JPH0424349B2 - - Google Patents

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JPH0424349B2
JPH0424349B2 JP57097043A JP9704382A JPH0424349B2 JP H0424349 B2 JPH0424349 B2 JP H0424349B2 JP 57097043 A JP57097043 A JP 57097043A JP 9704382 A JP9704382 A JP 9704382A JP H0424349 B2 JPH0424349 B2 JP H0424349B2
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JP
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alkyl
formula
hydrogen atom
atom
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JP57097043A
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Hooru Buratsukubaan Toomasu
Kotsukusu Barii
Jon Girudofuoodo Aren
Jeemuzu Rikaunto Deuitsuto
Jeemuzu Paasu Robaato
Uiraado Soonbaa Kureigu
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Imperial Chemical Industries Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は、５−ヒドロキシトリプタミン拮抗質
として混血動物に対して有効なキノリン誘導体に
関する。 本発明による化合物は、２位での置換アミノア
ルキルチオ置換基又は類似物及び３位での一定の
置換基、例えばフエニル基の存在を特性とするキ
ノリン誘導体である。この型の化合物は新規であ
るが、化学的に関連した化合物は、刊行物中に記
載された。すなわち、本発明による化合物の幾つ
かの位置異性体である３−アリール−４−アミノ
アルキルチオキノリン誘導体、例えば４−（３−
ジメチルアミノプロピルチオ）−３−フエニルキ
ノリンは、西ドイツ国特許第1049379号明細書中
に記載されている。この公知の化合物は、ニコチ
ン分解作用及び抗炎症性作用を示し、かつ副交感
神経節に対して抑制作用を示すことが述べられて
いる。本発明による化合物の幾つかの低級同族体
の位置異性体、例えば２−（２−ジエチルアミノ
エチルチオ）−４−メチルキノリンは、“ジヤーナ
ル・オブ・ズイ・アメリカン・ケミカル・ソサイ
エテイ（J.Amer.Chem.Soc.）”、1949年、第71巻、
第3667頁、に記載されている。最後に、本発明に
よる化合物の１つとの酸素／硫黄関連性を有する
２−（２−ジエチルアミノエトキシ）−３−フエニ
ルキノリンは、米国特許第1860286号明細書中に
記載されており、その中で抗発熱作用を示すこと
が述べられている。 本発明によれば、式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
−基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
基を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
されるキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性
の酸付加塩が得られる。 本発明による化合物の幾つかは、少なくとも１
個の不斉炭素原子を有し；例えばこのことは、Ａ
が１，２−プロピレン基を表わす場合の事情であ
る。少なくとも１個の不斉炭素原子を有するかか
る化合物のラセミ形は、常法によつてその光学活
性の異性体に分割することができる。本発明によ
る化合物は、(a)ラセミ形の式の化合物と、(b)５
−ヒドロキシトリプタミン（５−HT）拮抗質で
あるその光学異性体よりなることが判明する。 Ａは、例えば１，２−エチレン基、１，２−プ
ロピレン基、２，３−プロピレン基、１，１−ジ
メチル−１，２−エチレン基、２，２−ジメチル
−エチレン基、シクロプロピレン基、１，２−シ
ス−シクロヘキシレン基又は１，２−トランス−
シクロヘキシレン基を表わすことができる。 R1は、例えばｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基又はシクロプロ
ピル基を表わすことができる。更に、R1は、例
えば弗素原子、塩素原子及び臭素原子ならびにヒ
ドロキシ基、（１〜2C）アルキル基、例えばメチ
ル基（１〜4C）アルコキシ基、例えばメトキシ
基又はｎ−プロポキシ基、（１〜2C）アルキルチ
オ基、例えばメチルチオ基、トリフルオルメチル
基、シアノ基、カルボキシ基、（１〜2C）アルコ
キシ−カルボニル基、例えばメトキシカルボニル
基、カルバモイル基、Ｎ−〔（１〜2C）アルキル〕
カルバモイル基、例えばＮ−メチルカルバモイル
基、及びＮ，Ｎ−ジ−〔（１〜2C）アルキル〕カ
ルバモイル基、例えばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イル基から選択された、同一か又は異なる１又は
２個の置換基によつて置換されていてもよいフエ
ニル基を表わすことができる。更に、R1は、例
えばフリル基、チエニル基、ピリジル基、チアゾ
リル基又はオキサゾリル基を表わすことができ、
これらの基は、（１〜2C）アルキル基、例えばメ
チル基によつて置換されていてもよい。 R4及びR5の一方は、水素原子を表わし、その
他方は、例えば水素原子、弗素原子、塩素原子も
しくは臭素原子、（１〜2C）アルキル基、例えば
メチル基、又は（１〜4C）アルコキシ基、例え
ばメトキシ基もしくはｎ−プロポキシ基を表わす
ことができる。 本発明の１実施態様によれば、 Ａが１又は２個のメチル基によつて置換されて
いてもよい−（CH2）2−基を表わすか又はアルキ
レン基によつて置換されていてよく（この場合に
は、−（CH2）2−の残基と一緒になつて、６個未満
の炭素原子を有するシクロアルキレン基が形成さ
れる）； R1がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基又はシクロプロピル基を表わすか、又は
R1がハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、メチ
ル基、メトキシ基、ｎ−プロポキシ基、メチルチ
オ基、トリフルオルメチル基、シアノ基、カルボ
キシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル
基、Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジメ
チルカルバモイル基から選択された、同一か又は
異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され
た１個のヘテロ原子を有するか又は窒素原子及び
硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子
である２個のヘテロ原子を有する５員又は６員環
原子のヘテロアリール基を表わし、このヘテロア
リール基はメチル基と一緒になつて置換されてい
てもよく； R2及びR3が、同一か又は異なり、水素原子又
はメチル基を表わすか、又はR2は隣接窒素原子
と一緒になつて、ピペリジル基を形成する程度に
Ａの２個の炭素原子骨格を形成する炭素原子の一
方又は他方と結合したジメチレン基、トリメチレ
ン基又はテトラメチレン基を表わし； R4及びR5の一方が水素原子を表わし、R4及び
R5の他方が水素原子、ハロゲン原子、又はメチ
ル基もしくはメトキシ基を表わす式のキノリン
誘導体ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩
が得られる。 本発明による好ましい化合物の群は、２−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−３−イソプロピ
ルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ
−フルオルフエニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｏ
−メトキシフエニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ
−トリルキノリン ２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピ
ルチオ）−３−フエニルキノリン及び ２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−３−
