＴＰを腹腔内注入する前に１５分間雄のマウス（平
均体重１８０〜２００゜；５匹の群で）に腹腔的投与さ
れる０次に、これらの１ウスは、１５分後に頭の筆線に
ついて観察され、結果は、ＩＤ、・値として表わされる
０例えば、鎮静による応答の非特異性抑制は、耳の触覚
刺激に対して耳翼反射の存在又は不在を測定することに
よって排除される。

これは、５−ＨＴを内ノイロンストアーズ（ｅｎｄｏｇ
ｅｎｏｕｓ　ｎｅｕｒｏｎａｌ　５ｔｏｒｅｓ）から解
放するための７エンフルラミンの能力を基礎とする生体
内での感覚試験である。

雌のラット（Ａｌｄｅｒｌｅｙ　Ｐａｒｋ　８ｔｒｉｉ
ｎ　”、　１８０〜２２Ｇ、）は、これらのう゛ットを
馴化させるために試験を開始する１時間前に比較的に熱
い環境（２５〜２８℃）で収容される（ｌ檻当り５匹宛
）、馴化時間が終了した場合、各ラットの直腸の温度は
測定され、この温度は、全ての変化を計算する対照読取
シとして役立つ、対照温度（−ｉ時間）ｔ−記帰するに
は、試験化合物又は使薬（蒸留水）を経口又は皮下投与
し、さらに１時間後（０時間）に各ラットの直腸の温度
を測定する。次に、７エンフルラミン１５ｑ／ｌ＃の用
量、又祉蒸留水（対照）を腹腔内に注入する。次に、直
腸の温度を７エンフル２ミン又は蒸留水を投与した後の
次の時間で測定する： ３００俵、ならびに１，２，３，４，５及び６時間後 この試験の場合、化合物の効力ｉｆ、ＩＤ＠・値、すな
わち過温症応答を７エンフルラミンの標準用量に５０％
減少させる化合物の用量として表わされる。

本発明による特殊な化合物の効力は、その正確な化学構
造に依存するが、一般的に云えば本発明による化合物は
、前記試験で次の範囲内で次の効力を示す： 試験（１）（荀：（ＩＨ）５−ＨＴ結合：ｐＩ郡・５〜
９試験（１）（ｂ）　：　（”Ｈ）スピロペリドール結
合ｐＩ藝・５〜９ 試験（２）　　：　ＩＤｉ＊　０．１〜５０　”ｆ／　
ｌ’ｆ試験（３）　　’　Ｉｎｓ＋ｓ　Ｏ−１〜５０　
”Ｉ　／　ｋｆ毒性効果又は他の望ましくない効果は、
化合物が前記試験で有効である用量でこの化合物によシ
観察されなかった。

本発明による幾つかの化合物に対する詳細なＬＤ、・デ
ータは、次のものである：ラット　　　雌　　　経　　
口　　　＞　１０００ラツト　　雌　　腹腔内　　　　
１２８マウス　　雄　　経　口　　　　４８５マクス　
　雄　　腹腔内　　　　　７５マウスに腹腔内にＬＤｉ
＠約１５０′ｑ／ｋｆ。

本発明による化合物は、５−ＩＴ拮抗質としてのその活
量により、臨床的に向神経薬として、中枢神経系の疾病
又は機能障害、例えば精神病、精神分裂症、繰病、不安
又は抑欝病の治療、片頭痛、辱麻疹、喘息、高血圧症。

肝性高血圧症、脈管痙縮又は胃腸障害の治療１及び血小
板凝集の抑制の治療に対して患者に使用することができ
る。この化合物の１種類を臨床的に患者に使用する場合
には、次の投与が望ましい： （、）　　経口的に０．ｓ　ｙｑ／ｋｇ　〜１００　ｗ
ｔｐ／ｋｇの用量で適当な時間間隔、例えば１日当ル３
回。

又は （ｂ）　　筋肉内に０−１＋ｖ／ｋｆ〜２０岬／ｋｆの
用量で適当な時間間隔、 （ｃ）　　蓄積質注入による（２．５〜１００ｖ／ｋｔ
）、又は （ｄ）　　直腸に０．５ｑ／峙〜２００Ｍｆ／ｌ＃の用
量本発明のもう１つの実施態様によれば、式１式％ ぞれ前記のものを表わす）の化合物、又はその製薬学的
に認容性の酸付加塩、及び不活性の製薬学的に認容性の
稀釈剤又は担持剤よりなることを特徴とする製薬学的組
成物が得られる。

本発明による製薬学的組成物は、経口、非経口的又は直
腸投与に好適な形であることができる。従って、この製
薬学的組成物は、例えば経口投与可能な単位用量の形、
例えば錠剤又はカプセル剤であることができ、この形は
、場合により持続性解放に適応することができるか、又
は注射可能な形、例えば滅菌された注射可能な溶液又は
懸濁液であることができるか、又は直腸投与のだめの生
薬の形であることができる。この製薬学的組成物は、常
法によって常用の稀釈剤又は担持剤を用いて製造するこ
とができる。

本発明による製薬学的組成物は、式Ｉ（但し、　　Ａ、
Ｒ１、Ｒ嵩−リ　Ｒ４及びＲ６はそれぞれ前記のものを
表わす）の化合物、又はその製薬学的に認容性の酸付加
塩以外に次の薬物の１種類又はそれ以上を含有すること
ができる：１、　公知の向神経薬５例えば精神安定剤１
例エバクロールプロマシン、ハロはリドール又はフルフ
ェナジン、又は抑欝解消剤１例えばイミプランン、ミア
ンセリン又はデスメチルアミドリプタリン； ２　公知の抗片＊＊用薬５例えば変角アルヵロイズ及び
その鐸導体、ならびにプロプラノロール、クロニジン、
ピンゾテフェン、〇−アセチルサリチル駅又はパラセＪ
　−ｖ−−ル；３、　公知の降圧剤１例えばα−メチル
ドパ。

α−アドレナリン遮断剤２例えばプラゾシン、β−アＰ
レナリン鐘断剤。例えばプロプラノロール又はアテノロ
ール、８ｍ−薬。

例えばヒドロクロロチアジド又はフル上２ド、及び血管
拡張剤１例えばキノキシジル又はヒドラルラジン；なら
びに ４、　公知の血小板凝集抑制剤１例えばジピリダモール
、アンツラン、スルフィンピラゾン、チクロピジン及び
・−ア＋テルサリチル酸。

本発明を次の実施例によって詳説するが、本発明はこれ
によって限定されるものではなく、該実施例中で蒸発は
、特に記載しない限り減圧下（約１５■Ｈ，）で実施さ
れ、かつ使用した石油エーテルは、沸点６０〜８０℃を
有した二泗」 ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（３，４）を
ジメチルホルムアミド（２５ｍ）中の水素化ナトリウム
（鉱油中の５０　ｖ／ｗ％分散液２．３２　ｇ　）の懸
濁液に０〜５℃で添加した。

全部の水素が発生し友場合、２−クロル−３−インプロ
ピルキノリン（４，０，）を添加し、この混合物を８０
℃で５時間加熱した０次に、この反応混合物を氷水（５
００ｍ）中に注入し、び飽和食塩水（１００ｍｇ）で洗
浄し、次いで乾燥した（Ｍ、８０４　）、この酢酸エチ
ル溶液を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ（７０
，ニブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａｍ　Ｇｒ
ａｄｅ）　ＩＩ）でクロマトグラフィー処理し、−石油
エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中の２０マ／マ％クロロホルムを有する得ら
れた溶出液を蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル
に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで添加した。固体残滓を濾過することによって捕
・果し、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、
２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−イソゾロ
ビルキノリン塩酸塩、融点１６４〜１６７℃、を生じた
。

出発物質として使用した２−クロル−３−インプロピル
キノリンは、次のようにして得られたニ ジメチルホルムアミド（１５，２ｍ）を攪拌下でオキシ
塩化燐（８５ｍ）に０〜５℃で滴加した。この混合物を
０〜５℃で３０分間攪拌し、次いでこれにイソノ９レリ
ルアニリド（１５，）を添加した。この混合物を７５℃
で１６時間加熱し、冷却し、氷水（３ｔ）中に注入し、
かつび飽和食塩水（２０ｏｌｌＩｇ）で洗浄し、次いで
乾燥した（　Ｍ　８０．　）。この酢酸エチル溶液を蒸
発させ、残留する油をシリカ（メルク（Ｍｅｒｃｋ）型
７７３９　５００、＞でクロマトグラフィー処理し１石
油エーテル中でり゛ロロホルムの濃度増大下で溶離した
０石油エーテル中のクロロホルム３０マ／Ｖ％を有する
得られた溶出液を蒸発させ、２−クロル−３−イソゾロ
ビルキノリンを後精製することなしに使用される粘稠な
油として生じた。

一剋ユ：」− 例２　　　　′ ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（ｇ　Ｑ　ｗ
／ｗ％、５８．４０　、　）　ｋジメチルホルムアミド
（５００ｍ）中の水系化ナトリウム（鉱油中のｓ　ｏ　
ｗ／ｗ％分散液３１．６８　、　）の懸濁液に０〜５℃
で添加した。全部の水素が発生した場合、ジメチルホル
ムアミド（１００ｓｄ）中の２−クロル−３−フェニル
キソリン（７２，７０，）ｏｌｌｌ［を添加し、この混
合物を攪拌し、７５℃で５時間加熱した。次に、この反
応混合物を氷水（’４０００ｍｇ）中に注入し、酢酸エ
チル（６Ｘ５００ｍｇ）で抽出した。？−の＊酸−ｃチ
ル抽出逐 液を１次的に水（１０００ｍ）及び飽和食塩水（１００
０ｍ）で洗浄し１次いで乾燥した（Ｍ、８０４）。

この酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留する油を塩基性ア
ルミナ（１２００，；ブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏ
ｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ）　［１）でりａマドグラフ
ィー処理し２石油エーテル中でクロロホルムの濃度増大
下で溶離した。石油エーテル中のクロロホルム１０マ／
マＸを有する得られた溶出液を蒸発させた。残留する固
体ｔエタノール（８０〇−）に溶解し、この溶液を製塩
１Ｉ２（２５，２ｍｇ）で処理した。このエタノールを
蒸発させ、油状残滓をトルエンと一緒に共沸蒸留した。

得られえ固体をエタノール−ジエチルエーテルから再結
晶させ４次に冷たいアセトンの少量で洗浄した、この混
合物を濾過し、固体残滓として２−（２−ジメチルアミ
ノエチルチオ）−３−フェニルキノリン塩酸塩、融点１
９５〜１９８℃を得た。

前記方法は、適当な２−クロル−３−（置換−フェニル
）キノリン誘導体を出発物質として用いて繰９返され、
したがって次の化合物が得られた： 出発物質として使用した２−クロル−３−（置換−フェ
ニル）キノリン誘導体は、次のようにして得られたニ アニソｒの製造 ０一メトキシフェニル酢酸（１０ｙＬ塩化オキサリル（
１０ｍ）及びジメチルホルム（２滴）の混合物を環境温
度で１６時間攪拌した。

過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレ
ン（２０ｓｄ）に溶解し、仁の溶液を攪拌下で二塩化メ
チレン（５０ｓｇ／）中のアニソ／（５，６、）及びト
リエチルアミン（６，１，）の水冷却した溶液に満願し
た。この混合物を環境逐 温度で１６時間攪拌し、次いで１次的に２モルの塩酸（
２５ｍｇ）及び水（２Ｘ２５ｍ）で洗浄し、乾燥した（
Ｍ、８０４　）。二塩化メチレンを蒸発させ、残滓を酢
酸エチル−石油エーテルから結晶させ、０−メトキシフ
ェニルアセトアニリド、融点２０４〜２０６℃、を生じ
た。

同じ方法で、次のものが得られた： ｐ−フルオルフェニルアセトアアニソ、融点１２８７１
３１℃（トルエンから結晶した）、ｐ−）リルアセトア
ニリド、融点１４４〜１４７℃（トルエンから結晶した
）。

クロルキノリン誘導体の製造 次の化合物は、適当なアニリド誘導体を出発物質として
用いて２−クロル−３−イソプロピルキノリンの製造に
対して例１に記載された方法と同じ方法で製造された： 例６ 水素化ナトリウム（鉱油中の５０　Ｗ／Ｗ％分散液１．
９２　ｇ　）をジメチルホルムアミド（５０ｓｄ）中の
３−フェニルキノリン−２−チオン（４，７４，）の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、
２−メチルアミノエチルクロリド（２，６、）を添加し
、この混合物を環境温度で２０時間攪拌した０次に、こ
の反応混合物を水（６００ｄ）中に注入し、酢酸エチル
（２Ｘ１００ｄ）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を
水（２Ｘ５００ｍ）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍ、８
０４）。

この溶剤を蒸発させ、残滓をジエチルエーテル（７５ｍ
ｇ）に溶解し、この溶液を沈殿が完結するまでエーテル
性塩化水素で処理した。この混合物を濾過し、固体残滓
をエタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、２−（
２−メチルアミノエチルチオ）−３−フェニルキノリン
塩酸塩手水和物、融点１６８〜１７０℃、を生じた。

出発物質として使用したチオンは、次のようにして得ら
れ九二 エタノール（２０ｍｇ）中の２−クロル−３−フェニル
キノリン（３，４，）トチオ尿素（１，２，）との混合
物を１時間還流した。この溶液を環境温度に冷却し、こ
れにジエチルエーテル（１０−）を添加した。沈殿した
固体をν別し、１モルの水酸化ナトリウム（７０ｍｇ）
中に分散させ、蒸気浴上で２時間加熱した。この反応混
合物を２モルの塩酸で酸性にした。得られた混合物をｐ
遇し、固体残滓を熱いエタノール（５０ｍ）と−緒に攪
拌し、濾過した。こうして、固体残滓として３−フェニ
ルキノリン−２−チオン、融点２４２〜２４４℃、が得
られた。

担 無水エタノール（５０ｄ）中の２−（２−オキソゾロピ
ルチオ）−３−フェニルキノリン（２，２、）の溶液を
エタノール（３３ｗ／ｖ％溶液ｌ溶液中のジメチルアミ
ンと、氷酢酸（０，７、）との混合物に添加し友０次に
、シアノ硼水素化ナトリウム（Ｏ，ａ　、　）を添加し
た。この混合物をモレキュラーシーブ（３人型０．５．
）の存在下で環境温度で１８時間攪拌した０次に、さら
にエタノール（３３ｖｔ／マ％溶液１．３ｍ）中のジメ
チルアミン溶液、氷酢酸（０，９，）及びシアノ硼水素
化ナトリウム（０，３，）を添加し、この混合物を環境
温度で２４時間攪拌した。モレキュラーシーブをν別し
、溶液を蒸発させた。

２モルの塩酸溶液（２０ｍｇ）を残滓に添加し、この混
合物を酢酸エチル（２０ｍ）で洗浄した。

水相を２モルの水酸化ナトリウム溶液（２５ｓ＋ｇ）で
塩基性にし、ジエチルエーテル（３Ｘ５０ｍｇ）で抽出
した。このジエチルエーテル抽出液を水（５０ｍ）で洗
浄し、乾燥した（Ｍ、８０４　）。このジエチルエーテ
ル溶液を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ（７５ｙニブ
ロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄ
ｅ　）　ｌ［）でりＥ１２ｆｆトゲラフイー処理し１石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。

石油エーテル中のクロロホルム２０　Ｖ／Ｖ％を有する
得られ九溶出液を蒸発させた。この残滓をジエチルエー
テル（２０１１ｄ）に溶解し、この溶液にエーテル性塩
化水素を沈殿が完結するまで添加した。この同体をＰ遇
することによって捕集し、エタノール−ジエチルエーテ
ルから結晶させ、２−（２−ジメチルアミノゾロピルチ
オ）−３−フェニルキノリン塩酸塩、融点１５８〜１６
０℃、を生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた。