フエニルキノリン、ならびにこれらの製薬学的に
認容性の酸付加塩からなる。 本発明による特に好ましい化合物は、２−（２
−ジメチルアミノエチルチオ）−３−フエニリキ
ノリン及びその製薬学的に認容性の酸付加塩であ
る。 本発明による適当な塩は、製薬学的に認容性の
アニオンを提供する無機又は有機酸、例えば塩
酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、スクシン酸又は安
息香酸、及び水中で比較的に不溶性であり、した
がつて長時間作用する特性を有する塩を提供する
酸、例えば２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸又は
１，1′−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−３−
ナフトエ酸から誘導されたものである。 本発明による化合物、及び本発明方法で出発物
質として使用した化合物は、化学的に類似の化合
物の製造に対して公知である方法によつて得るこ
とができる。本発明方法で出発物質として使用さ
れる、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する化
合物は、ラセミ形又は光学活性形で使用すること
ができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但し、Ａ、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ
前記のものを表わす）の化合物ならびにその製薬
学的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、式： 〔式中、Halはハロゲン原子を表わし、R1、R4
及びR5はそれぞれ前記のものを表わす〕で示さ
れる化合物を、式： HS−Ａ−NR2R3 〔式中、Ａ、R2及びR3はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物又はその酸付加塩と、
酸結合剤の存在下で反応させることを特徴とす
る。 Halは、例えば塩素原子又は臭素原子を表わす
ことができる。式の化合物の塩は、例えば無機
酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸から誘
導された塩であることができる。酸結合剤は、例
えば水素化ナトリウムであることができる。反応
は、適当な有機溶剤中、例えばジメチルホルムア
ミド中で実施するのが有利であり、かつ熱を使用
することによつて促進又は完結させることができ
る。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但し、Ａ、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ
前記のものを表わす）の化合物ならびにその製薬
学的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この
方法は、式： 〔式中、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のものを
表わす〕で示される化合物を、式： Ｚ−Ａ−NR2R3 〔式中、Ｚはハロゲン原子又はアレンスルホニル
オキシ基もしくはアルカンスルホニルオキシ基を
表わし、Ａ、R2及びR3はそれぞれ前記のものを
表わす。〕で示される化合物又はその酸付加塩と、
酸結合剤の存在下で反応させることを特徴とす
る。 Ｚは、例えば塩素原子もしくは臭素原子又はｐ
−トルエンスルホニルオキシ基もしくはメタンス
ルホニルオキシ基を表わすことができる。式の
化合物の塩は、例えば無機酸、例えばハロゲン化
水素酸、例えば塩酸から誘導された塩であること
ができる。酸結合剤は、例えば水素化ナトリウム
であることができる。反応は、適当な有機溶剤
中、例えばジメチルホルムアミド中で実施するの
が有利であり、かつ環境温度又は適度に高められ
た温度で実施することができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式： 〔式中、R1、R3、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わし、Ｘは１又は２個の（１〜2C）アル
キル基によつて置換されていてもよい、メチレン
基を表わし、R6は（１〜2C）アルキル基を表わ
す〕で示される化合物又はその製薬学的に認容性
の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、式
： 〔式中、R1、R3、R4、R5及びＸはそれぞれ前記
のものを表わす〕で示される化合物を、式：
R3R6NH（但し、R3及びR6は前記のものを表わ
す）のアミンと、還元条件下で反応させ、この場
合(a)硼水素化物還元剤を使用するかまたは水素添
加触媒の存在下に水素を使用し、こうして前記に
記載された式の化合物を生じることを特徴とす
る。 還元条件は、(a)還元の性質を有する硼水素化物
誘導体、例えばシアノ硼水素化ナトリウム、又は
(b)水素添加触媒、例えば木炭上のパラジウムの存
在下での水素を使用することによつて得ることが
できる。反応のこれら２つの型は、環境温度で実
施するのが有利である。前記方法(a)は、適当な有
機溶剤中、例えば（１〜3C）アルカノール、例
えばエタノール中で、場合によつては酢酸と一緒
に実施するのが有利である。前記方法(b)は、適当
な有機溶剤中、例えば（１〜3C）アルカノール、
例えばエタノール中で実施するのが有利である。
接触水素添加を使用する際に式の化合物のいず
れかの部分が還元又は水添分解に対して敏感な場
合には、前記方法(a)は、このような不所望の副反
応を阻止するために（例えば還元剤としての硼水
素化ナトリウムと一緒に）使用しなければならな
いことが判明する。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式： 〔式中、R1、R3、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わし、R7は水素原子又は（１〜2C）アル
キル基を表わし、Ｙは１又は２個の（１〜2C）
アルキル基と一緒になつて置換されていてもよい
メチレン基を表わすか、又はR7は隣接窒素原子
と一緒になつてピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する程度にＹに結合したジメチレン基、ト
リメチレン基又はテトラメチレン基を表わす〕で
示される化合物ならびにその製薬学的に認容性の
酸付加塩（この場合、R1はシアノ、カルバモイ
ル、Ｎ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモイル又
はＮ，Ｎ−ジ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモ
イル置換基を有するフエニル基を表わすことがで
きない）の製造法が得られ、この方法は、式： 〔式中、R1、R3、R4、R5、R7及びＹはそれぞれ
前記のものを表わす〕で示されるアミドをボラン
錯化合物還元剤または水素化アルミニウム還元剤
を用いて還元し、こうして前記に記載された式
の化合物を生じることを特徴とする。 適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するボ
ラン錯化合物、例えばボラン−ジメチルスルフイ
ド錯化合物、又は還元の性質を有する水素化アル
ミニウム誘導体、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム又は水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムである（“レツド−アル
（Red−al）”はトルエン中の３、４モルの溶液に
対する商標である）。R1がカルボキシ置換基を有
するフエニル基を表わす場合には、このボラン錯
化合物は、不適当な還元剤であり、その後にこの
水素化アルミニウム誘導体を使用しなければなら
ない。これとは逆に、R1が（１〜2C）アルコキ
シ−カルボニル置換基を有するフエニル基を表わ
す場合には、この水素化アルミニウム誘導体は、
不適当な還元剤であり、それ故にこのボラン錯化
合物を使用しなければならない。還元は、適当な
有機溶剤中、例えばテトラヒドロフラン中で実施
され、かつ熱を使用することによつて促進又は完
結させることができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5は前記のものを
表わし、この場合、R1はシアノ、カルバモイル、
Ｎ−〔（１〜3C）アルキ〕カルバモイル又はＮ，
Ｎ−ジ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモイル置
換基を有するフエニル基を表わすことができな
い〕で示される化合物ならびにその製薬学的に認