３−フェニルキノリン−２−チオン（３，５，）を少量
ずつジメチルホルムアミド（５０ｄ）中の水素化ナトリ
ウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗ％分散＆０．７２．）の攪
拌溶液に環境温度で添加した。

全部の水素が発生した場合、クロルアセトン（ｌ、Ｓ、
）を添加し、この反応混合物を環境温度で１８時間攪拌
した。この反応混合物を水（４０〇−）中に注入し、酢
酸エチル（２ｘｔ００ｓｄ）で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を水（２ｘ５０−）で洗浄し、乾燥した（Ｍｒ
８０４）。この溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ
（１００ｙＪブロツクマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａ
ｎｎ　Ｇｒａｄｅ）罰でクロマトグラフィー処理し、石
油エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した０
石油エーテル中のクロロホルム１０ｖ／マＸを有する得
られた溶出液を蒸発させ、２−（２−オキソゾロピルチ
オ）−３−フェニルキノリン、融点８８〜９０℃、を生
じた。

例８ ボラン−ジメチルスルフィＰ錯化合物（１０〜１Ｏ１２
モル；１．５ｍｌ＋）を無水テトラヒドロフラン（５０
ｍｇ）中の２−（１−（ジメチルカルバモイル）エチル
チオ）−３−フェニルキノリン（２ｆ）の溶液に環境温
度で満願した０次に、この混合物を穏やかに還流下で６
時間加熱した。

メタノール（２０ｍ）を添加し、この混合物を環境温度
で１８時間攪拌し、次に２時間還流させた。この溶剤を
蒸発させ、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶液の
過剰量を油状残滓に添加した。この溶剤を蒸発させ、残
留する油を水（２０ｍｇ）に溶解し、この溶液を２モル
の水酸化ナトリウム溶液（１０ｓｄ）で塩基性にし。

酢酸エチル（３Ｘ２０ｍｇ）で抽出し友。この酢酸エチ
ル抽出液を水（２０ｍ）で洗浄し、次いで乾燥し九（Ｍ
、８０４　）。この□溶剤を蒸発させ。

残留する油を塩基性アルミナ（ブロックマン吸着活性度
（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ）　Ｉｌｌ　２０　
ｇ　）でクロマトグラフィー処理し１石油エーテル中で
クロロホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
のクロロホルム５　Ｑ　ｖ／ｖ％を有する得られた溶出
液を蒸発させた。残留する油をジエチルエーテル（２０
ｍ）に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が
完結するまで添加した。

固体残滓をＦ遇することによって捕集し、エタノール−
ジエチルエーテルから結晶させ、２−（１−（ジメチル
ア定ツメチル）−エチルチオ〕−３−フェニルキノリン
塩酸塩、融点１９７〜２００℃、を生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた： ３−フェニルキノリン−２−チオン（４，７４、；例６
参照）を少量ずつジメチルホルムアミド（２５ｗｔ）中
の水素化ナトリウム（鉱油中の５　Ｑ　ｗ／ｗ％分散液
１．０６．）の十分に攪拌した懸濁液に０〜５℃で添加
した。全部の水素ガスが発生した後、２−クロル−Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド（２，１９、５を添加し、こ
の混合物を８０℃で２時間加熱した０次に、この反応混
合物を水（３００ｍ）中に注入し、酢酸エチル（４Ｘ５
０ｄ）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（５０ｍ
）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍ、ｓｏ４　）−この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ（ブロック
マン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ）　
ｍ　７０　ｙ　）でり四マトグ２フィー処理し、石油工
“−チル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石
油エーテル中のクロロホルム２０　ｖ／ｖ％を有する得
られた溶出液を蒸発させた。残留する固体を酢酸エチル
−石油エーテルから結晶させ、２−（ジメチルカルバモ
イルメチルチオ）−３−フェニルキノリン、融点８６〜
８９℃、を生じた。

リチウムジ−イソゾロピルアミド〔無水テトラヒドロフ
ラン（１００ｄ）中のジ−イソゾロビルアミン（６，２
ｗｇ）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．７モ
ルの溶液２４．７　ｍ　）から−７８℃でアルゴン雰囲
気下で製造した〕の溶液に無水テトラヒｒロフラン（５
０ｍ）中の２−（ジメチルカルバモイルメチルチオ）−
３−フェニルキノリｙ（６−ｓｙ）の溶液を一６０℃で
添加した。次に、この混合物を一６０℃で１５分間攪拌
した。ヨードメタン（２，７ｄ）を添加し、この混合物
を環境温度までに加熱した。次に詠酢酸（２，６ＷＩｔ
）を添加し、引続き水（２００−）を添加した。テトラ
ヒドロ７ラン相を分離し、保持し、水相を酢酸エチル（
ｚｘａｏｄ）で抽出した。この酢酸エチルとテトラヒド
ロ７ラン相を合し、乾燥した（Ｍ、８０４　）。この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ（ブロック
マン吸着活性度（ＢｒｏＣｋｍｍｎａ　Ｇｒａｄｅ）　
ｌ［１００、）でクロマトグラフィー処理し１石油エー
テル中でクロロホルムの濃度増大下で接離した０石油エ
ーテル中のクロロホルム２０　Ｖ／Ｖ％を有する得られ
た溶出液を蒸発させ、２−〔ｌ−（ジメチルカルバモイ
ル）エチルチオ〕−３−フェニルキノリンを後精製する
ことなしに使用される粘稠な油として生じた。

例９ ジメチルホルムアミド（２５ｍ）中の２−ジメチルアミ
ノエタンチオール塩酸塩（１，７、）の溶液をジメチル
ホルムアミ）’（２５ｍ）中の２−クロル−３−シクロ
プロピルキノリン（２θｆ）の溶液中の水素化ナトリウ
ム（０，５、）の懸濁液に０〜５℃で満願した。次に、
この混合物を８０℃で４時間加熱し、次いで氷水（２０
０−）中に注入し、酢酸エチル（３Ｘ１００ｓｆｆ）逐 で抽出した。この酢酸エチル抽出液を１次的に飽和食塩
水（ｘｏｏｓｇ）及び水（３Ｘ１００ｓｄ）で洗浄し、
乾燥しくＮ口５ｏｎ）ｂ　　溶剤を蒸発させた。この残
滓をシリカゲル（メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５．２０
０．）で溶離剤としての酢酸エチル中のメタノールｌ　
Ｑ　ｖ／ｖ％を用いてクーマドグラフィー処理した。適
当な留分（薄鳩クロマトグラフィーによって監視した）
を蒸発させ、メタノールに溶解し、この溶液に１当量の
無水蓚酸を添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓をメタ
ノール／ジエチルエーテルから結晶させ、３−シクロプ
ロピル−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）キノリ
ン水素オキサレート、融点１５８℃、を生じた。

前記方法は、適当な２−クロルキノリン誘導体を出発物
質として用いて繰り返され１次表に示した化合物を生じ
た。塩酸塩を指摘した場合には、蓚酸の代シに濃塩酸を
用いて製造された。

出発物質として使用した多数の２−クロルキノリン誘導
体は、新規の化合物である。核化合物は、相当するアニ
リＰから例１に記載の方法によって製造され、次の化合
物を生じた：次の新規のアニｙドは、例１の記載と同様
にして製造された： 無水メチレンジクロリド（５０ｄ）中のα−（２−メチ
ル−４−チアゾリル）酢酸（６，４、）及びアニリン（
３，６ｍ）の溶液を環境温度で攪拌し、これにジシクロ
へキシルカルｉシイイド（９）を１．ずつ３０分間で添
加した。この混合物を環境温度で２時間攪拌し、ｐ遇し
、溶剤を蒸発させた。この固体残滓をエタノール水溶液
から結晶させ、アニリド、融点１２４℃、を生じた。

２−クロルキノリン誘導体を製造するためにこの実施例
中に記載された方法は、アニリン部分がハロゲン置換基
で置換されている場合には適当でない、このような場合
には、次の方法が使用された： ６−クロルー３−フェニルキノリン−２−オン（６，７
，）及びオキシ塩化燐（１００ｓｄ）を−緒に還流下で
２時間加熱した０次に、この反応混合物を氷水（１００
０ｍ）中に注入し、酢酸エチル（３Ｘ１０Ｇｍ）で抽出
した。この酢酸エチル抽出液を水（３Ｘ５０ｗｔ）で洗
浄し、乾燥しくＮｍｍ８０ｉ）ｓ溶剤を蒸発させた。得
られた固体をエタノールから結晶させ、２，６−ジクロ
ル−３−フェニルキノリン、１１点１４７〜１４９℃、
を生じた。

同様にして、６−ブロ１−−２−クロル−３−フェニル
キノリン、融点１３６〜１３７℃、及び７−ブロム−２
−クロル−３−フェニルキノリン（５−ブロム異性体と
の混合物として）が製造された。出発物質として使用し
た置換キノロンは、＠ズイ、インディアン、ジャーナル
。

オブ、クミストリ−（ｔｈｅ　Ｉｎｄｉａｎ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”　、１９７９年、第
１８Ｂ巻、第３２４頁〜第３３０頁、に記載され九マニ
マ２ン（Ｍａｎｉｍａｒａｎ）及び２マーリシユナン（
Ｒａｍａｈｒｉｓｈ−ｎａｎ）の方法によって製造され
、精製することなしに使用された。

例２に記載の方法は、１当量の適当な２−クロル−３−
（置換フェニル）キノリンを出発物質として用いて繰抄
返され、したがって次の化合物が得られた： 例２５〜例３８で出発物質として使用した２−クロルキ
ノリン誘導体はｔ−１に記載の方法と同じ方法で適当な
アニリドから得られた：相当する２−クロルキノリンを
製造するだめの出発物質として使用された、次の新規の
アニリ）？は２例２に記載の方法と同じ方法でアニリン
及び相当する置換フェニル酢酸から製造された： 例３９及び例４０ ゛例２に記載α方法を、１″当量の２−アミノエタンチ
オール塩酸塩を２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸
塩の代りに用いて繰り返した。

こうして、次のものが得られた二 ２−（２−７ミノエチルチオ）−３−７エ二ルキノリン
塩酸塩、融点２３２〜２３７℃（例３９）、及び ２−（２−アミノエチルチオ）−３−（ｏ−メトキシフ
ェニル）キノリン塩酸塩、融点１８０℃（例４０）。

例４１及び例４２ 例６に記載の方法を出発物質としての１当量の３−ｎ−
ブチルキノリン−２−チオン又祉３−（、−メトキシフ
ェニル）キノリン−２−チオンを３−フェニルキノリン
−２−チオンの代りに用いて繰シ返した。こうして１次
のものがそれぞれ得られた： ３−ｎ−ブチル−２−（２−メチルアミノエチルチオ）
キノリン水素オキサレート、融点１６７〜１６９℃（例
４１）、及び ３−（ｏ−メトキシフェニル）−２−（２−メチルアミ
ノエチルチオ）キノリ／塩酸塩、融点２１０℃（例４２
）。

例４３ 例２に記載の方法を２−ジメチルアミノエタンチオール
塩酸塩の代υに１当量の２−ジエチルアミノエタンチオ
ール塩酸塩を用いて繰り返した。従って％　２−（２−
ジエチルアミノエチｋｆ＃）−３−フェニルキノリン塩
酸塩、融点１４４〜１４６℃、が得られた。

例４４ 一うンージメチルスルフィＰ錯化合物（０，３７−）を
無水テトラヒドロフラン（１０ｄ）中の２−（２−Ｎ−
アセチル−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）−３−フェニ
ルキノリン（０，５９）の溶液にアルノン雰囲気下で満
願した０次に、この混合物を還流下で４時間加熱し、次
いで冷却した。メタノール（２ｗｔ）を添加し、この混
の溶剤を蒸発させ、この残滓に２モルの塩緻（１０−）
及びメタノール（−５ｍ　）を添加し、この混合物を蒸
気浴で１．５時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却
し、固体の重炭酸す）９ウムで塩基性にし、酢酸エチル
（３Ｘ１５ｍｇ）で抽出した。この有機抽出液を水（３
ｘｌＯｓ／）で洗浄し、イ乾、、燥ｔ、’ＧＮａｓ８０
ａ）ｍ減圧下で蒸発乾個した。この残滓をシリカゲル（
メルク（Ｍｅｒｃｋ）９３８５：８０ｐ）で溶離剤とし
ての酢酸エチル中のメタノール１０　ｖ／ｖ　！Ｘを用
いてクロマドグ２フイー処理した。所望の留分を捕集し
、蒸発させ友、この残滓をメタノールに溶解し、この溶
液に無水蓚酸（０，０６４、）を添加した。

得られた混合物を濾過し、固体残滓をメタノール／エー
テルから結晶させ、２−（２−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル
アミノエテルチオ）−３−フェニルキノリン水素オキサ
レート手水和物、融点１７９〜１８１’Ｃ％を生じた。

出発物質として使用した２−（２−Ｎ−アセエニルキノ
リンは、次のようにして得られた：塩化化上セチル０．
２ｍ）を二塩化メチレン（２５−）中の２−（２−メチ
ルアミノエチルチオ）−３−フェニルキノリン（０，８
、）及びトリエチルアミン（０５６ｄ）の溶液に添加し
、及び水（３Ｘ１Ｇ＋ｄ）で洗浄し、乾燥しくＮａ１８
０４）、蒸発乾個し、後精製することなしに使用される
Ｎ−アセチル誘導体を生じた。

例４５ テトラヒドロフラン（１ｚ−）中のテトラ−膳−フチル
アンモニウムフルオリドの１モルの溶液を無水アセトニ
トリル（３５ｄ）中の２−（トランス−２−（２−（）
リメチルシリル）エトキシカルゼニルアミノ〕シクロプ
ロピルチオ）−３−フェニルキノリン（３，５、）の溶
液に添加し、この混合物を５０℃でアルゴン雰囲気下で
５時間攪拌した。この混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ
、残留する油を酢酸エチル（７０−）と水（３５ｍ）と
の間に分配した。この混合物を分離し、有機相を水（２
−Ｘ３０ｓｍ／）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ１８０４　
）ａこの溶剤を蒸発させ、残留する褐色の油（２，７ｔ
）を塩基性アルミナ（１８０、、ブロックマン吸着活性
度（ＢｒｏｃｋｍａａｎＧｒａｄｅ　）　ＤＩ　）でク
ロマトグラフィー処理し、石油エーテル中のり四ロホル
ム３ｏマ／マＸで溶離Ｌ、ｚ−（トランス−２−アミノ
シクロゾロピルチオ）−３−フェニルキノリンを融点１
４０℃の塩酸塩を生じる淡黄色の油として生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた： ３−フェニルキノリン−２−チオン（６，４０ｆ）を装
置ずつ無水ジメチルホルムアンド（４３ｍｌ）中の水素
化ナトリウム（鉱油中の５０　ｗ／ｖ％分散＠１．３４
９）の攪拌溶液に０℃〜５℃でアルゴン雰囲気下で添加
した。この混合物を環境温度で１時間攪拌し１次にこれ
にジメチルホルムアミド（１０ｍ）中のエチル５！セブ
ロムシクロゾロパンカルゼキシレー）　（５，１７ｆ　
）のシス／トランス混合物の溶液を添加した。この混合
物ｔ−９０℃で２３１／時間攪拌し、１０℃に冷却し、
水（７００ｍｇ）と地利食塩水（２５０ｍ）との混合物
中に注入した。この混合物を酢酸エチル（５Ｘ１２０ｍ
）で抽出した。この有機抽出液全飽和食塩水（２００＋
＋ｄ）で洗浄し、乾燥しくＮ幻８０４）ｓ　溶剤ｔ−ｔ
ｋ発させた。ｆｉ貿する黄色の油を塩基性アルミナ（２
１０１＊ブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａｓｕ
ｉ　Ｇｒａｄｅ）ＩＩ）でり噌トゲラフイー処理し１石
油エーテルで溶離し、２−（トランス−２−エト峙シカ
ルＩニルシクロプロピルチオ）−３−フェニルキノリン
、融点９４〜９４．５℃（イソゾロパノールから結晶し
た）、を生じえ。

水（３，６ｍ　）中の水酸化ナトリウム（０，３７ｆ　
）の溶液をｔ−１タノール（９０ｄＪ中の前記のエトキ
シカルぎニル誘導体（２，４３ｆ　）の溶液に添加した
。この混合物ｔ’２０’ｃで１６時間攪拌し、次いで４
０℃で５時間攪拌した。この混合物奪環境温度に冷却し
、水（４００ｍ）と飽和食塩水（２００ａｄ）との混合
物中に注入し。

ジエチルエーテル（１００ｍ）で洗浄した。この水相ｔ
５０に冷却し、希塩酸でｐ）１３の酸性にシ、酢酸エチ
ル（５Ｘ１５０ｍ）で抽出した。

このＭ機抽出液を乾燥しく　Ｎｌｌ　８０４　）＆溶剤
ｔ’ｉａ発させた。残留する固体を酢酸エチル／石油エ
ーテルから結晶させ％２−（トランス−２−カルｚキシ
ンクロゾロビルチオ）−３−フェニルキノリン、融点１
６８．５〜１６９．５℃、を生じた。

無水トルエン（６５ｄＪ中の２−（トランス−２−カシ
メキシシクロ１０ピｋｆオ）−３−フェニルキノリン（
３，２６ｆ）、ジフェニルホスホリルアジド（２，２１
ｄ　）及びトリエチルアミン（１，４３ｍ）の溶液をア
ルゴン雰囲気下で９０℃で２時間攪拌した。２−（）！
ｊメチルシリル）エタノール（１，５３ｓｄ）を添加し
、この反応混合物ｔ９０℃でさらに１６時間攪拌した。

この混合物を環境温度に冷却し、水（２Ｘ２０−）で洗
浄し、乾燥しくＮ幻８０ｎ）ｂトルエンを減圧下で除去
した。残留する褐色の油（５ｓｙ）を塩基性アルミナカ
ラム（ｚｏｏｆ；ブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋ
ｍａｎａ　Ｇｒａｄ＠）　＠　）で石油エーテル中のク
ロロホルム２０　Ｖ／マーで溶離することによって精製
し、２−（）ランス−２−（２−（）リメチルシリル）
エトキシカル−ニルアミノコシクロゾロピルチオ）−３
−フェニルキノリ／を明黄色の油として生じ、これは質
量分析法によって分子イオンが４３６であることを特性
とし、かつＮＭａ（ＯＤＯｊ、溶液、９９ＭＨｚ）によ
って多重環２．５Ｊ（２Ｈ，シクロプｐノゼンメチン）
であることｔ％性とした。

例４６ 水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニクムナ
トリウム（トルエン中の３．４モルの溶液、３．２ｄｌ
’ｔジー（２−メトキシエチルンーエーテル（３，２ｄ
　）中の２−（２−Ｎ−エトキシカル２二羨−Ｎ−メチ
ルアミノエチルチオ）−３−フェニルキノリン（１，Ｏ
ｌ　）の溶液に２０℃でアルゴン雰囲気下で添加し友、
この混合物を８５℃で２時間加熱した。この混合物を環
境温度に冷却し１次に溶剤を高真空下（約０．５■Ｈｙ
）で２０℃で蒸発させた。水（１０ｍｇ）及び２モルの
水酸化ナトリウム（ｌ　０ｓｄ）ｔこの残滓に添加した
。この混合物を二塩化メチレン（３Ｘ２０ｍｇ）で抽出
した。この有機抽出液を乾燥しくＮａｐ　８０４　）　
ｈ溶剤を蒸発させ、残滓全シリカゲル（メルク（Ｍｅｒ
ｃｋ）　９．３８５．８０ｆ）で酢酸エチル中のメタノ
ール５マ／マー會用いてクロマトグラフィー処理し、例
２に記載の生成物と同一の２−（２−ジメチルアミノエ
チルチオ）−３−フェニルキノリンを生じた。

出発物質として使用したエトキシカル２ニル酵導体は、
次のようにして得られた： クロル蟻酸エチル（０，５ｄ）’に二塩化メチレン（２
０ｍ）中の２−（２−メチルアミノエチルチオ）−３−
フェニルキノリン及びトリエチルアミン（１，１５ｍ）
の溶液に添加し、との混合物を環境温度で１時間保持し
た。次に、この混合−を逐次的に２モルの塩素（ａ　ｘ
　ｌ　００ｍｇ）及び水（ａ　Ｘ　１０　ｍｇ　）で洗
浄し、乾燥しくＮ幻ｓｏ４　）、溶剤を蒸発させた。こ
の残滓をエタノールから結晶させ、２−（２−Ｎ−エト
キシカル２ニル−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）−３−
フェニルキノリン、融点９９〜ｔｏｉ’ｃ、を生じた。

例４７ ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩（０，８８９
）をジメチルホルムアミド（５０ｍ）中の水素化ナトリ
ウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗｆｋ分散液１．１９　）の
Ｓ濁液に０〜５℃で添加した。

全部の水素が発生した場合、ジメチルホルムアミド（１
０＋＋ｄ）中の２−クロル−３−ｐ−ヒドロキシフェニ
ルキノリン（１，６ｙ　）の溶液管添加し、この混合物
ｆ：ｆｌＡ境温度で１６時間攪拌し友、付加的に２−ジ
メチルアミノエタンチオール塩酸塩（０，３２９）　ｔ
−添加し、引続き水素化ナトリウム（鉱油中の５０　ｗ
／ｗ％分散液０．４．）の懸濁液を添加し、この混合物
を６５℃で２時間加熱した。次に、この混合物を環境温
度に冷却し、水（５００７り中に注入し、２モルの塩酸
でｐＨ２に調節した。次に、この溶液を飽和重炭酸ナト
リウム溶液でｐＨ８に調節し、酢酸エチ”（２Ｘ１００
ｓｄ）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（２Ｘ５
０ｍ）で洗浄し、乾燥した（Ｍｙ８０４　）、この溶剤
ｔ−蒸発させ、残滓をジエチルエーテル（２００ｓｄ）
にＳ解し、この擲箪にエーテル性塩化水素を添加した。

この溶剤を蒸発させ、残滓をエタノール−ジエチルエー
テルから結晶させ、２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）キノリン塩酸塩
、融点２２０〜２２２℃、を生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた： ｐ−アセトキクフェニル酢酸（６，２２）ｂ塩化オキサ
リル（ｔｏｙ　＞及びジメチルホルムアミド（２滴）の
混合＊ｔ−環境温度で１６時間攪拌した。過剰の塩化オ
キサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレン（ｓｏｓｇ
）に溶解し、この溶液を二塩化メチレン（５０ｄＪ中の
アニリン（３ｇ）及びトリエチルアミン（３，２ｆ　）
の氷９却した攪拌溶液に滴〃ルた。この混合ｔＩＩＪｔ
ｌ−環境温直で３時間攪拌し１次に逐次的に２モルの塩
酸（２５ｍｇ）、水（２５ｍｇ）ｓ飽和炭醸ナトリウム
溶＠（１０ｓｄ）、及び水（２ｘ２５ＷＩｔ）で洗浄し
１次いで乾燥した（Ｍｆ８０ｍ　）、この溶斉ｊｔ蒸発
させ、ｐ−アセトキシフェニルアセトアニリドからなる
残滓ｔｏｏ製することなしに使用した。

ジメチルホルムアミド（１，７９）　ｔ”攪拌下でオキ
７塩化燐（ｔｏｓｇ）ｒｃｏ〜５℃で満願し、次にこれ
にｐ−アセトキシフェニルアセトアニリド（４ｆ）ｔ−
添加した。こＱ混合物ｔ−７５℃で１６時間加熱し、環
境温度に冷却し、水（６００−）中に注入し、酢酸エチ
ル（３Ｘ１００−）で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を逐次的に飽和炭酸ナトリウム溶ｉ［（２５ｍ）及び水
（２Ｘ２５ｍ）で洗浄し、次いで乾燥した（ｕｐ８０ａ
）ａｍこの溶剤１蒸発させ、残留する油を塩基性アルミ
ナ（２００ｙ；ブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍ
ｉｎａ　Ｇｒａｄｅ　）ｌ　）でりａマドグラフィー石
塊し１石油エーテル中でりμロホルムの濃度増大下で溶
離し、引続きクロロホルム中でメタノールによって溶離
した。クロロホルム中のメタノールｌマ／ｙａｋ有する
得られた溶出ｗＬ（蒸発させた。このｌＡ＃全酢酸エチ
ル−石油エーテルから結晶させ、２−クロル−３−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）キノリ’ｂ　１ＩＡｉ１６４〜
１６６℃％を生じた。

例４８ 水素化す）　ＩＪウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗ％分散液
０．６８１）ｔジメチルホルムアミド（ｌｏｍ）中の３
−フェニルキノリン−２−チオン（１，６９）の溶液に
環境温度で添加した。全部の水素が発生した場合、トラ
ンス−２−クロルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１，２
ｆ　）　を添加し、この反応混合物２ｊ−６０℃で２０
時間攪拌した。この反応混合物を環境温度に冷却し、水
（１００ｄ）で稀釈し、酢酸エチル（２Ｘ３０ｍｇ）で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（２ＸｌＯｍ）で
洗浄し１次いで乾燥した（Ｍｙ８０ｉ　）ｅこの溶剤ｔ
ＪＩｋ発させ、残滓を塩基性アルミナ（Ｌｏｏｙ；ブロ
ックマン吸着活性度（Ｂｒｅｃｋｍａａｍ　Ｇｒａｄｅ
）臆゛）でりｐマドグラフィー処理し、石油エーテル中
でクロロホルムの濃度増大下で溶離し、引続自クロロホ
ルムによって溶離した。このクーロホルム−出＊’ｔｓ
発させた。この残滓ｔ′ジエチルエーテル（１００ＩＩ
ｇ）に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素ｔａｗＩ
ｔが完結するまで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓
を酢酸エチルから結晶させ、２−（）ランス−２−７２
ノシクロヘキシルチオ）−３−フェニルキノリン塩酸塩
、融点２２３〜２２５℃、を生じた。

例４９ ホルムアルデヒド（水中の３７ｗ／マチ溶液３．２　ｊ
　）を蟻酸（４−）中の２−（トランス−２−アミノシ
クロへキシルチオ）−３−７エ二ルキノリン（１，７９
）の溶液に環境温度で添加した。この混合物を還流下で
１６時間加熱した。

この混合物ｔ−環境温度に冷却し、水（５０ｍｇ）中に
注入した。この混合−ｔ２Ｎ水酸化ナトリクム溶液でＰ
Ｈｌ　ＯＫ１１１節し、酢酸エチル（３Ｘ１５−）で抽
出した。この酢酸エチルｍ出＊ｔ−水（３ＸｌＯｓｄ）
で洗浄し、乾燥した（Ｍｆ８０ｉ　）−この溶剤上蒸発
させ、残滓を塩基性アルミナ（ｔｏｏ、；ブロックマン
吸着活性度（Ｂｒ＋ｏｃｋ　−ｍｍｎｒ＊　Ｇｒａｄ＠
）　ｌ　）でクロマトグラフィー処理し。

石油エーテル中でりｐロホルムの濃度増大下で溶離した
１石油エーテル中のクロロホルム２０マ／マー【有する
得られた溶出ａｔ蒸発させた。

この残滓をジエチルエーテル（２５ｓｄ）に溶解し、こ
の溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加
した。この溶剤を蒸発させ、残滓を酢酸エチルから結晶
させ、２−（）ランス−２−ジメチルアミノシクロへキ
シルチオ）−３−フェニルキノリン塩酸塩、融点１９９
〜２０２℃、を生じた。

出発−質として使用した２−（トランス−２−アミノシ
クロへキシルチオ）−３−フェニルキノリンは、クロロ
ホルム溶出液を蒸発させる段階までの例４８に記載の方
法にしたがって得られた。

例５０ 水素化ナトリウム（鉱油中のＳｏｗ／ｗ％分散液０．４
８９　）　を石油エーテル（２５ｍ）でアルゴン雰囲気
下で洗浄した。この播剤ｔデカンテーションし、これに
ジメチルスルホキシド（５−）ｋｍ加し、この混合物ｔ
５０℃で１時間加熱した。この混合物を環境温度に冷却
し。

これに水（０，１８ｍｇ）ｌ添加し、引続きジメチルス
ルホキシド（５−）中のメチルＮ−［シス−２−（３−
フェニル−２−キノリルチオ）シクロヘキシル〕カル／
々メート（１，３ｆ　）の溶液を添加した。この混合物
を環境温度で１時間攪拌し、次いで５・０℃で１．５時
間攪拌した。この混合物を環境温度に冷却し、水（ｌＯ
Ｑｍｇ）で稀釈し、酢酸エチル（２Ｘ２５ｍ）で抽出し
た。

この酢酸エチル抽出液會水（２ＸｌＯｓｔｇ）で洗浄し
、乾燥した（　Ｍ　ｙ　ＳＯ４）ｅこの溶剤を蒸発させ
、残滓を塩基性アルミナ（ブロックマン吸着活性度（Ｂ
ｒｏｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ＞ＩＭ　１００　ｇ　）
でクロマトグラフィー処理し１石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロ
ロホルム６ｏｖ／ｖ＊を有する得られた浴出液を蒸発さ
せ、残滓をジエチルエーテル（５０１１ｄ）に溶解し、
この浴液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この溶剤ｔ−蒸発させ、残滓ｔ＃酸エチルから
結晶させ、２−（シス−２−アミノシクロへキシルチオ
）−３−フェニルキノリン塩酸塩、融点１７０〜１７５
℃（分解）、を生じた。

出発物質として使用したカルノ々メートは１次のように
して得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の５０　ｗ／ｗ　４分散液０
．２４　ｇ　）をジメチルホルムアミド（１０１１／）
中の３−フェニルキノリン−２−チオン（１，１９１）
の溶液に環境温度で添加添加した。全部の水素が発生し
た場合、メチルＮ−（）ランス−２−ヨードシクロヘキ
シル）カルノ９メート（１，４９）”ｋｇ加し、この混
合中ｔ−６０℃で４時間攪拌した。この混合物ヲ場境温
度に冷却し、水（ｌｏｏｍ）で稀釈し、酢酸エチル（２
Ｘ３０−）で抽出した。この有機抽出液を水（２ＸｌＯ
ｄ）で況浄し、乾燥した（Ｍｇ８０＊　）＊この溶剤を
蒸発させ、メチルＮ−（シス−２−（３−フェニル−２
−キノリルチオ）７クロヘキシル〕カルノ９メートを含
有するゴム状残滓を後精製することなしに使用した。

例５１ ３−（ｐ−シアノフェニル）−２−（２−ジメチルアミ
ノエチルチオ）キノリン塩酸塩（ガ３０参照、０−６５
ｆ）、−１−ブタノール（２５ｍｌ）及び水酸化カリウ
ム（Ｌ６　ｆ　）の混合物ｔ４０℃で１時間加熱した。