容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式XI： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わす〕で示される化合物をボラン錯化
合物還元剤または水素化アルミニウム還元剤を用
いて還元し、こうして前記に記載された式の化
合物を生じることを特徴とする。 適当な還元剤は、例えば還元の性質を有するボ
ラン錯化合物、例えばボラン−ジメチルスルフイ
ド錯化合物、又は還元の性質を有する水素化アル
ミニウム誘導体、例えば水素化アルミニウムリチ
ウム又は水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウムである。R1がカルボキ
シ置換基を有するフエニル基を表わす場合には、
このボラン錯化合物は、不適当な還元剤であり、
その後にこの水素化アルミニウム誘導体を使用し
なければならない。これとは逆に、R1が（１〜
2C）アルコキシ−カルボニル置換基を有するフ
エニル基を表わす場合には、この水素化アルミニ
ウム誘導体は、不適当な還元剤であり、それ故に
このボラン錯化合物を使用しなければならない。
還元は、適当な有機溶剤中、例えばテトラヒドロ
フラン中で実施される。還元は、不活性の雰囲気
中、例えばアルゴン雰囲気下で実施するのが有利
であり、かつ熱を使用することによつて促進又は
完結させることができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式XII： 〔式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わし、この場合、R1はカルボキシフエニ
ル基を表わすことができない〕で示される化合物
ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製造
法が得られ、この方法は、式： 〔式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わし、この場合、R1はカルボキシフエニ
ル基を表わすことができない〕で示される化合物
のクルチウス反応を実施することを特徴とする。 このクルチウス反応は、化学工業界でよく知ら
れており、実質的にそれは、カルボン酸を逐次的
に相当するアジド、相当する過渡的イソシアネー
ト、相当するウレタン誘導体、最後に所望のアミ
ンに変換することよりなる。前記の場合、アジド
は、例えばカルボン酸（）をジフエニルホス
ホリルアジドと、適当な溶剤、例えばトルエンの
存在下で、不活性の雰囲気中、例えばアルゴン雰
囲気下で反応させることによつて得ることがで
き、この反応は、熱を使用することによつて促進
又は完結させることができる。得られるアジド
は、例えばそれを２−（トリメチルシリル）−エタ
ノールと、適当な溶剤中、例えばトルエン中で、
不活性の雰囲気中、例えばアルゴン雰囲気下で反
応させることによつて相当するウレタン誘導体に
変換することができ、この反応は、熱を使用する
ことによつて促進又は完結させることができる。
最終過程は、例えばこのウレタン誘導体をフルオ
リドイオンを有する化合物、例えばテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオリドと、適当な有機溶
剤中、例えばアセトニトリルとテトラヒドロフラ
ンとの混合物中で反応させることによつて実施す
ることができる。この最終過程は、不活性の雰囲
気中、例えばアルゴン雰囲気下で実施することが
でき、かつ熱を使用することによつて促進又は完
結させることができる。 従つて、本発明のもう１つの実施態様によれ
ば、式XIIの化合物、ならびにその製薬学的に認容
性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、式
： 〔式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わす〕で示される化合物をテトラアルキル
アンモニウムフルオリドを有する化合物と反応さ
せることを特徴とする。 最後に挙げた方法は、上記したように実施する
ことができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わし、この場合、R1はシアノ、（１〜
2C）アルコキシ−カルボニル、カルバモイル、
Ｎ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモイル又はＮ，
Ｎ−ジ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバモイル置
換基を有するフエニル基を表わすことができな
い〕で示される化合物ならびにその製薬学的に認
容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、
式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わし、R8は（１〜5C）アルキル基を
表わす〕で示される水素化アルミニウム還元剤を
用いて還元することを特徴とする。 R8は、例えばエチル基を表わすことができる。
適当な還元剤は、例えば還元の性質を有する水素
化アルミニウム誘導体、例えば水素化アルミニウ
ムリチウム又は水素化ビス−（２−メトキシエト
キシ）アルミニウムナトリウムである。還元は、
適当な有機溶剤中、例えばジ−（２−メトキシエ
チル）エーテル中で、不活性の雰囲気中、例えば
アルゴン雰囲気下で実施することができ、かつ熱
を使用することによつて促進又は完結させること
ができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
： ［但し、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
−基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
レン基が形成される）を表わし、R1はｎ−、イ
ソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキル基、又はシク
ロプロピル基を表わすか、又はR1はハロゲン原
子ならびにヒドロキシ基、C1〜4−アルキル基、
C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキルチオ基、
C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シアノ基、カル
ボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボニル基、カル
バモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］カルバモイ
ル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキル］カルバ
モイル基から選択された、同一か又は異なる１又
は２個の置換基と一緒になつて置換されていても
よいフエニル基を表わすか、又はR1はそれぞれ
場合によつてはC1〜3−アルキル基によつて置換さ
れていてもよいフリル基、チエニル基、ピリジル
基、チアゾリル基又はオキサゾリル基を表わし； R2は、メチル基もしくはエチル基を表わすか、
又はR2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原
子に結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基
を形成する隣接窒素原子に結合しているジメチレ
ン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表
わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
付加塩の製造法が得られ、この方法は、式又
は： 又は ［但し、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わす］で示される相当する化合物をホ
ルムアルデヒド及び蟻酸と反応させることを特徴
とする。 この方法は、熱を使用することによつて促進又
は完結させることができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式XIIの
化合物、ならびにその製薬学的に認容性の酸付加
塩の製造法が得られ、この方法は、式XI： 〔式中、Ａ、R1、R4、R5及びR8はそれぞれ前記
のものを表わし、この場合、R1はシアノ、カル
ボキシ、（１〜2C）アルコキシ−カルボニル、カ
ルバモイル、Ｎ−〔（１〜3C）アルキル〕カルバ
モイル又はＮ，Ｎ−ジ−〔（１〜3C）アルキル〕
カルバモイル置換基を有するフエニル基を表わす
ことができない〕で示される化合物を実質的に無
水の条件下でアルカリ金属水酸化物と反応させる
ことを特徴とする。 アルカリ金属水酸化物は、例えば水素化ナトリ
ウム−ジメチルスルホキシド錯化合物及び等量の
水からその場で発生される水酸化ナトリウムであ