水（２０＊７！　）をこの混合物に添加し、′ｔ−ブタ
ノールを蒸発させた。付加的に水（２０ｍ）を添加し、
この？１＆會物をクロロホルム（３Ｘ３０ｍ）で抽出し
九、このクロロホルム抽出液を水（２ＸｌＯｓｇ）で洗
浄し。

乾燥した（　Ｍｇ８０＊　）＊この溶剤を蒸発させ、残
滓をエタノールから結晶させた。この結晶性物質をエタ
ノール（５０ｍ）に溶解し、この溶液にエーテル性塩化
水素を添加した。この浴剤を蒸発させ％残滓ｔエタノー
ルージエチルエーテルから結ａさせｂ　３−（ｐ−カル
ノ々モイルフェニル）−２−（２−ジメチルアきノエチ
ルチオ）キノリン塩酸塩、融点２５３〜２５５℃２．を
生じた。

例５２ ３−（ｐ−カル２キシフエニル）キノリン−２−？オン
（６，８７ｆ　）　ｋジメチルホルムアミド（Ｓｏｄ）
中の水素化ナトリウム（鉱油中の５０−／Ｗ　’１４分
散液３．９９　）の懸濁液に０〜５℃で添加した。全部
の水素が発生した場合、２−ジメチルアミノエチルクロ
リド塩酸塩（３，５ｆ　）　’に冷加し、この混合物を
氷水（３００ｍ）中に注入し、Ｆ遇し％Ｐ液ｔ−２モル
の塩酸でｐｉ（７に調節した。得られた混合物ｔ−戸遇
し、この固体残滓をメタノール中の２モルの塩化水素に
０℃で溶解した。この溶剤を蒸発させ、この固体残滓を
メタノール−酢酸エチルから結晶させ、３−（ｐ−カル
２キシフエニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）キノリン塩酸塩、ｍ点２４６〜２４７℃、を生じた
。

出発物質として使用したキノリン誘導体＃′ｉ、次のよ
うにして得られ九二 ３−（ｐ−シアノフェニル）キノリン−２−チオン（０
，２６ｆ　）　ｔ−臭化水素（４８買／マチ水溶液２−
）に添加し、仁の混合物を１４０℃で３時間加熱した。

この混合物ｔ−環境温度に冷却し、氷水（２０ｄＪ中に
注入した。得られた混合物ｔ−濾過し、この固体残滓を
熱いエタノール（２０ｄ）と−緒に５分間攪拌し５次い
でｐ過した。ζうして、固体残滓として３−（ｐ−カル
２キシフエニル）キノリン−２−チオン、融点〉３００
℃、−が得られた。

出発物質として使用したシアノ誘導体は５次のようにし
て得られた： エタノール（３０ｍ／）中の２−クロル−３−（ｐ−シ
アノフェニル）キノリン（６，２５ｆＩ。

例３０診照）とチオ尿素（１，８、）との混合物を還流
下で２時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却し、沈
殿し友固体ｔＦ別し、１モルの水酸化ナトリウム（１０
０ｍｇ）中に分散させ。

この分散液全蒸気浴上で２０分間加熱し九。仁の混合物
を２キルの塩酸溶液で酸性にした。得られた混合物ｔ−
濾過し、固体残滓【熱ｈエタノール（７５−３と一緒に
５分間攪拌Ｃ１次に仁の混合物ｔＦ遇した。こうして、
固体残滓として３−（ｐ−シアノフェニル）キノリン−
２−チオン、融点２８４〜２８９℃、が得られた。

例５３ 塩化オキサリル（２，３５ｍｇ　）及びジメチルホルム
アミド（１滴）を二酸化メデレン（３０ｄＪ中の３−（
ｐ−カルｉ午ジフェニル）−２−（２−ジメチルアミノ
エチルチオ］キノリン（０，７ｆ　）の溶液に添加し、
この混合物を環境温度で１６時間攪拌した。この溶剤を
蒸発させ、残滓をジメチルホルムアンド（５１ｍ１７に
溶解し。

この杉液全１５０℃で４時間加熱した。この混合１管氷
水（ｓｏｎｇ）中に注入し、この溶液を飽和炭酸カリウ
ム溶液でｐｕｔｏＫ調節し、酢酸エチル（３Ｘ２０ｓｇ
Ｊで抽出した。この酢酸エチル抽出液全飽和食塩水（２
０ｗｔ）で洗浄し、転球しくＭｔ８０４れ溶剤を蒸発さ
せた。この残滓會ジエチルエーテル（１０ｍ）に靜解し
、この＃１１［にエーテル性塩化水素を沈殿が完結する
まで添加した。この混合物′ｔＰ遇し、固体残線ｔメタ
ノールー酢酸エチルから結晶させ、２−（２−ジメチル
アミノエチルチオＪ−３−（ｐ−シメチルカルノ９モイ
ルフェニルｊキノリン塩嫁塩、一点１９９〜２０１℃、
を生じた。

例５４ ３−（ｐ−カル２キシフエニル）−２−（２−ジメチル
アミンエチルチオ）キノリン（０，７，）’ｋｌｌｌ）
　−ルｊ２０ｍ＞中の塩化テオニＡ（１，５−）の溶液
ＫＯ℃で添加し九、仁の混合物を環境温度で１６時間攪
拌し６次に溶剤を蒸発させた。この固体残滓をメタノー
ル−酢酸エチルから結晶させ、２−（２−ジメテルアき
フェｉル’Ｆ−，ｔ）−３−（Ｐ−メトキシカルＩニル
フェニル）キノリン塩酸塩＆融点２２４〜２２５℃。

を生じた。

例５５ 水嵩化ナトリウム（鉱油中の５０　ｖ／ｗ−分散液０．
９６）をジメチルホルムアミド（１００一）中の３−フ
ェニルキノリン−２−チオン１２．３７　、　）の溶液
に３ｍ１ｍ温度で添加した。全部の水素が発生し走場合
、２−クロルメチルー１−メチルビはリジン塩酸塩（１
−８４ｇ　）を添加し。

この混合物をｍｍｍ度で１６時間攪拌した１次に、仁の
混合物を水（７５０ｓｄ）中に注入し。

酢酸エチル（２ｘ１５ｏｙ）で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を水（２Ｘ５０ｄ）で洗浄し。

次いで乾燥した（Ｍｙ８０ａ　Ｌこの溶諭會蒸発させ、
残滓ｔ−ｉ基性アルミナ（１５０ｙ；ブロックマン吸着
活性度（Ｂｒｏｃｋｍａｎａ　Ｇｒａｄｅ）　ＩＩ　）
でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中でクロロ
ホルムの濃度増大で溶離した。４５油エーテル中のクロ
ロホルム２０マ／マｔｓｔ有する得られた溶出液管蒸発
させた。この残滓をジエチルエーテル（５０−）に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この固体ｔ−ｐ過することによって４果し
、エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、　２−
（（１−メチル−２−ピペリジルメチルチオ〕−３−フ
ェニルキノリン塩ポ塩、融点１９８〜２００℃、を生じ
た。

例５６ 無水エタノール（１２０ｓｄ）中の３−（ｐ−フルオル
フェニル）−２−（２−オキソプロピルチオ）キノリン
（２，９４９）の浴液ｔエタノール（３３ｖ／マ％溶液
８．５ｍｇ）中のジメチルアミンと、氷酢酸（１，１ｍ
）との混合物に添加した。次に１．シアノ硼水素化ナト
リウム（０，４２Ｆ）を添加した。この混合物をモレキ
ュラーシーブ（３Ａ型２．Ｏｆ）の存在下で環境温度で
９６時間攪拌した。このモレキュラーシーブを戸別し、
溶剤を蒸発させ丸。２モルの塩酸溶液（２５ｍｇ）を残
滓に添加し、この混合物を酢酸エチル（２０ｍ）で洗浄
した。水相を２モルの水酸化ナトリウム溶液（３０ｍ）
で塩基性にし、この混合物をジエチルエーテル（３Ｘ５
０ｍ）で抽出した。このエーテル性抽出液を食塩水（５
０ｓｄ）で洗浄し、乾燥した（Ｍｆ８０ａ）。この溶剤
を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ（１００ｆ；ブロッ
クマン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍｉｎｎ　Ｇｒａｄｅ）
ｌｉ　）でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中
で酢酸エチルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の酢酸エチル１０マ／マＸを有する得られた溶出液を蒸
発させた。この（１５２） 残滓ヲジエチルエーテル（２５−）に溶解し、この溶液
にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。

この固体をＦ遇することによって補集し、酢酸エチルか
ら結晶させ、２−（２−ジメチルアミノゾロピルチオ）
−３−（ｐ−フルオルフェニル）キノリン塩酸塩、融点
１７６〜１７８℃、を生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた： ３−（ｐ−フルオルフェニル）キノリン−２−チオン（
５，０５Ｆ　）を少量ずつジメチルホルムアミ）’（３
０ｍｇ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の５０ｗ／ｖ％
分散ｉ［１，Ｏｆ）の攪拌懸濁液に０〜５℃で添加した
。全部の水素が発生した場合、クロルアセトン（１，８
３ｆ　）を添加し、この混合物を環境温度で１８時間攪
拌した。この混合物を氷水（３００ｍ）中に注入し、酢
酸エチル（３Ｘ１００ｓｄ）で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を食塩水（７５／）で洗浄し、次いで乾燥した
（Ｍ’８０ａ）　ｍこの溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性
アルミナ（♀００ハブロックマン吸着活性度（Ｂｒｏｃ
ｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ　）　［１）でクロマトグラフ
ィー処理し５石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下
で溶離し九０石油エーテル中の酢酸エチル１０マ／マー
を有する得られた溶出ａｔ蒸発させ、３−（ｐ−フルオ
ルフェニル）−２−（２−オキソプロピルチオ）キノリ
ン、融点９５〜９６℃、を生じ九。

３−（ｐ−フルオルフェニル）キノリン−２−チオンそ
れ自体は、次のようにして得られた２−クロル−３−（
ｐ−フルオルフェニル）キノリン（６−０３ｔｂ例３４
＃照）と、エタノール（３０ｓｌＪ中のチオ尿素（１゜
８ｙ）との混合物を還流下で２時間加熱した。この溶液
を環境温度に冷却し、沈殿した固体ｔ−Ｐ別し、１モル
の水酸化ナトリウム溶液（１００ｍＪ中に分散させ、こ
の分散液を蒸気浴で２０分間加熱した。

この混合物を２モルの塩酸溶液で酸性にした。

得られた混合物を枦遇し、固体残滓を熱いエタノール（
７５ｓｄ）と−緒に５分間攪拌し１次いでＰ遇した。こ
うして、固体残滓として３−（ｐ−フルオルフェニル）
キノリン−２−チオン。

融点２５９〜２６２℃、が得られた。

例５７ （８）−２−（２−１−ブトキシカルｌニルアミノゾロ
ピルチオ１−３−フェニルキノリン（３，９ｊ　）　を
酢酸エチル（５０ｍｇＪ中の６モルの塩化水素に添加し
、との混合物を環境温度で１時間攪拌した。この溶剤ｔ
ｌ−蒸発させ、残留する油をジエチルエーテル（１０Ｇ
−）に溶解し、この溶液を１モルの塩酸（６Ｘ２５ｍ）
で抽出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸ナトリウム溶液
でｐＨｌ０Ｋ調節し、ジエチルエーテル（２Ｘ５０ｍ）
で抽出した。このジエチルエーテル抽出液ｔ−ａ燥しく
Ｍｙ８０４）ｓこれにエーテル性基化水ｓｒ沈殿が完結
するまで添加し丸、この固体残滓ｋＰ遇することによっ
て捕集し、メタノール−酢酸エチルから結晶させ、　（
＋）−（８）−２−（２−アミノゾロピルチオ）＝３−
フェニルキノリン塩酸塩、融点２２３〜２２４℃。

〔α〕■＋３９．７°（０，０，７８メタノール中）。

を生じた。

出発物質として使用したキノリン誘導体は。

次のようにして得られた： 炭酸ジ−ｔ−ブチルＣ１５，７７）　ｔｌ−水（１３，
２ｄ）中の（＋）−（８）−２−アンノー１−プロパツ
ール（５，Ｏｆ　）及びｔ−ブタノール（６，６ｓｇ　
）の溶液に環境温度で添加し、この混合物を環境温度で
１６時間攪拌した。１，１−ジメチルエチレンジアミン
（２ｄ３に一添加し、この混合物を環境温度で１時間攪
拌し友、この溶ｔｔ−水（２００ｍ）中に注入し、ジエ
チルエーテル（３Ｘ１００ｓｄ）で抽出した。このエー
テル性抽出液を逐次的に１モルの塩酸（ｓｏ−）ｂ飽和
炭酸ナトリウム溶液（５０ｍ）及び食塩水（１００ｍ）
で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍ、８０．入この溶剤を蒸
発させｂ（８）−２−ｔ−ノトキシカルゼニルアミノー
１−プロパツール、融点４２〜４３℃、ｆ：生じた。

ｐ−トルエンスルホニルクロＩＪ）’（４，２，）をピ
リジン（１０ｍ）中の（＋３）−２−１−プトキシカル
ゼニルアミノー１−プロ、＜　／　−ｋ　（３，５、）
の溶１［［０℃で添加した。この混合物を０〜５℃で２
０時間保持し１次いで氷水（２００ｍ）中に注入し、ジ
エチルエーテル（３Ｘ５Ｇｍ）でＭｉｔｔした。このジ
エチルエーテル抽出液を逐次的に１モルの塩酸（５０ｍ
ｇ）、飽和炭酸ナトリウム１１１１１［（５０ｍｇ）及
び食塩水（５０ｍりで洗浄し１次いで乾燥しえ（Ｍｒ８
０４　）。この溶剤を蒸発させ、残滓を１ＩＷＩＩエチ
ル−石油エーテルかう結晶させ、（８）−２−１−プト
キシカルゼニルアミノ−１−ｐ−）ルエンスルホニルオ
キシプｐパン　ａｈ点７３〜７４℃、を生じた。

３−フェニルキノリン−２−チオン（２，５，）をジメ
チルホルムアミド（１６ｍｇ）中の水素化ｔ　）　＋７
　ウＡ　（鉱油Ｑｌ）５０ｗ／ｖ＊分散１０．５５．）
の−ｍｇ［ＶｃＯ〜５℃で添加した。全部の水素が発生
した場合、（８）−１−１−ブトキシカル２ニル７２ノ
ー１−ｐ−）ルエンスルホニルオキシプロパン（３，５
ｆ　）　ｋ添加し、この混合物上環境温度で１６時間攪
拌した０次に、この混合物管氷水（１６０ｄ）中に注入
し、酢酸エチル（３Ｘ５’Ｏｓｇ）で抽出した。この酢
酸エチル抽出液を食塩水（５０ｍｇりで洗浄し、次いで
乾燥した（Ｍ、８０．　）ｅ　　この溶剤を蒸発させ、
残滓を石油エーテルから結晶させ％（８）−２−（２−
１−ブトキシ力ル〆ニルアミノプロピルチオ）−３−フ
ェニルキノリン、融点８６〜８７℃。

を生じた。

例５８ ホルムアルデヒド（水中の３７ｗ／マー溶液３．２　ｍ
ｇ　）　ｔ″蟻酸４ｍｇ）中の（＋）−（８）−２−（
２−アミノゾロピルチオ）−３−フェニルキノリン（１
，５５９）の溶液に環境温度で添加し。

この混合物を還流下で１６時間加熱し友、この混合物を
蒸発させ、残留する油を水（１０ｓｄ）に溶解した。こ
の溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でｐＨ１Ｇに調節し、
ジエチルエーテル（２Ｘ１０−］で抽出した。このジエ
チルエーテル抽出液を食塩水（１０ｍ）で洗浄し、乾燥
しくＭ、−８０，）た、この溶剤を蒸発させ、この固体
残滓を塩基性アルきす（ｓｏｙニブロックマン吸着活性
［（Ｂｒｏｃｋｍａｎａ　Ｇｒａｄｅｄ　）でクロマト
グラフィー処理し１石油エーテル中で二塩化メチレンの
濃度増大下で溶離した。石油エーテル中の二塩化メチレ
ンｌＯマ／マＩ侑する得られた溶出液を蒸発させた。こ
の残留する固体ｔジエチルエーテル（１０ｓｄ）に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素會沈殿が完結するま
で添加した。

この混合−ｔ−濾過し、固体残滓を酢酸エチルから結晶
させｂ（）−（８）−２−（２−ジメチルアミノプロピ
ルチオ）−３−フェニルキノリン塩酸塩、１１１１１点
１６７〜１６８℃、〔α〕甘せ３６．３゜（０，２，０
メタノール中）、を生じた。

出発１實として使用した（＋）−（８）−（２−アきノ
ブロピルチオ）−３−フェニルキノリンは、相当する塩
酸塩（例５７参照）から、この塩酸塩を水に溶解し、こ
の溶液を希水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、酢酸
エチルで抽出し、この抽出液を水で洗浄し、抽出液を乾
燥しくＮ幻８０４　）　＊溶剤を蒸発させ、こうして後
精製゛することなしに使用される必要な化合−を生じる
ことによって得られた。

例５９ ホルムアルデヒド（水中の３７ｗ／マー溶液５．３−）
を蟻酸（６，７ｄ　Ｊ中の３−フェニル−２−（３−ピ
ペリジルチオ）キノリン（２，８５ｆ）の溶液に環境温
度で添加した。この混合物を還流下で１６時間加熱した
。この混合−を蒸発させ、残留する油を水（ｉｓｓｇ）
に溶解した。この溶液ｔ−２モルの水酸化ナトリウム溶
液でｐＨ１Ｏに調節し、ジエチルエーテル（２Ｘ　ｌ　
５ｍｇ）で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食
塩水（１５ｄ）で洗浄し、次いで乾燥しくＭｙ８０ａ）
た、この溶剤を蒸発させ、この残留する油を塩基性アル
ミナ（１２０９；ブロックマンａ層活性度（Ｂｒｅｃｋ
ｍａｎｍ　Ｇｒａｄｅ）　［１）でクロマトグラフィー
処理し１石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶
離した０石油エーテ・・・中の酢酸エチル１０マ／マー
を有する得られた溶出液を蒸発さ〜 せ、この残留する固体をジエチルエーテル（１５−）に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。この混合物をＰ通し、固体残滓を酢酸
エチルから結晶させ。

２−（１−メチル−３−ピペリジルチオ）−３−フェニ
ルキノリン塩酸塩、融点２２１〜２２３℃、ｔ−生じた
。

出発１質として使用したキノリン誘導体＃ｉ。

次のようにして得られた： 炭酸ジ−ｔ−ジチル（１１，９ｔ）ｔ−水（１０ｄ）中
の３−ヒドロキシピペリジン（５，Ｏｆ　）及びｔ−ブ
タノール（５ｗｄｌの溶液に環境温度で硝加し、この混
合物を環境温度で１６時間攪拌した。１．１−ジメチル
エチレンジアミン（１，５ｄ）を添加し、この混合ｇ！
Ｊｔ−環境温度で１時間攪拌した。この溶液を水（１５
０ｍＪ中に注入し、ジエチルエーテル（ａｘｓＯｄ）で
Ｍ出した。このジエチルエーテル抽出液を逐次的に１モ
ルの塩ａｌ（５０ｓＬ）Ｔｈ飽沌炭鍍ナトリウム溶液（
５０ｍ）及び食塩水（５０ｍｇ）で洗浄し、次いで乾燥
しくＮａ１８０４　）た、この溶剤を蒸発させ、後精製
することなしに使用される１−１−ブトキシカルダニル
ー３−ヒドロキシピペリジンを生じた。

ｐ−）ルエンスルホニルクロリド（５，８ｆ　）をピリ
ジン（２０ｍ）中の前記の電−ブトキシカル／ニル誘導
体（６，Ｏｆ　）の溶液に０℃で添加した。この混合物
を０〜５℃で２０時間攪拌し、次いで氷水（４００ｍ）
中に注入し、ジエチルエーテル（ａｘｔｏｏｍ）で抽出
した。こ　　　　　゛のジエチルエーテル抽出液を逐次
的に１モルの塩酸（１００ｍ）、飽和炭酸ナトリウム溶
液（ｌｏＯ＋ｄ）及び食塩水（１００ｄ）で洗浄し。

次いで乾燥し友（Ｍｌ　８０ａ　）＊この溶剤Ｙｒ蒸発
させ。

後精製することなしに使用される１−１−シトキシカル
ｌニル−３−ｐ−）ルエンスルホニルオキシピペリジン
を生じた。

３−フェニルキノリン−２−チオン（５，２９）ｔジメ
チルホルムアミ１′（３５ｍｇＪ中の水素化ナトリウム
（鉱油中の５　Ｑ　ｗ／ｖ−分散液１．１５ｔ）の懸濁
液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
１−ｔ−ブトキシカル２ニル−３−ｐ−）ルエンスルホ
ニルオキシヒヘリジン（７，８ｆ　）　を添加し、この
混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を環境温
度に冷却し。

氷水（３５０ｄ）中に注入し、酢酸エチル（３ｘ１５Ｇ
ｍ）で抽出し友、この酢酸エチル抽出液を食塩水（１５
０ｍ）で洗浄し、次いで乾燥した（Ｍｙ８０ｎ　）ｅ　
この溶剤を蒸発させ、後Ｎ製することなしに使用される
２−（１−１−ブトキシカルダニルー３−ピペリジルチ
オ）−３−フェニルキノリンを生じた。

２−（１−１−ブトキシカルｌニル−３−ピペリジルチ
オ）−３−フェニルキノリン（４，２９）ｔ＃綬エチル
（５０ｍｚ）中の６モルの塩化木蝋に添加し、この混合
物を環境温度で１時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、
残留する油をジエチルエーテル（１００ｉｄ）に溶解し
、この溶液ｔ【モルの塩酸溶液（２０Ｘ３０ｍｇ）で抽
出した。この塩酸抽出液を飽和炭酸す）　ＩＪウム溶液
でｐＨ１ｏに調節し、ジエチルエーテル（２ＸＩＯ０−
）で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食塩水（
７５ｍｇ）で洗浄し、次いで乾燥し九（Ｍｙｓｏ、　）
ｅこの溶剤を蒸発させ、後精製することなしに使用され
る３−フェニル−２−（３−ピペリジルチオ）キノリン
を生じた。

例６Ｇ ３−フェニルキノリン−２−チオン（１，４ｆ　）をジ
メチルホルムアミド（１０ｍ）中の水素化ナトリウム（
鉱油中の５０　Ｗ／Ｗ　４分散液０．６８９　）の懸濁
液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生した場合、
ジメチルホルムアミド（ｔ　Ｏ−）中の１−クロル−２
−ジメチルアミノ−２−メチルグロパン塩酸塩（１，１
ｆ　）のスラリーを添加し、この混合物全環境温度で２
０時間攪拌した０次に、この反応混合物を氷水ｃｔｏｏ
ｖ）沖に注入し、酢酸エチル（３Ｘ３Ｇｄ）で抽出した
。この酢酸エチル抽出液を食塩水（３’Ｏｓｇ）で洗浄
し１次い・で乾燥、した（−ｙｉｙａｏａ）。この溶剤
全蒸発させ、残留する油を塩基性アル之す（１２５ｆ；
ブロツンマン吸着活性度（ＢｒｏｃｋｍａｍｎＧｒａｔ
ｉｓ　）　門）でクロマトグラフィー処理し、石油エー
テル中で二塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油
エーテル中の１０マ／Ｖ９＆二塩化メチレンを有する得
られた溶出液を蒸発させ。

残留する油上ジエチルエーテル（２０ｍ／）に溶解し、
この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添
加した。この混合物’ｋ濾過し、固体残滓ｔｅ−ｅエチ
ルから結晶させ、　２−（２−ジメチルアｚ７′）＋−
２−メチルプロピルチオ）−３−フェニルキノリン塩酸
塩、融点１９９〜２０１℃、’ｅ生じた。

例６１ 〆ランージメチルスルフイド（１モルの溶液１．２　ｍ
ｇ　）　ｔテトラヒドロフラン（６０ｍＪ中の２−（１
−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチルチオ）−３
−フェニルキノリン（２，１９）の溶液に環境温度でア
ルゴン雰囲気下で添加した。この混合−を還流下で４時
間加熱した。メタノール（２０ｍ）を添加し、この混合
物を還流下で２時間加熱した。この溶剤を蒸発させ、こ
の残留する油を塩基性アルミナ（１５０９ニブロックマ
ン吸着活性度（Ｂｒｏｃｋｍａａｎ　Ｇｒａｄｅ　）■
）でクロマトグラフィー処理し、石油エーテル中で酢酸
エチルの濃度増大下で溶離した０石油エーテル中の２マ
／マ饅酢酸エチルを有する得られた溶出液を蒸発させた
。この残留する油をジエチルエーテル（２０ｄ）に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するま
で添加した。この混合物ｔ−濾過し、固体残滓金メタノ
ールー酢酸エチルから結晶させ、　　２−（１、ｌ−ジ
メチル−２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−フェニ
ルキノリン垣酸塩、融点２２３〜２２４℃、ｔ−生じた
。

出発物質として使用したキノリン誘導体は、次のように
して得られた： ３−フェニルキノリン−２−チオン（１，１８ｆ　）會
ジメチルホルムアンド（ｌｏｍＪ中の水素化ナトリウム
（鉱油中の５０　ｗ／ｗチ分散液０．４６９　）の懸濁
液に０〜５℃で添加し九、全部の水素が発生した場合、
２−ゾロムイン酪酸（０，８８９）を添加し、この混合
物′ｔ−８０℃で１６時間加熱した。この混合物を環境
温度に冷却し、氷水（５０ｍ）中に注入し、濃塩酸でｐ
Ｈ２の酸性にし、酢酸エチル（３Ｘ　２　ｓ　ｍ　＋で
抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水（２５ｍ）で
洗浄し１次いで乾燥した（Ｍ、８０４　）、この溶剤を
蒸発させ、残留する油をシリカ（１００ｆ、メルク（Ｍ
ｅｒｃｋ）　＃１７７３４　）でクロマトグラフィー処
理し１石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増大下で溶離
した０石油エーテル中の酢酸エチル１０マ／Ｖチを有す
る得られた溶出液を蒸発させ、固体残滓をシクロヘキサ
ンから結晶させ、　　２−（１−カルゼキシー１−メチ
ルエチルチオ）−３−フェニルキノリン、融点１４４〜
１４６℃、を生じた。

塩化オキサリル（３−）及びジメチルホルムアミド（２
滴）を二塩化メチレン（３５ｓｗＺ）中の２−（１−カ
ル２キシ−１−メチルエチルチオ）−３−フェニルキノ
リン（５，６４ｆ　）の溶液に添加し、この混合物全環
境温度で１６時間攪拌した。この溶剤を蒸発させ、固体
残滓をトルエン（２５６ｔｒｌ　）に溶解し、トルエン
（６モルの溶液３０ｍ）中のジメチルアずンの溶液を０
℃で添加した。この混合物を環境温度で２０時間攪拌し
、水（２００ｍ）中に注入し、この−混合物を分離し、
その際に２つの相を保持した。

この水相全酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ）で抽出し、合した
酢酸エチルとトルエン相を食塩水（１０〇−）で洗浄し
、次いで乾燥した（ＭｇＳＯ３）、この溶剤を蒸発させ
、固体残滓を塩基性アルミナ（１５０ｙ、ブロックマン
吸着活性度（Ｂｒｏｃｋ　−ｍ暑ｎｎ　Ｇｒａｄｅ）　
ｉ［）でクロマトグラフィー処理し。

石油エーテル中で酢酸エチルの績度増大下で解離した０
石油エーテル中の酢酸エチル５マ／Ｖチを有する得られ
た溶出液を蒸発させ％　２−（１ジメチルカルノ々モイ
ル−１−メチルエチルチオ）−３−フェニルキノリン、
ｉｌｌ、４１４９〜１５６℃ｈ　ｔ−生じた。

例６２ 沃化メチル（０，８５ｆ　）　ｔ−無水エタノール（５
０ｍ）中の２−（２−メチルアミノエチルチｒ）−３−
フェニルキノリン塩酸［、（１，６５２）と炭酸カリウ
ム（１，６５９）との混合物に環境温度で添加した。こ
の混合物を環境温度で３時間攪拌し１次に溶剤を蒸発さ
せた。この残滓を水（５０ｄ）に溶解し、この浴液をジ
エチルエーテル（３Ｘ２５ｍ）で抽出した。このジエチ
ルエーテル抽出液を食塩水（２５ｍｇ）で洗浄し、乾燥
しく　Ｍ　ｙ　８０ａ　）ｂ溶剤を蒸発させた。この残
留する油を塩基性アルミナ（７５ｆ、ブロックマン収着
活性ｇ　（Ｂｒｏｃｋｍａｎｎ　Ｇｒａｄｅ　）　ｉｌ
　）でクロマトグラフィー処理し５石油エーテル中で二
塩化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の二塩化メチレン５０ｖ／ｖ９Ｇ’ｉ有する溶出液を蒸
発させた。この残滓をジエチルエーテル（２”Ｊｄ）に
溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結す
るまで添加した。