ることができる。この方法は、適当な有機溶剤
中、例えばジメチルスルホキシド中で、環境温度
でか又は適度に高められた温度で実施することが
できる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
XII： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わし、R9は水素原子、ハロゲン原子
又はヒドロキシ基、（１〜4C）アルキル基、（１
〜4C）アルコキシ基、（１〜4C）アルキルチオ基
もしくは（１〜2C）ペルフルオルアルキル基を
表わす〕で示される化合物ならびにその製薬学的
に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、この方法
は、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4R5及びR9はそれぞれ前
記のものを表わす〕で示される化合物をアルカリ
性条件下で加水分解することを特徴とする。 適当な加水分解剤は、例えばアルカリ金属水酸
化物、例えば水酸化カリウムである。加水分解
は、適当な有機溶剤中、例えば（１〜4C）アル
カノール、例えばｔ−ブタノール中で実施され、
かつ熱を使用することによつて促進又は完結させ
ることができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わし、R10及びR11は、同一か又は異
なつていてよく、水素原子又は（１〜3C）アル
キル基を表わす〕で示される化合物ならびにその
製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が得られ、
この方法は、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4、R5及びHalはそれぞ
れ前記のものを表わす〕で示される化合物を、
式：R10R11NH（但し、R10及びR11は前記のもの
を表わす）の化合物と反応させることを特徴とす
る。 Halの適当なものは、例えば塩素原子である。
この方法は、適当な有機溶剤中、例えばトルエン
又は二塩化メチレン中でか、又は水性媒体中で実
施することができ、かつ熱を使用することによつ
て促進又は完結させることができる。 式：R10R11NH（但し、R10及びR11は前記のも
のを表わす）の化合物がジメチルアミンである場
合には、それはジメチルホルムアミドを使用する
ことによつてその場で発生させることができ；こ
の場合、ジメチルホルムアミドは、反応を実施す
るための溶剤として使用することもできる。式：
（但し、Halは塩素原子を表わす）の出発
物質は、例えば担当するカルボン酸を塩化オキサ
リルと、ジメチルホルムアミドの触媒量と一緒
に、適当な有機溶剤中、例えば二塩化メチレン中
で、環境温度で反応させることによつて得ること
ができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、 式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ
前記のものを表わす〕で示される化合物ならびに
その製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が得ら
れ、この方法は、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わす〕で示される化合物をメタノール
又はエタノールでエステル化することを特徴とす
る。 このエステル化は、例えばカルボン酸（
）を適当な酸ハロゲン化物、例えば塩化チオニ
ルと反応させ、かつ得られるハロゲン化物をメタ
ノール又はエタノールと反応させることによつて
実施することができる。この方法は、環境温度又
は高められた温度で実施することができる。 本発明のもう１つの実施態様によれば、 式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わし、この場合、Ａはシクロプロピレ
ン基を表わすことができない〕で示される化合物
ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の製造
法が得られ、この方法は、式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
のものを表わす〕で示される化合物を酸と反応さ
せることを特徴とする。 適当な酸は、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩化水素、又はトリフルオル酢酸である。塩化水
素は、水溶液の形で、例えば１モルと、飽和溶液
の濃度との間の濃度で使用することができるか、
又は溶液として有機溶剤中、例えば酢酸エチル中
で、例えば２モル〜６モルの範囲内で使用するこ
とができる。トリフルオル酢酸を使用する場合に
は、それはそれ自体で使用することができるか又
は水５〜10容量％で稀釈することができる。この
方法は、環境温度で実施するのが有利である。 本発明のもう１つの実施態様によれば、 式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4、R5及びR6はそれぞれ
前記のものを表わし、この場合、R1はヒドロキ
シ又はカルボキシ置換基を有するフエニル基を表
わすことができない〕で示される化合物ならびに
その製薬学的に認容性の酸付加塩の製造法が得ら
れ、この方法は、式の化合物を、式：
R6Hal（但し、R6及びHalは前記のものを表わす）
の化合物及び酸結合剤と反応させることを特徴と
する。 Halは、例えば沃素原子を表わすことができ
る。適当な酸結合剤は、例えばアルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸カリウムである。この方法は、適
当な有機溶剤中、例えば（１〜3C）アルカノー
ル、例えばエタノール中で実施するのが有利であ
り、かつ環境温度又は高められた温度で実施する
ことができる。この方法は、例えば出発物質中の
R2がメチル基又はエチル基を表わす場合にモノ
アルキル化を達成することができるか、又は例え
ば出発物質中のR2が水素原子を表わす場合にジ
アルキル化を達成することができることが判明す
る。 本発明のもう１つの実施態様によれば、式の
光学活性の化合物ならびにその製薬学的に認容性
の酸付加塩の製造法が得られ、この方法は、少な
くとも１個の不斉炭素原子を有する式の化合物
を分割することを特徴とし、この場合R1、R2、
R3、R4、R5及びＡは、それぞれ前記のものを表
わす。 適当な分割試薬の酸は、例えば酒石酸、ジベン
ゾイル酒石酸、又はジ−（ｐ−トルオイル）酒石
酸の光学異性体である。分割は、適当な溶剤中、
例えば（１〜3C）アルカノール、例えばメタノ
ール又はエタノール中で、場合によつては水、酢
酸エチル又はジエチルエーテルと混合して実施さ
れる。 ５−HT拮抗質としての本発明による化合物の
活性は、次の試験で証明された： (1) 試験管内での５−HT受容体結合 (a) トリチウム化された５−ヒドロキシトリプ
タミン（〔3H〕５−HT）の結合 これは、中心の５−HT1受容体に対する
試験化合物の親和力の試験管内での試験であ
る（“Molecular Pharmacology”、1979年、
第16巻、第687頁）。この化合物は、ラツトの
脳の組織から得られたシナプトソマル
（synoptosomal）標本上の受容体部位から
〔3H〕５−HTを置き換える能力に対して試
験される。この化合物は、3μｇ／mlで試験
され、かつそれが比結合の30％よりも多い阻
止度を生じる場合に活性であることが明らか
になる。重要な化合物は、この受容体に対し
て絶対効力を確定するための濃度範囲で試験
される。結果は、pI50値として表わされ、こ
の場合pI50は、比結合〔3H〕５−HTの50％
を置き換えるのに必要とされる化合物の濃度
の−log10である。 (b) トリチウム化されたスピロペリドール
（〔3H〕スピロペリドール）の結合 これは、中心の５−HT2受容体に対する
試験化合物の親和力の試験管内での試験であ
る（“Molecular Pharmacology”、1979年、
第16巻、第687頁）。この化合物は、ラツトの
脳の皮質から得られたシナプトソマル
（synoptosomal）標本上の受容体から〔3H〕
スピロペリドールを置き換える能力に対して
試験される。この化合物は、03μｇ／mlで試
験され、かつそれが比結合の30％よりも多い
阻止度を生じる場合に活性であることが明ら
かになる。重要な化合物は、〔3H〕５−HT
結合の点で前記したような濃度範囲で試験さ
れる。結果は、pI50値として表わされ、この
場合pI50は、比結合〔3H〕スピロペリドール
の50％を置き換えるのに必要とされる化合物
の濃度の−log10である。 (2) ５−ヒドロキシトリプトフアン（５−HTP）
によるネズミに誘発された頭攣縮の抑制 これは、中心の５−HT受容体での作用の生
体内での試験である。この試験は、５−HTの
先駆物質、すなわち５−HTPをマウスに投与
することを包含する。脳中に生じた５−HTの
得られる高濃度は、５−HTPを投与した後に
一定時間見て頭及び耳の自然攣縮に対して敏感
であると信じられる。全ての公知の中心で作用
する５−HT拮抗質は、用量に応じた方法で攣
縮応答を抑制する。 試験下で一定用量範囲の化合物は、300mg／
Kgで５−HTPを腹腔内注入する前に15分間雄
のマウス（平均体重180〜200ｇ；５匹の群で）
に腹腔内投与される。次に、これらのマウス
は、15分後に頭の攣縮について観察され、結果
は、ID50値として表わされる。例えば、鎮静に
よる応答の非特異性抑制は、耳の触覚刺激に対
して耳翼反射の存在又は不在を測定することに
よつて排除される。次に、５−HTP誘発され
た頭攣縮（試験２）の場合のID50について説明
する： 試験化合物を１つを用量範囲で前処理してか
ら15分後に、５−HTPの標準用量を投与する
（通常300mg／Kg腹腔内）。１回投与された５−
HTPは５−HTに変換される。５−HTの濃度
が高いことにより、ラツトには奇妙な特徴のあ
る挙動、すなわち頭攣縮が誘発される。この試
験において、５−HTPの標準用量によつて生
じた頭攣縮の数の50％の減少を生じた試験化合
物用量が見出された。この試験化合物用量は
ID50として知られている。 (3) ラツトにフエンフルラミン（fenfluramine）
誘発させた過温症の拮抗作用 これは、５−HTを内ノイロンストアーズ
（endogenous neuronal stores）から開放する
ためのフエンフルラミンの能力を基礎とする生
体内での感覚試験である。 雌のラツト（Alderley Park Strain；180〜
220ｇ）は、これらのラツトを馴化させるため
に試験を開始する１時間前に比較的に熱い環境
（25〜28℃）で収容される（１檻当り５匹宛）。
馴化時間が終了した場合、各ラツトの直腸の温
度は測定され、この温度は、全ての変化を計算
する対照読取りとして役立つ。対照温度（−１
時間）を記録するには、試験化合物又は使薬
（蒸留水）を経口又は皮下投与し、さらに１時
間後（０時間）に各ラツトの直腸の温度を測定
する。次に、フエンフルラミン15mg／Kgの用
量、又は蒸留水（対照）を腹腔内に注入する。
次に、直腸の温度をフエンフルラミン又は蒸留
水を投与した後の次の時間で測定する： 30分後、ならびに１、２、３、４、５及び６
時間後 この試験の場合、化合物の効力は、ID50値、
すなわち過温症応答をフエンフルラミンの標準
用量に50％減少させる化合物の用量として表わ
される。次に、フエンフルラミン
（fenfluramine）誘発させた過温症（試験３）
の場合のID50について説明する： 試験化合物を１つの用量範囲で前処理してか
ら60分後に、フエンフルラミンの標準用量を投
与する（通常15mg／Kg腹腔内）。 フエンフルラミンは、動物、この場合ラツト
のコア温度の上昇を生じさせる。この温度増大
を抑制する化合物を見出すための試験が特に行
われた。即ち、１回実験は完結され、データは
分析され、フエンフルラミンにより誘発された
温度上昇の50％の減少を生じさせる試験化合物
用量が定められる。この試験化合物用量は、
ID50として知られている。 本発明による特殊な化合物の効力は、その正確
な化学構造に依存するが、一般的に云えば本発明
による化合物は、前記試験で次の範囲内で次の効
力を示す： 試験(1)(a)：〔3H〕５−HT結合：pI505〜９ 試験(1)(b)：〔3H〕スピロペリドール結合：pI505〜
９ 試験(2)：ID500.1〜50mg／Kg 試験(3)：ID500.1〜50mg／Kg 毒性効果又は他の望ましくない効果は、化合物
が前記試験で有効である用量でこの化合物により
観察されなかつた。 本発明による幾つかの化合物に対する詳細な
LD50データは、次のものである： ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−フエ
ニルキノリン塩酸塩
【表】 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−イソ
プロピルキノリン塩酸塩 マウスに腹腔内にLD50約150mg／Kg。 本発明による化合物は、５−HT拮抗質として
のその活量により、臨床的に向神経薬として、中
枢神経系の疾病又は機能障害、例えば精神病、精
神分裂病、躁病、不安又は抑欝病の治療、片頭
痛、蕁麻疹、喘息、高血圧症、肺性高血圧症、脈
管痙縮又は胃腸障害の治療、及び血小板凝集の抑
制の治療に対して患者に使用することができる。
この化合物の１種類を臨床的に患者に使用する場
合には、次の投与が望ましい： (a) 経口的に0.5mg／Kg〜100mg／Kgの用量で適当
な時間間隔、例えば１日当り３回、又は (b) 筋肉内に0.1mg／Kg〜20mg／Kgの用量で適当
な時間間隔、 (c) 蓄積質注入による（2.5〜100mg／Kg）、又は (d) 直腸に0.5mg／Kg〜200mg／Kgの用量 本発明のもう１つの実施態様によれば、式
（但しＡ、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前
記のものを表わす）の化合物、又はその製薬学的
に認容性の酸付加塩、及び不活性の製薬学的に認
容性の稀釈剤又は担持剤よりなることを特徴とす
る製薬学的組成物が得られる。 本発明による製薬学的組成物は、経口、非経口
的又は直腸投与に好適な形であることができる。
従つて、この製薬学的組成物は、例えば経口投与
可能な単位用量の形、例えば錠剤又はカプセル剤
であることができ、この形は、場合により持続性
開放に適応することができるか、又は注射可能な
形、例えば減菌された注射可能な溶液又は懸濁液
であることができるか、又は直腸投与のための坐
薬の形であることができる。この製薬学的組成物
は、常法によつて常用の稀釈剤又は担持剤を用い
て製造することができる。 本発明による製薬学的組成物は、式（但し、
Ａ、R1、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記のも
のを表わす）の化合物、又はその製薬学的に認容
性の酸付加塩以外に次の薬物の１種類又はそれ以
上を含有することができる： １ 公知の向神経薬、例えば精神安定剤、例えば
クロールプロマジン、ハロペリドール又はフル
フエナジン、又は抑欝解消剤、例えばイミプラ
ミン、ミアンセリン又はデスメチルアミトリプ
タリン； ２ 公知の抗片頭痛用薬、例えば麦角アルカロイ
ズ及びその誘導体、ならびにプロプラノロー
ル、クロニジン、ピツゾチフエン、ｏ−アセチ
ルサリチル酸又はパラセタモール； ３ 公知の降圧剤、例えばα−メチルドパ、α−
アドレナリン遮断剤、例えばプラゾシン、β−
アドレナリン遮断剤、例えばプロプラノロール
又はアテノロール、利尿薬、例えばヒドロクロ
ロチアジド又はフルセミド、及び血管拡張剤、
例えばキノキシジル又はヒドラルラジン；なら
びに ４ 公知の血小板凝集抑制剤、例えばジピリダモ
ール、アンツラン、スルフインピラゾン、チク
ロピジン及びｏ−アセチルサリチル酸。 本発明を次の実施例によつて詳説するが、本発
明はこれによつて限定されるものではなく、該実
施例中で蒸発は、特に記載しない限り減圧下（約
15mmHg）で実施され、かつ使用した石油エーテ
ルは、沸点60〜80℃を有した： 例 １ ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩
（3.4ｇ）をジメチルホルムアミド（25ml）中の水
素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液2.32
ｇ）の懸濁液に０〜５℃で添加した。全部の水素
が発生した場合、２−クロル−３−イソプロピル
キノリン（4.0ｇ）を添加し、この混合物を80℃
で５時間加熱した。次に、この反応混合物を氷水
（500ml）中に注入し、酢酸エチル（３×120ml）
で抽出した。この酢酸エチル抽出液を逐次的に水
（100ml）及び飽和食塩水（100ml）で洗浄し、次
いで乾燥した（MgSO4）。この酢酸エチル溶液を
蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ（70ｇ；
ブロツクマン吸着活性度（Brockmam Grade）
）でクロマトグラフイー処理し、石油エーテル
中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。石油
エーテル中の20v／ｖ％クロロホルムを有する得
られた溶出液を蒸発させ、残留する油をジエチル
エーテルに溶解し、この溶液にエーテル性塩化水
素を沈殿が完結するまで添加した。固体残滓を
過することによつて捕集し、エタノール−ジエチ
ルエーテルから結晶させ、２−（２−ジメチルア
ミノエチルチオ）−３−イソプロピルキノリン塩
酸塩、融点164〜167℃、を生じた。 出発物質として使用した２−クロル−３−イソ
プロピルキノリンは、次のようにして得られた： ジメチルホルムアミド（15.2ml）を撹拌下でオ
キシ塩化燐（85ml）に０〜５℃で滴加した。この