この混合物ｔ−濾過し、固体残滓をメタノール−酢酸エ
チルから結晶させｂ　２　　（２−ジメチルアミノエチ
ルチオ）−３−７エニルキノリン塩酸塩、融点１９６〜
１９８℃、を生じた。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　　　　　　識別記号　　　庁内
整理番号／／ＣＣ０７Ｄ　４０１１０４ １３１００ ２１５１００　） （Ｃ０７Ｄ　４０９１０４ １５１００ ３３３１００　） （Ｃ０７Ｄ　４１７１０４ ７７１００ ２１５１００　） ０発　明　者　ベリー・コックス イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発　明　者　アレン・ジョン・ギルドフォード イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発　明　者　デヴイット・ジエームズ・リカラント イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ＠発明者　　ロバート・ジエームズ・パースイギリス国
チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発　明　者　フレイブ・ライラード・ソーンバー イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式■： 〔式中、 ムは１又は２個の（１〜２Ｃ）アルキル基によって置換
   されていてもよい−（ＯＨＩ）ｌ−基管表わすか又はそ
   れは−（ＯＨＩ）！−基の残基と一緒になって、６個未
   満の炭素原子を有するシクロアルキレジ基を形成する程
   ［Ｋアルキレン基に１つて置換されていてよく； Ｒ’Ｆｉｆｉ−、イソ−もしくはｓ　−（３〜４０）ア
   ルキル基、又はシクロプロピル基管表わすか、又はＢ１
   はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）ア
   ルキル基、（１〜４０）アルコキシ基、（１〜４０）ア
   ルキルチオ基、（１〜２０）ペル：フルオルアルキル基
   、シアノ基、カル−キシｌ（１〜２０）アルコキシカル
   ゼニル基、カルノ々モイル基、Ｎ−［（Ｘ〜３０）アル
   キル〕カルノ々モイル基及びＮ、Ｎ−ジー〔（１〜３０
   ）アルキル〕カルＡモイル基から選択された、同一か又
   は異なるｌ又は２個の置換基と一緒になって置換されて
   いてもよいフェニル基を表わすか、又はＲ’ｔｉ酸素原
   子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１１個のヘテ
   ロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子であるか鬼
   しくけ窒素原子及び酸素原子である２個のへテロ原子を
   有する５員又は６員環原子のへテロアリール基管表わし
   、このヘテロアリール基は（１〜３０）アルキル基と一
   緒になって置換されていてもよ（：Ｒ１＆びＢｓは、同
   一か又は異なり１水素原子又はメチル基もしくはエチル
   基を表わすか、又＃１ＦＬ８に隣接窒素原子と一緒にな
   って、ピロリジニル基又はピペリジル基を形成する程度
   にム基の２個の炭素原子骨格を形成する炭素原子の一方
   又は他方と結合したジメチレン基、トリメチレン基又は
   テトラメチレン基金表わし： Ｂｉ及びＲＩの一方は水素原子を表わし、その′他方は
   水素原子、ハロゲン原子、又Ｆｉ（ｉ〜３０）アルキル
   基もしく１ｊ（１〜３ｃ）アルコキシ基を表わす〕で示
   されるキノリン誘導体又はその製薬学的ＫＭ容性の酸付
   加塩。 ２　ムがｌ又は２個のメチル基によって置換されていて
   もよい−（ＯＨｄｍ−基を表わすか又はそれは−（ＯＨ
   ｍ　）　ｓ−基の残基と一緒になって、６個未満の炭素
   原子を有するシクロアルキレン基を形成する程度にアル
   キレン基によって置、換されていてよに Ｒ”；６！ｎ−プロピル基、イソプロピル基、′ｎ−ブ
   チル基又はシクロゾロピル基管表わすか、又はＢｌがハ
   ロゲン原子ならびにヒドロキシ基、メチル基、メトキシ
   基、ｎ〜プロポ中クシ基メチルチオ基、トリフルオルメ
   チル基、シアノ基、カルぎキシ基、メトキシ力ルヂニル
   基、カル／々モイルｌ　Ｎ−メチルカルノ々モイル基及
   びＮ、Ｎ−ジメチルカルノ々モイル基から選択された、
   同一か又は異なる１又は２個の置換基と一緒になって置
   換されていてもよいフェニル基を表わすか、又ＦｉＢ　
   ｔが酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１
   個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び硫黄原子で
   あるかもしくは窒素層゛子及び酸素原子である２個のへ
   テロ原子を有する５員又Ｆｉ６員環原子のへテロアリー
   ル基を表わし、このヘテロアリール基はメチル基と一緒
   になって置換されていてもよく； Ｒ８及び３ｍが、同一か又は異な力、水素原子又はメチ
   ル基を表わすか、又ＦｉＢ　ｘは隣接窒素原子と一緒に
   なって、ピペリジル基音形成する程度にムの２個の炭素
   原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合した
   ジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を
   表わし； Ｂｉ及びＢｉの一方が水素原子を表わし　３４及びＨｌ
   の他方が水素原子、ノ）ロゲン原子、又はメチル基もし
   くはメトキシ基を表わすキノリン誘導体又はその製薬学
   的に認容性の酸付加塩である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。・ λ　ムが１．２−エチレンｉ、ｌ、２−プロピレン基、
   ２，３−プロピレン基、ｉ、ｉ−ジメチル−１，２−エ
   チレン基、２，２−ジメチル−１，２−エチレン基、シ
   クロプロピレン基、ｌ、２−シス−シクロヘキシレン基
   又ｆｉｌ、２−）ランス−シクロヘキシレン基ｔ−表わ
   す、特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物。 ４、　　Ｂ”カｆｉ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
   −ブチル基、Ｓ−ブチル基、シクロゾロピル基又はフェ
   ニル基を表わすか、又ＦｉＨｌが弗素原子、塩素原子及
   び臭素原子ならびにヒドロキシ基、（１〜２ｏ）アルキ
   ル基、（１〜４０）アルコキシ基ｓ　　（１〜２Ｃ）ア
   ルキルチオ基。 トリフルオルメチル基、シアノ基、カルゼキシ基、（１
   〜、２０　）アルコキシーカルゼニル基、カルノ々モイ
   ル基、Ｎ−［（１〜２０）アルキル〕カルバモイル基及
   びＮ、Ｎ−ジー〔（１〜２０）アルキル〕カルノ々モイ
   ル基から選択され次、同一か又は異なるｌ又は２個の置
   換基に工って置換されているフェニル基を表わすか、又
   はＢｔがフリル基、チェニル基、ピリジル基、チアゾリ
   ル基、オキサシリル基、（１〜２０）アルキル−フリル
   基、（１〜２ｏ）アルキル−チェニル基、（１〜２０）
   アルキル−ピリジル基、（１〜２０）アルキル−チアゾ
   リル基又は（１〜２０）アルキル−オキサゾ’ＩＪル基
   を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 五　Ｈｚ及びＢｌがメチル基を表わす、特許請求の範囲
   第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合物。 ６　２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−イソ
   プロピルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ−フル
   オルフェニルキノリン。 ２−（２−ジメチルアミンエチルチオ）−３−〇−メト
   キシフェニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ−トリ
   ルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピルチオ）
   −３−フェニルキノリン及び２−　（２−ジメチルアミ
   ノプロピルチオ）−３−フェニルキノリンからなる群か
   ら選択されたキノリン誘導体ならびにその製薬学的に認
   容性の酸付加塩である、特許請求の範囲第１項〜第５項
   のいずれか１項に記載の化合物。 ７．２−（２−ジメチルアきノエチルチオ）−・３−フ
   ェニルキノリン又はその製薬学的Ｋｆ！容性の酸付加塩
   てあ５る、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１
   ．ｌＩＫ記載の化合物。 ＆　塩酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、スクシン酸、安息
   香酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸又ｔｉｔ、１’
   −メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸が
   ら誘導されたものである、特許請求の範囲第１ｇ４〜第
   ７ｇ４のいずれか１項に記載の化合物の塩。 ａ　式■二 〔式中、 Ａはｌ又は２個の（１〜２ｃ）アルキル基によって置換
   されていてもよい−（ＯＨｓ）ｍ−基を表わすか又はそ
   れは−（ＯＨｓ）ｘ−基の残基と一緒になって、６個未
   満の炭素原子を有するフクロアルキレフ基を形成す、る
   １ｉ度にアルキレン基に工って置換されていてよく； Ｒ’ｔｉｎ−、インー屯しぐは５−（３〜４０）アルキ
   ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又ＦｉＲ’ｔ
   ！ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）ア
   ルキル基、（１〜４ａ）アルコキシ基＆　　（１−４０
   ）アルキルチオ基、（１〜２０）ベルフルオルアルキル
   基、シアノ基、カルボキシ基、（１〜２０）アルコキシ
   力ルゼニル基、カルバモイル基、Ｎ−［（１〜３０）ア
   ルキル〕カルバモイル基友びＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル７セモイル基か
   ら選択された。同一か又は異なるｌ又は２個の置換基と
   一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わす
   か、又けＲ’ｉｊ酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
   選択された１個の、ヘテロ原子を有するか又は窒素原子
   及び硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子で
   ある２個のへテロ原子を有する５員又は６員環原子のへ
   テロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は（１
   〜３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
   〈； Ｒ怠及びＲ”Ｆｉ、同一か又は異なり、水素原子又はメ
   チル基もしくはエチル基を表わすか、又はＢｓは＊＊窒
   素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル
   基葡形成するＩｆ＆にλ基の２個の炭素原子骨格音形成
   する炭素原子の一方ｘＦｉ他方と結合したジメチレシ基
   、トリメチレン基又はテ（トリメチレン基を表わし； Ｒ４及びＲ１の一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又Ｆｉ（１〜３０）アルキル基
   もしくは（１−３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
   の製造法において、式■： 〔式中　Ｂ　ｌ　、Ｒ４及びＢＳ　はそれぞれ前記のも
   のを表わし、　ＨａＡはハロゲン原子を表わす〕で示さ
   れる化合物を、成層： Ｈ８−Ａ−ＮＲ富ＰＬｍ厘 〔式中、五　Ｂｇ及びＢｓはそれぞれ前記のものを表わ
   す〕で示される化合物又はその酸付加塩と、酸結合剤の
   存在下で反応させることを特徴とする１式Ｉのキノリン
   誘導体の製造法。 １０、式■： 〔式中。 ムはｌ又は２個の（１〜２Ｃ）アルキル基に工って置換
   されていてもよい−（ｏＨｌ）を−基を表わすか又はそ
   れは−（ＯＨｚ）ｓ−基の残基と一緒になって、６個未
   満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
   度にアルキレン基によって置換されていて工く； 札璽はｎ−、イソ−もしくは＄−（３〜４０）アルキル
   基、又はシフ・ブービー基を表わすか、又はＢｔＦｉハ
   ロゲン原子表らびにヒドロキシ基、（１−４０）アルキ
   ル基、（１〜４０）アルコキシ基ｍ（ｔ−’４０）アル
   キルチオ基、（１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シ
   アノ基、カルヂキシ基ｓ（ｔ〜２０）アルコキシカル−
   ニル、基、カルノセモ４ルｌＮ−［（−１〜３Ｃ）アル
   キル］カル／々モイル基及Ｕ　Ｎ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキルチオ基／ぐモイル基か
   ら選択された、同一か又は異なる１又ｔｉ２個の置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
   すか、又ＦｉＲ１は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子か
   ら選択された１個のへテロ原子愛育するか又は窒素原子
   及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
   ある２個のへテロ原子を有する５員又は６員環原子のへ
   テロアリール基ヲ表わし、このヘテロアリール基は（に
   ３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもよ〈
   ； Ｒ３及びＢｓは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか、又はＢｘは隣接窒素
   原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
   を形成する程度にム基の２ｆｌｌｌｌの炭素原子骨格を
   形成する炭素原子の一方又は他方と結合したクメチレン
   基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＲｓの一方は水素原子ｔ−表わし、その他方は
   水嵩原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基
   もしくｔｉ（１〜３０）アルコ中シ基を表わす〕で示さ
   れるキノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｌａｉ容性の酸
   付加塩の製造法において、式Ｗ、： 〔式中　Ｂ１％Ｒ４及びＢＩｉｊそれぞれｌＩＪ記のも
   のを表わす〕で示される化合物を、式Ｖ：ｚ−ｉ−Ｎｎ
   ”ａｌ　　　　　　　Ｖ 〔式中、ム　Ｂｇ及び炉はそれぞれ前記のものを表わし
   、２けハロゲン原子又はアレンスルホニルオキシ基モし
   くＦｉアルヵンヌルホニルオキシ基基管わす〕で示され
   る化合物と、酸結合剤の存在、下で反応させることを特
   徴とする、式■のキノリン誘導体の製造法。 １１式に 〔式中、 ムｔｉｌ又は２個のく１〜２０）アルキル基によって置
   換されていてもよい−（ＯＨ雪）ｍ−基を表わすか又は
   それは＝（０Ｈｓ）意−基の残基と一緒になって％６個
   未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
   程度にアルキレン基によって置換されていてよく； Ｒ１はｎ−、イソ−もしくｆｉｍ　−（３〜４０）アル
   キル基、又はシクロゾロピル基を表わすか、又扛Ｒ１は
   ハロゲン原子ならびにヒトａキシ基、（１〜４０）アル
   キル基、（１−４０）７μコキシ基、（１〜４Ｃ）アル
   キルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオルアルキル基、シ
   アノ基、カルゼキシ基ｓ　　（ｉ〜２０）アルコキシカ
   ルブニル基、カル／々モイル基ＩＮ−［（１〜３０）フ
   ルキル］カル、？モイル基及ヒＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル／９モイル基か
   ら選択された。同一か又は異なるｌ又Ｆ１２個の置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
   すか、又はＲ私は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
   選択された１ｓ１のへテロ原子を有するか又は窒素原子
   及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
   ある２個のへテロ原子を有する５員又は６員環原子のへ
   テロアリール基を表わし、このヘテ目アリール基は（１
   〜３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもＬ
   〈； Ｒ冨及びＲ”ｉｊ、同一か又は異なり、水素原子又はメ
   チル基もしくはエチル基を表わすか、又はＢｍは隣接窒
   素原子と一緒Ｋｌｋって、ピロリジニル基又はピペリジ
   ル基を形成する程度にム基の２１１の炭素原子骨格を形
   成する炭素原子の一方又を他方と結合したジメチレン基
   、トリメチレン基又はテトラメチレン基ｅ＊わし： Ｒ４及びＢＳの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくは（１〜３Ｃ）アルコキシ基を表わす〕で示される
   キノリン誘導体又はその製薬学的ＫＷＩ容性の酸付加塩
   の製造法において、式■： 〔式中　Ｒ１％Ｖ％Ｒ４及びＩＬｓはそれぞれ前記のも
   のを表わし、ｘＦｉｔ又Ｆ１２個の（１〜２０）アルキ
   ル基に１って置換されていてもよい、メチレン基を表わ
   し、Ｒ−は（１〜２０）アルキル基を表わす〕で示され
   る化合物又はその製薬学的ＫＷＩ容性の酸付加塩の場合
   に、式■二〔式中、Ｋｌ、Ｂ”、Ｒ４，Ｂｌ及びｘＦｉ
   それぞれ前記のものを表わす〕で示される化合物を、式
   ：％式％ わす）のアミンと、還元条件下で反応させること全特徴
   とする、式Ｉのキノリン誘導体の製造法。 １２式■ 〔式中、 ムはｌ又Ｆ１２個の（１〜２０）アルキル基Ｋｘって置
   換されていてもよい−（ＯＨｓ）ｓ−基を表わすか又は
   それは−（ＯＨｓ）ｓ−基の残基と−ＩＩＫなって、６
   個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
   る視度にアルキレン基によって置換されていてよ〈； Ｂｌはｎ　＋、イソー％しくＦｉｍ　−（３〜４０）ア
   ルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又はＢ１
   はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）ア
   ルキル基％　（１−４０）アルコキシ基、（１〜４０）
   アルキルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオルアルキル基
   、シアノ基、カルぎキシ基、（１〜２０）アルコキシカ
   ルブニル基、カル／？モイル基ＴｈＮ−［（１〜３０）
   アルキル〕カルノ々モイル基及びＮＮ−ジー（（１〜３
   ０）アルキル〕カル／々モイル基から選択された、同一
   か又は異なる１ｘＦｉ２個の置換基と一緒になって置換
   されていてもよいフェニル基を表わすか、又Ｆｉａ”ｔ
   ：を酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択された１
   個のへテロ原子全書するか又は窒素原子及び硫黄である
   かもしくは窒素原子及び酸素原子である２個のへテロ原
   子を有する５員又は６員環原子のへテロアリール基を表
   わし、このヘテロアリール基Ｆｉ（１〜３ｏ）アルキル
   基と一緒になって置換されていても工く；Ｒｊ及びＴＪ
   ｍ＠ｕ、同一か又は異なり、水素原子又はメチル基もし
   くはエチル基を表わす力為、又はＲ２は隣接窒素原子と
   一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基を形成