混合物を０〜５℃で30分間撹拌し、次いでこれに
イソバレリルアニリド（15ｇ）を添加した。この
混合物を75℃で16時間加熱し、冷却し、氷水（３
）中に注入し、かつ酢酸エチル（４×250ml）
で抽出した。この酢酸エチル抽出液を逐次的に水
（200ml）及び飽和食塩水（200ml）で洗浄し、次
いで乾燥した（MgSO4）。この酢酸エチル溶液を
蒸発させ、残留する油をシリカ（メルク
（Merck）型7739 500ｇ）でクロマトグラフイー
処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃度増
大下で溶離した。石油エーテル中のクロロホルム
30v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発させ、
２−クロル−３−イソプロピルキノリンを後精製
することなしに使用される粘稠な油として生じ
た。 例 ２〜５ 例 ２ ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩
（80w／ｗ％、58.40ｇ）をジメチルホルムアミド
（500ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の50w／
ｗ％分散液31.68ｇ）の懸濁液に０〜５℃で添加
した。全部の水素が発生した場合、ジメチルホル
ムアミド（100ml）中の２−クロル−３−フエニ
ルキノリン（72.70ｇ）の溶液を添加し、この混
合物を撹拌し、75℃で５時間加熱した。次に、こ
の反応混合物を氷水（4000ml）中に注入し、酢酸
エチル（６×500ml）で抽出した。この酢酸エチ
ル抽出液を逐次的に水（1000ml）及び飽和食塩水
（1000ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。
この酢酸エチル溶液を蒸発させ、残留する油を塩
基性アルミナ（1200ｇ；ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃度
増大下で溶離した。石油エーテル中のクロロホル
ム10v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発させ
た。残留する固体をエタノール（800ml）に溶解
し、この溶液を濃塩酸（25.2ml）で処理した。こ
のエタノールを蒸発させ、油状残滓をトルエンと
一緒に共沸蒸留した。得られた固体をエタノール
−ジエチルエーテルから再結晶させ、次に冷たい
アセトンの少量で洗浄した。この混合物を過
し、固体残滓として２−（２−ジメチルアミノエ
チルチオ）−３−フエニルキノリン塩酸塩、融点
195〜198℃を得た。 前記方法は、適当な２−クロル−３−（置換−
フエニル）キノリン誘導体を出発物質として用い
て繰り返され、したがつて次の化合物が得られ
た：
【表】 出発物質として使用した２−クロル−３−（置
換−フエニル）キノリン誘導体は、次のようにし
て得られた： アニリドの製造 ｏ−メトキシフエニル酢酸（10ｇ）、塩化オキ
サリル（10ml）及びジメチルホルム（２滴）の混
合物を環境温度で16時間撹拌した。過剰の塩化オ
キサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチレン（20
ml）に溶解し、この溶液を撹拌下で二塩化メチレ
ン（50ml）中のアニリン（5.6ｇ）及びトリエチ
ルアミン（6.1ｇ）の氷冷却した溶液に滴加した。
この混合物を環境温度で16時間撹拌し、次いで逐
次的に２モルの塩酸（25ml）及び水（２×25ml）
で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。二塩化メチレン
を蒸発させ、残滓を酢酸エチル−石油エーテルか
ら結晶させ、ｏ−メトキシフエニルアセトアニリ
ド、融点204〜206℃、を生じた。 同じ方法で、次のものが得られた： ｐ−フルオルフエニルアセトアニリド、融点
128〜131℃（トルエンから結晶した）、 ｐ−トリルアセトアニリド、融点144〜147℃
（トルエンから結晶した）。 クロルキノリン誘導体の製造 次の化合物は、適当なアニリド誘導体を出発物
質として用いて２−クロル−３−イソプロピルキ
ノリンの製造に対して例１に記載された方法と同
じ方法で製造された：
【表】 例 ６ 水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
1.92ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）中の３
−フエニルキノリン−２−チオン（4.74ｇ）の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した
場合、２−メチルアミノエチルクロリド（2.6ｇ）
を添加し、この混合物を環境温度で20時間撹拌し
た。次に、この反応混合物を水（600ml）中に注
入し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。こ
の酢酸エチル抽出液を水（２×500ml）で洗浄し、
次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発さ
せ、残滓をジエチルエーテル（75ml）に溶解し、
この溶液を沈殿が完結するまでエーテル性塩化水
素で処理した。この混合物を過し、固体残滓を
エタノール−ジエチルエーテルから結晶させ、２
−（２−メチルアミノエチルチオ）−３−フエニル
キノリン塩酸塩半水和物、融点168〜170℃、を生
じた。 出発物質として使用したチオンは、次のように
して得られた： エタノール（20ml）中の２−クロル−３−フエ
ニルキノリン（3.4ｇ）とチオ尿素（1.2ｇ）との
混合物を１時間還流した。この溶液を環境温度に
冷却し、これにジエチルエーテル（10ml）を添加
した。沈殿した固体を別し、１モルの水酸化ナ
トリウム（70ml）中に分散させ、蒸気浴上で２時
間加熱した。この反応混合物を２モルの塩酸で酸
性にした。得られた混合物を過し、固体残滓を
熱いエタノール（50ml）と一緒に撹拌し、過し
た。こうして、固体残滓として３−フエニルキノ
リン−２−チオン、融点242〜244℃、が得られ
た。 例 ７ 無水エタノール（50ml）中の２−（２−オキソ
プロピルチオ）−３−フエニルキノリン（2.2ｇ）
の溶液をエタノール（33w／ｖ％溶液１ml）中の
ジメチルアミンと、氷酢酸（0.7ｇ）との混合物
に添加した。次に、シアノ硼水素化ナトリウム
（0.3ｇ）を添加した。この混合物をモレキユラー
シーブ（3A型0.5ｇ）の存在下で環境温度で18時
間撹拌した。次に、さらにエタノール（33w／ｖ
％溶液1.3ml）中のジメチルアミン溶液、氷酢酸
（0.9ｇ）及びシアノ硼水素化ナトリウム（0.3ｇ）
を添加し、この混合物を環境温度で24時間撹拌し
た。モノキユラーシーブを別し、溶液を蒸発さ
せた。２モルの塩酸溶液（20ml）を残滓に添加
し、この混合物を酢酸エチル（20ml）で洗浄し
た。水相を２モルの水酸化ナトリウム溶液（25
ml）で塩基性にし、ジエチルエーテル（３×50
ml）で抽出した。このジエチルエーテル抽出液を
水（50ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。この
ジエチルエーテル溶液を蒸発させ、残滓を塩基性
アルミナ（75ｇ；ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃度
増大下で溶離した。石油エーテル中クロロホルム
20v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発させ
た。この残滓をジエチルエーテル（20ml）に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで添加した。この固体を過することによ
つて捕集し、エタノール−ジエチルエーテルから
結晶させ、２−（２−ジメチルアミノプロピルチ
オ）−３−フエニルキノリン塩酸塩、融点158〜
160℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−フエニルキノリン−２−チオン（3.5ｇ）
を少量ずつジメチルホルムアミド（50ml）中の水
素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液0.72
ｇ）の撹拌溶液に環境温度で添加した。全部の水
素が発生した場合、クロルアセトン（1.5ｇ）を
添加し、この反応混合物を環境温度で18時間撹拌
した。この反応混合物を水（400ml）中に注入し、
酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。この酢酸
エチル抽出液を水（２×50ml）で洗浄し、乾燥し
た（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残滓を塩基
性アルミナ（100ｇ、ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃度
増大下で溶離した。石油エーテル中のクロロホル
ム10v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発さ
せ、２−（２−オキソプロピルチオ）−３−フエニ
ルキノリン、融点88〜90℃、を生じた。 例 ８ ボラン−ジメチルスルフイド錯化合物（10〜
10.2モル；1.5ml）を無水テトラヒドロフラン
（50ml）中の２−〔１−（ジメチルカルバモイル）
エチルチオ〕−３−フエニルキノリン（２ｇ）の
溶液に環境温度で滴加した。次に、この混合物を
穏やかに還流下で６時間加熱した。メタノール
（20ml）を添加し、この混合物を環境温度で18時
間撹拌し、次に２時間還流させた。この溶剤を蒸
発させ、ジエチルエーテル中の塩化水素の飽和溶
液の過剰量を油状残滓に添加した。この溶剤を蒸
発させ、残留する油を水（20ml）に溶解し、この
溶液を２モルの水酸化ナトリウム溶液（10ml）で
塩基性にし、酢酸エチル（３×20ml）で抽出し
た。この酢酸エチル抽出液を水（20ml）で洗浄
し、次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発
させ、残留する油を塩基性アルミナ（ブロツクマ
ン吸着活性度（Brockmann Grade）20ｇ）で
クロマトグラフイー処理し、石油エーテル中でク
ロロホルムの濃度増大下で溶離した。石油エーテ
ル中のクロロホルム50v／ｖ％を有する得られた
溶出液を蒸発させた。残留する油をジエチルエー
テル（20ml）に溶解し、この溶液にエーテル性塩
化水素を沈殿が完結するまで添加した。固体残滓
を過することによつて捕集し、エタノール−ジ
エチルエーテルから結晶させ、２−〔１−（ジメチ
ルアミノメチル）−エチルチオ〕−３−フエニルキ
ノリン塩酸塩、融点197〜200℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−フエニルキノリン−２−チオン（4.74ｇ；
例６参照）を少量ずつジメチルホルムアミド（25
ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％
分散液1.06ｇ）の十分に撹拌した懸濁液に０〜５
℃で添加した。全部の水素ガスが発生した後、２
−クロル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（2.19
ｇ）を添加し、この混合物を80℃で２時間加熱し
た。次に、この反応混合物を水（300ml）中に注
入し、酢酸エチル（４×50ml）で抽出した。この
酢酸エチル抽出液を水（50ml）で洗浄し、次いで
乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残留
する油を塩基性アルミナ（ブロツクマン吸着活性
度（Brockmann Grade）70ｇ）でクロマトグ
ラフイー処理し、石油エーテル中でクロロホルム
の濃度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロ
ロホルム20v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸
発させた。残留する固体を酢酸エチル−石油エー
テルから結晶させ、２−（ジメチルカルバモイル
メチルチオ）−３−フエニルキノリン、融点86〜
89℃、を生じた。 リチウムジ−イソプロピルアミド〔無水テトラ
ヒドロフラン（100ml）中のジ−イソプロピルア
ミン（6.2ml）及びｎ−ブチルリチウム（ヘキサ
ン中の1.7モルの溶液24.7ml）から−78℃でアル
ゴン雰囲気下で製造した〕の溶液に無水テトラヒ
ドロフラン（50ml）中の２−（ジメチルカルバモ
イルメチルチオ）−３−フエニルキノリン（6.6
ｇ）の溶液を−60℃で添加した。次に、この混合
物を−60℃で15分間撹拌した。ヨードメタン
（2.7ml）を添加し、この混合物を環境温度までに
加熱した。次に、氷酢酸（2.6ml）を添加し、引
続き水（200ml）を添加した。テトラヒドロフラ
ン相を分離し、保持し、水相を酢酸エチル（２×
30ml）で抽出した。この酢酸エチルとテトラヒド
ロフラン相を合し、乾燥した（MgSO4）。この溶
剤を蒸発させ、残留する油を塩基性アルミナ（ブ
ロツクマン吸着活性度（Brockmann Grade）
100ｇ）でクロマトグラフイー処理し、石油エー
テル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離した。
石油エーテル中のクロロホルム20v／ｖ％を有す
る得られた溶出液を蒸発させ、２−〔１−（ジメチ
ルカルバモイル）エチルチオ〕−３−フエニルキ
ノリンを後精製することなしに使用される粘稠な
油として生じた。 例 ９ ジメチルホルムアミド（25ml）中の２−ジメチ
ルアミノエタンチオール塩酸塩（1.7ｇ）の溶液
をジメチルホルムアミド（25ml）中の２−クロル
−３−シクロプロピルキノリン（2.0ｇ）の溶液
中の水素化ナトリウム（0.5ｇ）の懸濁液に０〜
５℃で滴加した。次に、この混合物を80℃で４時
間加熱し、次いで氷水（200ml）中に注入し、酢
酸エチル（３×100ml）で抽出した。この酢酸エ
チル抽出液を逐次的に飽和食塩水（100ml）及び
（３×100ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶
剤を蒸発させた。この残滓をシリカゲル（メルク
（Merck）9385、200ｇ）で溶離剤としての酢酸
エチル中のメタノール10v／ｖ％を用いてクロマ
トグラフイー処理した。適当な留分（薄層クロマ
トグラフイーによつて監視した）を蒸発させ、メ
タノールに溶解し、この溶液に１当量の無水蓚酸
を添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓をメタノ
ール／ジエチルエーテルから結晶させ、３−シク
ロプロピル−２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）キノリン水素オキサレート、融点158℃、を
生じた。 前記方法は、適当な２−クロルキノリン誘導体
を出発物質として用いて繰り返され、次表に示し
た化合物を生じた。塩酸塩を指摘した場合には、
蓚酸の代りに濃塩酸を用いて製造された。
【表】 出発物質として使用した多数の２−クロルキノ
リン誘導体は、新規の化合物である。該化合物
は、相当するアニリドから例１に記載の方法によ
つて製造され、次の化合物を生じた：
【表】
【表】 次の新規のアニリドは、例１の記載と同様にし
て製造された：
【表】 α−（２−メチル−４−チアゾリル）アセトアニ
リドの製造 無水メチレンジクロリド（50ml）中のα−（２
−メチル−４−チアゾリル）酢酸（6.4ｇ）及び
アニリン（3.6ml）の溶液を環境温度で撹拌し、
これにジシクロヘキシルカルボジイミド（９ｇ）
を１ｇずつ30分間で添加した。この混合物を環境
温度で２時間撹拌し、過し、溶剤を蒸発させ
た。この固体残滓をエタノール水溶液から結晶さ
せ、アニリド、融点124℃、を生じた。 ６−及び７−ハロゲン−２−クロル−３−フエニ
ルキノリンの製造 ２−クロルキノリン誘導体を製造するためにこ
の実施例中に記載された方法は、アニリン部分が
ハロゲン置換基で置換されている場合には適当で
ない。このような場合には、次の方法が使用され
た： ６−クロル−３−フエニルキノリン−２−オン
（6.7ｇ）及びオキシ塩化燐（100ml）を一緒に還
流下で２時間加熱した。次に、この反応混合物を
氷水（1000ml）中に注入し、酢酸エチル（３×
100ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水
（３×50ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶剤
を蒸発させた。得られた固体をエタノールから結
晶させ、２，６−ジクロル−３−フエニルキノリ
ン、融点147〜149℃、を生じた。 同様にして、６−ブロム−２−クロル−３−フ
エニルキノリン、融点136〜137℃、及び７−ブロ
ム−２−クロル−３−フエニルキノリン（５−ブ
ロム異性体との混合物として）が製造された。出
発物質として使用した置換キノロンは、“ズイ．
インデイアン．ジヤーナル．オブ．ケミストリー
（the Indian Journal of Chemistry”、1979年、
第18B巻、第324頁〜第330頁、に記載されたマニ
マラン（Manimaran）及びラマーリシユナン
（Ramahrishnan）の方法によつて製造され、精
製することなしに使用された。 例25〜例38 例２に記載の方法は、１当量の適当な２−クロ
ル−３−（置換フエニル）キノリンを出発物質と
して用いて繰り返され、したがつて次の化合物が
得られた：
【表】 例25〜例38で出発物質として使用した２−クロ
ルキノリン誘導体は、例１に記載の方法と同じ方
法で適当なアニリドから得られた：
【表】 相当する２−クロルキノリンを製造するための