   する程度にム、基の２個の辰素原子骨格を形成する炭素
   原子の一方又は他方と結合し友ジメチレン基、トリメチ
   レン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＲｓの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又Ｆｉ（１〜３０）アルキル基
   もしくは（１〜３０）アルキレ基を表わす〕で示される
   キノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩の
   製造法において１式■： 〔式中　Ｂ１％Ｒ８，Ｒ４及びＲ６はそれぞれ前記のも
   のを表わし、Ｒｊは水素原子又は（１〜２０）アルキル
   基を表わし、Ｙは１又は２個の（１〜２ｃ）アルキル基
   と一緒になって置換されていてもよいメチレン基を表わ
   すか、又（，１Ｒ７け隣接窒素原子と一緒になってピロ
   リジニル基又はピペリジル基金形成する程度ＫＹＫ結合
   したジメチレン基、トリメチレン基又にテトラメチレン
   基金表わす〕で示される化合物ならびＫその製薬学的に
   認容性の酸付加塩（この場合、Ｒ’Ｆｉシアノ、カル／
   モモイル、Ｎ−［（ｔ〜３Ｃ）アルキル〕カルバモイル
   又はＮ、Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル／？モ
   イル置換基金有するフェニル基に表わすことができない
   ）の場合に、式■： 〔式中、Ｒ１、Ｂｌ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７及びＹはそれぞ
   れ前記のものを表わす〕で示されるアミドを還元するこ
   とを特徴とする、式１のキノリン誘導体の製造法。 １３、式■： 〔式中。 ムＦｉｌ又Ｆ１２個の（１〜２０）アルキル基に１って
   置換されていても工い−（ＯＨｇ）＊−基を表わすか又
   はそれは−（ＯＨ意）ｓ−基の残基と一緒になって、６
   個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
   る程度にアルキレン基に工って置換されていてしく： 几’ｔｊｎ−、イソーもしくＦｉｉ、−（３〜４０）ア
   ルキル基、又はフクロゾロビル基を表わすか、又はＢＩ
   Ｆｉハロゲン原子ならびにヒトｃ１Φシ基、（１〜４０
   ）アルキル基、（１−４０）アルコキシ基、（１〜４０
   ）アルキルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオルアルキル
   基、シアノ基、カル−キシ基、（ｌ〜２Ｃ）アルコキシ
   カル−ニル基、カル／々モイル基、Ｎ−［（ｌ〜ａｄ）
   アルキル］４カルノ９モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー（（１〜３０）アルキル〕カル／饗モイル基か
   ら選択された、同一か又は興なるｌ又は２個の置換基と
   一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わす
   か、又は几１ｉｌｊ酸素原子、硫黄原子及び窒素原子か
   ら選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子
   及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
   ある２個のへテロ原子愛育する５員又は６員環原子のへ
   テロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は（１
   〜３ｏ）アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
   〈； Ｂｌ及びＢＳは、同一か又＃ｉ異なり、水素原子又はメ
   チル基もしくはエチル基管表わすか、又はＢｌは隣接窒
   素原子と一緒になって、ピロリジェル基又はピペリジル
   基を形成するｌＩＷにム基の２個の炭素原子骨格を形成
   する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、
   トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＢｓの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくｉｆ（１〜３０）アルコキシ基管表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｇ容性の酸付加塩
   の製造法において、式Ｘ： 〔式中、ム　Ｂｌ　、　Ｂｌ　、　１４及びＢＳはそれ
   ぞれ前記のもの倉表わし、この場合、Ｒ”ｔｉシアノ、
   カル／９モイル、Ｎ−［（１〜３０）アルキル］カルバ
   モイル又はＮ、Ｎ−ジー［（ｒ〜３０）アルキル〕カル
   ノ９モイル置換基を有する７エ二ル基を表わすことがで
   きない〕で示される化合物々らびにその製薬学的に認容
   性の酸付加塩の場合に、式Ｍ： 〔式中、ム、Ｒ１％Ｒ”、Ｒ４及びＲＩ　（，１それぞ
   れ前記のものを表わす〕で示される化合物を還元するこ
   とを特徴とする、式Ｉのキノリン誘導体の製造法。 １４、式■： 〔式中。 ムけ１又Ｆｉ２個の（１〜２０）アルキル基に１って置
   換されていても工い−（ＯＨ意）ｘ−基を表わすか又は
   それは−（０Ｈｉ）ｓ−基の残基と一緒になってＳ　６
   個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
   る程度にアルキレン基Ｉ／ｃ工って置換されていて工〈
   ；Ｒ’ｔｆｍ　＋、イソ−もしく　ｉｊ　ｓ　−（３〜
   ４０）アルキル基、又はシクロゾロビル基を表わすか、
   又はＲ１（，１ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（
   １〜４０）アルキル基、（１〜４０）アルコキシ基ｓ（
   ｔ〜４０）アルキルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオル
   アルキル基、シアノ基、カルジキシ基％（１〜２０）ア
   ルコキシカルゼニル基、カル７Ｚモイルｆｉ％Ｎ−［（
   １〜３０）アルキル〕カルバモイル基及びＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル２モイル基から
   選択された、同一か又は異なるｌ又は２個の置換基と一
   緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わすか
   、又はｌｉｔは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
   択されたｔａのへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
   硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子である
   ２ｇＡのへテロ原子を有する５員又は６員環原子のへテ
   ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は（１〜
   ３０）アルキル基と一緒になって置換されていても１く
   　　： Ｂｌ及びＲｓは、同一か又は異１！に！、水素原子又は
   メチル基もしくけエチル基を表わすか、又ｉｊ　ｌ１４
   ｍは隣＊＊素原子と一緒になって、ピロリジニル基又は
   ピペリジル基を形成する＠度に人基の２個の炭素原子骨
   格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチ
   レン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし
   ； Ｒ４及びＲＩの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくｔｊ（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｉｌ容性の酸付加
   塩の製造法において、弐Ｍ： 〔式中、ム、　Ｒ１、ＴＬ４及びＢｌはそれぞれ前記の
   ものを表わし、この場合　Ｂｌはカル−キシフェニル基
   を表わすことができない〕で示される化合物ならびにそ
   の製薬学的ＫＷｔ容性の酸付加塩の場合に１式Ｘ厘： 〔式中、ム　１１％Ｒ４及びＢ″はそれぞれ前記のもの
   を表わす〕で示される化合物のクルチウス反応ｔ−寮施
   することｔ特徴とする２式Ｉのキノリン誘導体の製造法
   。 ＩＦＬＦｉｍ 〔式中。 ムは１又は２個の（１〜２０）アルキル基ＫＬって置換
   されていてもよい−（ＣＨＩ）！−基を表わすか又はそ
   れは−（０Ｈｓ）ｓ−基の残基と一緒になって、６個未
   満の炭素原子を有するシク■アルキにン基を形成する程
   ［Ｋアルキレン基によって置換されていてよく； Ｂｌは鵡−、イソ−もしく　Ｆｉｍ　−（３〜４０）ア
   ルキル基、又はシクロプロピル基金表わすか、又はＲ１
   はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）ア
   ルキル基％　（１−４０）アルコキシ基、（１〜４０）
   アルキルチオ基、（１〜２ｏ）ベルフルオルアルキル基
   、シアノ基、カル−キシ基ｈ　　（ｉ〜２Ｃ）アルコキ
   シカルシニル基、カルバモイル基ｓｒ’ｒ−［（１〜３
   ０）アルキル〕カルバモイル基及びＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル／々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なるｌ又Ｆ１２個の置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
   すか、又はＲ１は酸素原子１、硫黄原子及び窒素原子か
   ら選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子
   及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子で
   ある２個のへテロ原子を有する５員又ｉｊ６員環原子の
   へテロアリール基を表わし、このヘテロアリールｉｔ’
   ｔ（１〜３Ｃ）アルキル基と一緒になって置換されてい
   てもよく： Ｒ８及びＢｊは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか。 又は炉は隣接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基
   又はピペリジル基管形成する程度にム基の２個の炭素原
   子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジ
   メチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表
   わし； Ｒ４及びＢｌの一方は水素原子ｔ−表わし、その他方は
   水素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基
   もしくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
   の製造法において、式刈二 〔式中、Ａ％Ｂｉ％Ｒ４及び８６はそれぞれ前記のもの
   を表わす〕で示される化合物ならびＫその製薬学的に認
   容性の酸付加塩の場合に、式Ｍｖ＝ 〔式中、Ａ％Ｂｌ、Ｒ４及び１１はそれぞれ前記のもの
   を表わす〕で示される化合物音フルオリトイオンを有す
   る化合物と反応させることを特徴とする、式Ｉのキノリ
   ン誘導体の製造法。 １６、式■： 〔式中。 ムはｌ又は２ｉｉｉｌの（１〜２０）アルキル基によっ
   て置換されていても工い−（ＯＨｘ）ｓ−基を表わすか
   又はそれは−（ＯＨｇ）ｓ−基の残基と一緒になって、
   ６個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基管形成
   する程度にアルキレフ基によって置換されていてよく： Ｒ’ｔｆｎ−、イン−もしくｔｉＳ−（３〜４ｏ）アル
   キル基、又はシクロゾロビル基を表わすか、又ＦｉＢ　
   ｌはハロゲン原子ならびに（ドロキシ基、（１〜４０）
   アルキル基、（１〜４０）アルコキシ基％（１〜４０）
   アルキルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオルアルキル基
   、シアノ基、カルゼキシ基、（１〜２０）アルコキシ力
   ＃　ｄ？ニル基、カルＡモイル基、Ｎ−（（１〜３０）
   アルキル〕カル／？モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カル／９モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なる１又は２１ｍの置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
   すか、又はＲ１は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
   選択され九１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及
   び硫黄原子であるかもしくは窒素原子慶び酸素原子であ
   る２個のへテロ原子を有する５員又は６員環原子のヘテ
   ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は（１〜
   ３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもよく
   ； Ｂ！及びＲ”　ｔｊ　、同一か又は異な９、水素原子又
   はメチル基もしくけエチル基を表わすか、又はＲ２は隣
   接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はビイ１
   ７ジル基を形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格管
   形成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン
   基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＢｓの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   嵩原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示される
   キノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｇ容性の酸付加塩の
   製造法吟おいて１式ｘ■： Ｃ式中、　Ａ、Ｂ１．＆！、　Ｒ４及ヒＲｉＨツレ（’
   し前記のものを表わし、この場合　Ｂｌはシアノ、（１
   〜２０）アルコキシ−カル−ニル、カルノ々モイルＮ−
   （（１〜３０）アルキル〕カルノ々モイル又はＮ、Ｎ−
   ジー〔（１〜３０）アルキル〕カルノ９モイル置換基を
   有するフェニル基を表わすことができなめ〕で示される
   化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の場合
   に、式′Ｘ％Ａ＝ 〔式中、ム＆Ｒ’＆”２　Ｂ４及びｇ％はそれぞれ前記
   のものを表わし、Ｒ１は（１〜５０）アルキル基を表わ
   す〕で示される化合物を還兄することｔ特徴とする、式
   ■のキノリン誘導体の製造法。 １′１．式１： 〔式中、 ムはｌ又は２個の（１〜２０）アルキル基に工って置換
   されていてもよい−（ＯＨｘ）諺−基を表わすか又はそ
   れは−（ＯＨｘ）＊−基の残基と一緒虻なって、６個未
   満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
   ｆＫアルキレン基によって置換されていてよく： Ｒ凰はｎ−、イソ−もしくは−−（３〜４０）アルキル
   基、又はシタ１リピル基を表わすか、又はＲ１はハロゲ
   ン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）アルキル基
   、（１−４０）アルコキシ基、（１〜４０）アルキルチ
   オ基、（１〜２Ｃ）／Ｊ！ルフルオルアルキル基、シア
   ノ基、カルｌキシ基、（１〜２０）アルコキシカルシニ
   ル基、カルバモイル基Ｓ　Ｎ−Ｃ（１〜３Ｃ）アルキル
   〕カル／？モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー〔（１〜３０）アルキル〕カルー々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なる１又ｉｊ２個の置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基金表わ
   すか、又ｌｌ１ＲＩＦｉ酸素原子、硫黄原子及び窒素原
   子から選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素
   原子及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原
   子である２個のへテロ原子を有する５員又ｔｊ６員環原
   子のへテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基
   ｈｃｔ〜３０）アルキル基と一緒になって置換されてい
   ても工（； Ｒ１及びＲ１は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか、又は几８は隣接窒素
   原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基
   を形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格を形成する
   炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリ
   メチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｂ４及びＢｓの一方は水素原子を表わし１その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又Ｆｉ（１〜３０）アルキル基
   もしくは（１〜３Ｃ）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的ＫＷｊ７を容性の酸
   付加塩の製造法において、基潤又は罵ニ ーＳ−ム−Ｎ（ＯＨ，）鳶　　　　　　潤又は 〔但し、ム及びＨｉは前記の本のｔ−表わす〕を有する
   本発明による化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
   付加塩の場合に、基型又はｘｘニ ーａ−ｈ−ｐｉＨｓ　　　　　　　　ＸＩＸ又は −８−Ａ−Ｎ′　　　　　　　　ＸＩ ＸＲ３ 〔但し、ム及びＲＩＦｉ前記のものを表わす〕を有する
   相当する化合物をホルムアルデヒド及び蟻酸と反応させ
   ることを特徴とする、式ｌのキノリン誘導体の製造法。 ｌａ式１： 〔式中 ムｉｌｌ又は２１１０（１〜２０　）フルキル基に工っ
   て置換されていてもよい−ＣＯＨｘ）ｘ−基ｔ−表わす
   か又はそれは−（０Ｈｓ）ｘ−基の残基と一緒になって
   、６１１未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を
   形成する程度にアルキレン基に１って置換されていて工
   〈； Ｒ’ｉｊ　ｎ−、イソ−もしく　Ｆｉｓ　−（３〜４０
   ）アルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
   ＥＬ＆はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４
   ０）アルキル基、〔１〜４ｏ）アルコキシ基、（１〜４
   ｃ）アルキルチオ基、（ｔ〜２Ｃ）・ベルフルオルアル
   キル基、シアノ基、カルｌキシ基％　（１〜２ｏ）アル
   コキシカルシニル基、カル２々モイル基％Ｎ−ＣＣ１〜
   ３Ｃ）アルキル〕カルノ々モイルｆｉ　＆　ヒＮ。 Ｎ−ジーＣ（１〜３０）アルキル〕カル／々モイル基か
   ら選択された。同一か又は異なるｌ又は２個の置換基と
   一緒虻なって置換されていてもよいフェニル基を表わす
   か、又はＢ＆は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
   択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
   硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子である
   ２ｇＡのへテロ原子を有する５員又は６員環原子のへテ
   ロアリール基ｔ−表わし、このヘテロアリール基ｔｉ　
   （１〜３０）アルキル基と一緒罠なって置換されていて
   もよく： Ｒｘ及びＲ”ｔｊ同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか、又は炉は隣接窒素原
   子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル基金
   形成する程度にム基の２個の縦素原子骨格を形成する炭
   素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、トリメ
   チレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＢＳの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ノ１０ゲン原子、又１ｉ（１〜３０）アルキル
   基もしくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示さ
   れるキノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｉｌ容性の酸付
   加塩の製造法において５式刈： 〔式中、五　Ｂｌ　、Ｂｉ及びＢＳはそれぞれ前記のも
   のを表わし、この場合　Ｂｌはシアノ、カルゼキシ、（
   １〜２０）アルコキシ−カル−ニル、カル／々モイル、
   Ｎ−（（Ｌ〜３０）アルキル〕カルバモイル又ｉｊＮ　
   、　Ｎ−ジー［（１〜３０）アルキル〕カルノセモイル
   置換基を有するフェニルＳを表わすことができない〕で
   示される化合物ならびにその＃！薬学的Ｋｇ容性の酸付
   加塩の場合に、式■二 〔式中、　Ａ、　Ｒ１、Ｒ’及びＢｉはそれぞれ前記の
   ものを表わし　Ｂｌは（１〜５０）アルキル基を表わす
   〕で示される化合物を実質的に無水Ｏ条件下でアルカリ
   金属水酸化物と反応させることを特徴とする、式Ｉのキ
   ノリン誘導体の製造法。 ｌ張式Ｉ： 〔式中、 ムは１ＸＦ１２−の（１〜２０）アルキル基に１って置
   換されていてもＬい−（ＯＨ怠）＊−基ｔ−表わすか又
   はそれは−（ＯＨｚ）雪−基の残基と一緒になって、６
   個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
   る程度にアルキレン基によって置換されていてよく； Ｒ１はロー、イン−もしくは＄−（３〜４ｏ）アルキル
   基、又はシクロゾロビル基を表わすか、又はＢｉＦｉハ
   ロ２ン原子ならびにヒドロキシ基ｍ（ｉ〜４０）アルキ
   ル基％（１−４０）アルコキシ＆、（ｉ〜４Ｃ）アルキ
   ルチオ基。 （１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
   ゼキシ基、（１〜２Ｃ）アルフキシカルゼニル基、カル
   ／々モイルＴｏｓ　Ｎ　−Ｃ（１〜３０）アルキル〕カ
   ルバモイル基及びＮ。 Ｎ−ジー［（１〜３０）アルキル〕カル／々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なる１又は２個の置換基と
   一緒になって置換されていて４１Ｌいフェニル基を表わ
   すか、又はＢｌは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
   選択された１個めヘテロ原′子を有するか又は窒素原子
   及び硫黄、原子であるか屯しくけ窒素原子及び酸素原子
   である２個のへテロ原子を有する５員又は６員環原子の
   ヘテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基Ｕ（
   １〜３Ｃ）アルキル基と一緒にな２て置換されていても
   工く； Ｒ２及びＦＬＳは、同一か又は異なり、水素原子又はメ
   チル基もしくはエチル基を表わすか、又は几３は隣接窒
   素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はビペ、リジ
   ル基を形成する程度に五基の２個の炭素原子骨格全形成
   する′炭素原子の一方又は他方表結合したジメチレン基
   、トリメチレン基又はテトラメチレン基ｔ−表わし； Ｒ４及び１５の一方社水・素原子を表、わ、シ、その他
   方は水素原子、ハロゲン原子、又は゛（１〜３０）アル
   キル基もしくは（１゛〜３０）アルコキシ基金表わす〕
   ズ示されるキノリン誘導体又はその製薬学的Ｋｇ容性の
   酸付加塩の製造法において５式ｘｘｉ： ｕ 〔式中、ム、Ｒ１％ＢＳ　、　Ｂ４及びＲ−はそれぞれ
   前記のものを表わし、Ｂ・は水素原子、）・ロゲン原子
   又はヒドロキク基、（１−４０）アルキル基、（１〜４
   ０）アルコキシ基、（１〜４０）アルキルチオ基もしく
   は（１〜２０）ベルフルオルアルキル基を表わす〕で示
   される化合物ならびＫその製薬学的に認容性の酸付加塩
   の場合に、式ｘｘｉｉ　： 〔式中、ム、Ｒ”、Ｒ”＆Ｒ’、　Ｒ’ｉ−ヒＲ’ｔｊ
   ツレツレ前記の４のを表わす〕で示される化合物管アル
   カリ性条件下で加水分解することを特徴とする、弐Ｉの
   、キ“ノリン誘導体の製造法。 ２０、式Ｉ： 〔式中、 Ａはｌ又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置換
   されていてもよい−（０８１）ｓ−基を表わすか又はそ
   れは−（ＯＨ鵞）ｍ−基の残基と一緒になって、６個未
   満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する程
   度にアルキレン基によって置換されていてよく； Ｂ１はｎ−、イソ−もしくｔｊｓ　−（３〜４ｏ）アル
   キル基、又はフクロプロビル基を表わすか、又にＢｔＦ
   ｉハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（ｌ〜４０）ア
   ルキル基、（１〜４０）アルコキシ基５（ｉ−４０）ア
   ルキルチオ基、（１〜２Ｃ）ベルフルオルアルキル基、
   シアノ基、カル−キシ基、（１〜２０）アルコキシカル
   −ニル基、カルノ々モイル基％Ｎ−［（１〜３０）アル
   キル〕カル／々モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー［（Ｘ〜３０）アルキル〕カルバモイル基から
   選択された、同一か又は異なる１又は２個の置換基と一
   緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わすか
   、又はＢｌは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択
   された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び硫
   黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子である２
   個のへテロ原子を有する５員又社６員環原子のヘテロア
   リール基を表わし、このヘテロアリール基は（１〜３０
   ）アルキル基と一緒になって置換されていてもよく； Ｒ１及びＲ３は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか。 又はＲ”ｔｉ隣接窒素原子と一緒になって、ピロリジニ
   ル基又はピペリジル基を形成する程ＫＫム基の２個の炭
   素原子骨格を形成する炭素原子の一方又は他方と結合し
   たジメチレン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基
   を表わし； Ｒ４及びＲｍの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しく１ｊ（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的忙認容性の酸付加塩
   の製造法において、式ｘｘｉｖ　： 〔式中、ム、Ｒ１、Ｂ３　、Ｂ４及びＢｌはそれぞれ前
   記のものを表わしＲＩ＠及びＢｌｌは、同一か又は異な
   っていて工く、水素原子又Ｆｉ（１〜３０）アルキル基
   を表わす〕で示される化合物ならびＫその製薬学的に認
   容性の酸付加塩の場合に１式ＸＸＶ　： 〔式中人％Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’及びＲ５は七れぞれ前
   記のものを表わし、　ＨｍＬはハロゲン原子を表わす〕
   で示される化合物を、式；　ＨｔｏＢｌｌＨＨ（但し。 Ｈ１６及びＢｌｌは前記のもの【表わす）の化合物と反
   応させることｔ特徴とする、式Ｉのキノリン誘導体の製
   造法。 ２１式ｌ： 〔式中。 ムはｌ又は２ｇＢの（１〜２０）アルキル基によって置
   換されていてもよい−（ＯＨｍ）＊−基を表わすか又は
   それは−（０Ｈｓ）ｓ−基の残基と一緒になって、６個
   未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
   程ＫＫアルキレン基によって置換されていて工く： Ｒ１はｎ−、イソ−もしくｎ　ｓ　−（３〜４０）アル
   キル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又はＲ１は
   ハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）アル
   キル基５（１＝４０）アルコキシ基、（１−４０）アル
   キルチオ基、（１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シ
   アノ基、カルｉキシ基、（１〜２０）アルコキシカルゼ
   ニル基、カルノ々モイルＩＬＮ−ＣＣ１〜３０）アルキ
   ル〕カルノ々モイル基ｉヒＮ。 Ｎ−ジー［（１〜３Ｃ）アルキル〕カルノ々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なるｌ又は２個の置換基と
   一緒になって買換されていてもよいフェニル基を表わす
   か、又ｔｆＲ１ｔｌ酸素原子、硫黄原子及び窒、素原子
   から選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原
   子及び硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子
   である２個のへテロ原子を有する５員又ｔｊＳ員環原子
   のへテロアリール基を表わし、このヘテロアリール基は
   （１〜３０）アルキル基と一緒になって置換されていて
   も工く； Ｒ寞及びＲ”ｔ！、岡−か又は異なり、水素原子又はメ
   チル基もしくはエチル基を表わすか、又はＲ露は隣接窒
   素原子と一緒罠なって、ピロリジニル基又はピペリジル
   基を形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格を形成す
   る炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基、ト
   リメチレン基又はテトラメチレン基管表わし； Ｒ４及びＢｉの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくけ（１〜３０）アルコキシ基管表わす〕で示される
   キノリン誘導体又はその製薬学的ＫＷｔ＊性の酸付加塩
   の製造法において１式ｘｘ％Ａ： 〔式中、Ａ、　Ｒ”、　Ｒ”％Ｒ’及ヒＲ’　Ｆｉソｔ
   ＬＴ’ｔＬ前記のもの會表わし、Ｒ’＃ｉ（１〜２０）
   アルキル基ｔ−表わす〕で示される化合物ならびにその
   製薬学的に認容性の酸付加塩の場合に１式： 〔式中、ムＢＮ　、Ｒ１％′ＥＬ４及びＲ１はそれぞれ
   前記のものを表わす〕で示される化合物をエステル化す
   ることを特徴とする、式■のキノリン誘導体の製造法。 ２２、、式Ｉ： 〔式中。 ムＦｉｌ又は２個の（１〜２ｏ）アルキル基に１って置
   換されていてもよい−（ＯＨり！−基【ｌ！わずか又は
   それは−（０１ｈ）ｚ−基の残基と一緒Ｋｎつて、６個
   未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
   程度にアルキレン基によって置換されていて工く； ｆＬ’Ｆｉｎ−、イソ−もしくは５−（３〜４０）アル
   キル基、又はシクロゾロピル基を表わすか、又はＲ１は
   ノ・ロゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４ｏ）ア
   ルキル基、（１〜４０）アルコキシ基、（１〜４０）ア
   ルキルチオ基。 （１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
   −キシ基、（１〜・２０）アルコキシカルｉニル基、カ
   ルバモイル基、Ｎ−［（１〜３０）アルキル］カル／々
   モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー［（１〜３０）アルキル］カル／々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なるｌ又は２個φ置換基と
   一緒妃なって置換されていてもよいフ↓ニル基を表わす
   か、又はＲ１は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選
   択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原子及び
   硫黄原子であるかもしくけ９素原子及び酸素原子である
   ２個のへテロ原子を有する５員又ｔｉ６員環原子のヘテ
   ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基ｔｉ（ｘ
   〜３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
   く： ８冨及びＲ３は、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくけエチル基を表わすか、文はＢｉは碑警窒素
   原子と一緒和なって、ピロリジニル基又はピペリジル基
   を形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格を形成する
   炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基。 トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし； Ｒ４及びＢ１の一方は水素原子を表わし１その他方は水
   素原子、ノ１０ゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基
   もしくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示され
   るキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩
   の製造法において、大島■： 〔式中、Ａ、　ＦＬ１％Ｂ”、　Ｒ４及びＲ５はそれぞ
   れ前記のものを表わし、この場合、ムはシクロプロピレ
   ン基ｔ？表わすことができない〕で示される化合物なら
   びＫその製薬学的Ｊｌｃ認容性の酸付加塩の場合に１式
   ＸＸ＊　： 〔式中１人、几ｔ、Ｂ冨、Ｒ４及びＢｉはそれぞれ前記
   の４０會表わす〕で示される化合物を酸と反応させるこ
   とを特徴とする、式１のキノリン誘導体の製造法。 ２３、式■： ｃ式中。 Ａはｌ又ｔｌｊ２個の（１〜２０）アルキル基によって
   置換されていてもよい−（ＯＨ２）ｘ−基を表わすか又
   はそれは−（ＯＨｘ）鵞−基の残基と一緒になって、６
   個未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成す
   る１度にアルキレン基に１って置換されていてよ〈； Ｒ１はｎ−、イソ−もしくは＄−（３〜４０）アルキル
   基、又はシクロゾロピル基金表わすか、又はＲ１はハロ
   ゲン原子ならびにヒドロキー／基、（１〜４０）フル＊
   ＋基、（１〜４０）アルコキシ基、（１〜４ｏ）アルキ
   ルチオ基。 （１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
   −キシ基Ｓ（Ｘ〜２０）アルフキシカルゼニル基、カル
   バモイル基、Ｎ−〔（１〜３０）アルキル〕カル／マモ
   イル基及びＮ。 Ｎ−ジー［（１〜３０）アルキル］カル／々モイル基か
   ら選択された。ｐｉｌ−か又は異なるｌ又は２個の置換
   基と一緒になって置換されていてもよいフェニル基管表
   わすか、又ＦｉＨ１は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子
   から選択された１個のへテロ原子を有するか又は窒素原
   子及び硫黄原子であるかもしくＦｉ窃素原子及び酸素原
   子である２個のへテロ原子１有する５員又は６員環原子
   のヘテロアリール基を表わし、とのヘテロアリール基１
   ｔ（１〜ａＯ）アルキル基と一緒になって置換されてい
   てもよ〈； Ｒ冨灰びＲｓは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくけエチル基を表わすか、又はＢｌｌは隣接窒
   素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリジル
   基管形成する程度原子の一方又は他方と結合したジメチ
   レン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし
   ： Ｒ４及びＢｌｉの一方は、水素原子を！！わし、その他
   方は水素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキ
   ル基もしくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示
   されるキノリン誘導体又はその製薬学的ＫＷＩ容性の酸
   付加塩の製造法において１式ＸＸＸ： 〔式中、ム　Ｂｌ　、　Ｂｌ　、Ｒ４及びＲＩｉｔそれ
   ぞれ前記の１の管表わし、凡’１ｊ（ｉ〜２０）アルキ
   ル基を表わし、この場合　Ｈｔはヒト薗キシ又はカル−
   キシ置換基を有するフェニル基【表わすことができない
   〕で示される化合物ならびにその製薬学的ＫＷＩ容性の
   酸付加塩の場合に１式ＸＸＷ： 〔式中、Ａ、Ｒ１，Ｒ”、ｎ’及ｔＦＲ’ｔｉソｔｌ”
   し前記のものを表わす〕で示される化合物を、式：Ｒ’
   Ｈａｊ　（但し、Ｂ−は前記のもの管表わし、ＨａＬは
   ハロゲン原子を表わす）の化合物及び酸結合剤と反応さ
   せることを特徴とする、式Ｉのキノリン誘導体の製造法
   。 ２４、　式　夏　： 〔式中、 ムＦｉｉ又は２個の（１〜２０）アルキル基によって置
   換されていてもよい−（ＯＨｍ）ｓ−基を表わすか又は
   それは−（ＯＨｍ）ｍ−基の残基と一緒に表って、６個
   未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基を形成する
   程度にアルキレン基によって置換されていてしく； Ｒ１はｎ−、イノーーシ＜はａ−（３〜４０）アルキル
   基、又はシクロゾロビル基管表わすか、又はＢ１はハロ
   ゲン原子ならびにヒドロキシ基、（１〜４０）アルキル
   基ｓ　　（ｌ””’ｉｏ＞アルコキシ基、（１〜４０）
   アルキルチオ基。 （１〜２０）ベルフルオルアルキル基、シアノ基、力＃
   ゼキシ基、（１〜２０）アルコキシカルゼニル基、カル
   ／ぐモイルＪＬＮ−［（１〜３０）アルキル］カルノ々
   モイル基及びＮ。 Ｎ−ジー（（１〜３０）アルキル〕カル／々モイル基か
   ら選択された、同一か又は異なる１又Ｆ１２個の置換基
   と一緒になって置換されていてもよいフェニル基を表わ
   すか、又はＢｌは酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から
   選択された１個めヘテロ原子を有するか又は窒素原子及
   び硫黄原子であるかもしくけ窒素原子及び酸素原子であ
   る２個のへテ四原子を有する５員又は６員環原子のへテ
   ロアリール基を表わし、このヘテロアリール基Ｆｉ（１
   〜３０）アルキル基と一緒になって置換されていてもよ
   〈； Ｒ３及びＢＳは、同一か又は異なり、水素原子又はメチ
   ル基もしくはエチル基を表わすか、又ＩｆｉＢ　ｓは隣
   接窒素原子と一緒になって、ピロリジニル基又はピペリ
   ジル基金形成する程度にム基の２個の炭素原子骨格を形
   成する炭素原子の一方又は他方と結合したジメチレン基
   、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わし： Ｒ４及びＢｓの一方は水素原子を表わし、その他方は水
   素原子、ハロゲン原子、又は（１〜３０）アルキル基も
   しくは（１〜３０）アルコキシ基を表わす〕で示される
   キノリン誘導体又はその製薬学的に認容性の酸付加塩及
   び不活性の製薬学的に認容性の稀釈剤又は担持剤よｐな
   ること全特徴とする。５−ヒドロキシトリプタミン拮抗
   質作用を有する製薬学的組成物。