出発物質として使用された、次の新規のアニリド
は、例２に記載の方法と同じ方法でアニリン及び
相当する置換フエニル酢酸から製造された：
【表】 例39及び例40 例２に記載の方法を、１当量の２−アミノエタ
ンチオール塩酸塩を２−ジメチルアミノエタンチ
オール塩酸塩の代りに用いて繰り返した。こうし
て、次のものが得られた： ２−（２−アミノエチルチオ）−３−フエニルキ
ノリン塩酸塩、融点232〜237℃（例39）、及び ２−（２−アミノエチルチオ）−３−（ｏ−メト
キシフエニル）キノリン塩酸塩、融点180℃（例
40）。 例41及び例42 例６に記載の方法を出発物質としての１当量の
３−ｎ−ブチルキノリン−２−チオン又は３−
（ｏ−メトキシフエニル）キノリン−２−チオン
を３−フエニルキノリン−２−チオンの代りに用
いて繰り返した。こうして、次のものがそれぞれ
得られた： ３−ｎ−ブチル−２−（２−メチルアミノエチ
ルチオ）キノリン水素オキサレート、融点167〜
169℃（例41）、及び ３−（ｏ−メトキシフエニル）−２−（２−メチ
ルアミノエチルチオ）キノリン塩酸塩、融点210
℃（例42）。 例 43 例２に記載の方法を２−ジメチルアミノエタン
チオール塩酸塩の代りに１当量の２−ジエチルア
ミノエタンチオール塩酸塩を用いて繰り返した。
従つて、２−（２−ジエチルアミノエチルチオ）−
３−フエニルキノリン塩酸塩、融点144〜146℃、
が得られた。 例 44 ボラン−ジメチルスルフイド錯化合物（0.37
ml）を無水テトラヒドロフラン（10ml）中の２−
（２−Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノエチルチ
オ）−３−フエニルキノリン（0.5ｇ）の溶液にア
ルゴン雰囲気下で滴加した。次に、この混合物を
還流下で４時間加熱し、次いで冷却した。メタノ
ール（２ml）を添加し、この混合物を環境温度で
16時間放置した。次に、この溶剤を蒸発させ、こ
の残滓に２モルの塩酸（10ml）及びメタノール
（５ml）を添加し、この混合物を蒸気浴で1.5時間
加熱した。この溶液を環境温度に冷却し、固体の
重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３
×15ml）で抽出した。この有機抽出液を水（３×
10ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で
蒸発乾涸した。この残滓をシリカゲル（メルク
（Merck）9385；80ｇ）で溶離剤としての酢酸エ
チル中のメタノール10v／ｖ％を用いてクロマト
グラフイー処理した。所望の留分を捕集し、蒸発
させた。この残滓をメタノールに溶解し、この溶
液に無水蓚酸（0.064ｇ）を添加した。得られた
混合物を過し、固体残滓をメタノール／エーテ
ルから結晶させ、２−（２−Ｎ−エチル−Ｎ−メ
チルアミノエチルチオ）−３−フエニルキノリン
水素オキサレート半水和物、融点179〜181℃、を
生じた。 出発物質として使用した２−（２−Ｎ−アセチ
ル−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）−３−フエニ
ルキノリンは、次のようにして得られた： 塩化アセチル（0.2ml）を二塩化メチレン（25
ml）中の２−（２−メチルアミノエチルチオ）−３
−フエニルキノリン（0.8ｇ）及びトリエチルア
ミン（056ml）の溶液に添加し、この混合物を環
境温度で１時間保持した。この混合物を逐次的に
２モルの塩酸（３×10ml）及び水（３×10ml）で
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、蒸発乾涸し、後精
製することなしに使用されるＮ−アセチル誘導体
を生じた。 例 45 テトラヒドロフラン（12ml）中のテトラ−ｎ−
ブチルアンモニウムフルオリドの１モルの溶液を
無水アセトニトリル（35ml）中の２−｛トランス
−２−〔２−（トリメチルシリル）エトキシカルボ
ニルアミノ〕シクロプロピルチオ｝−３−フエニ
ルキノリン（3.5ｇ）の溶液に添加し、この混合
物を50℃でアルゴン雰囲気下で５時間撹拌した。
この混合物を冷却し、溶剤を蒸発させ、残留する
油を酢酸エチル（70ml）と水（35ml）との間に分
配した。この混合物を分離し、有機相を水（２×
30ml）で洗浄し、乾燥した（Na2SO4）。この溶
剤を蒸発させ、残留する褐色の油（2.7ｇ）を塩
基性アルミナ（180ｇ、ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中のクロロホルム30v／
ｖ％で溶離し、２−（トランス−２−アミノシク
ロプロピルチオ）−３−フエニルキノリンを融点
140℃の塩酸塩を生じる淡黄色の油として生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−フエニルキノリン−２−チオン（6.40ｇ）
を少量ずつ無水ジメチルホルムアミド（43ml）中
の水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
1.34ｇ）の撹拌溶液に０℃〜５℃でアルゴン雰囲
気下で添加した。この混合物を環境温度で１時間
撹拌し、次にこれにジメチルホルムアミド（10
ml）中のエチル２−ブロムシクロプロパンカルボ
キシレート（5.17ｇ）のシス／トランス混合物の
溶液を添加した。この混合物を90℃で２ 1/2時間
撹拌し、10℃に冷却し、水（700ml）と飽和食塩
水（250ml）との混合物中に注入した。この混合
物を酢酸エチル（５×120ml）で抽出した。この
有機抽出液を飽和食塩水（200ml）で洗浄し、乾
燥し（Na2SO4）、溶剤を蒸発させた。残留する
黄色の油を塩基性アルミナ（210ｇ；ブロツクマ
ン吸着活性度（Brockmann Grade））でクロ
マトグラフイー処理し、石油エーテルで溶離し、
２−（トランス−２−エトキシカルボニルシクロ
プロピルチオ）−３−フエニルキノリン、融点94
〜94.5℃（イソプロパノールから結晶した）、を
生じた。 水（3.6ml）中の水酸化ナトリウム（0.37ｇ）
の溶液をｔ−ブタノール（90ml）中の前記のエト
キシカルボニル誘導体（2.43ｇ）の溶液に添加し
た。この混合物を20℃で16時間撹拌し、次いで40
℃で５時間撹拌した。この混合物を環境温度に冷
却し、水（400ml）と飽和食塩水（200ml）との混
合物中に注入し、ジエチルエーテル（100ml）で
洗浄した。この水相を５℃に冷却し、希塩酸でPH
３の酸性にし、酢酸エチル（５×150ml）で抽出
した。この有機抽出液を乾燥し（Na2SO4）、溶
剤を蒸発させた。残留する固体を酢酸エチル／石
油エーテルから結晶させ、２−（トランス−２−
カルボキシシクロプロピルチオ）−３−フエニル
キノリン、融点168.5〜169.5℃、を生じた。 無水トルエン（65ml）中の２−（トランス−２
−カルボキシシクロプロピルチオ）−３−フエニ
リキノリン（3.26ｇ）、ジフエニルホスホリルア
ジド（2.21ml）及びトリエチルアミン（1.43ml）
の溶液をアルゴン雰囲気下で90℃で２時間撹拌し
た。２−（トリメチルシリル）エタノール（1.53
ml）を添加し、この反応混合物を90℃でさらに16
時間撹拌した。この混合物を環境温度に冷却し、
水（２×20ml）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、
トルエンを減圧下で除去した。残留する褐色の油
（55ｇ）を塩基性アルミナカラム（200ｇ；ブロツ
クマン吸着活性度（Brockmann Grade））で
石油エーテル中のクロロホルム20v／ｖ％で溶離
することによつて精製し、２−｛トランス−２−
〔２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルア
ミノ〕シクロプロピルチオ｝−３−フエニルキノ
リンを明黄色の油として生じ、これは質量分析法
によつて分子イオンが436であることを特性とし、
かつNMR（CDCl3溶液、90MHz）によつて多重項
2.5δ（2H、シクロプロパンメチン）であることを
特性とした。 例 46 水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミ
ニウムナトリウム（トルエン中の3.4モルの溶液、
3.2ml）をジ−（２−メトキシエチル）−エーテル
（3.2ml）中の２−（２−Ｎ−エトキシカルボニル
−Ｎ−メチルアミノエチルチオ）−３−フエニル
キノリン（1.0ｇ）の溶液に20℃でアルゴン雰囲
気下で添加した。この混合物を85℃で２時間加熱
した。この混合物を環境温度に冷却し、次に溶剤
を高真空下（約0.5mmHg）で20℃で蒸発させた。
水（10ml）及び２モルの水酸化ナトリウム（10
ml）をこの残滓に添加した。この混合物を二塩化
メチレン（３×20ml）で抽出した。この有機抽出
液を乾燥し（Na2SO4）、溶剤を蒸発させ、残滓
をシリカゲル（メルク（Merck）9385、80ｇ）
で酢酸エチル中のメタノール5v／ｖ％を用いて
クロマトグラフイー処理し、例２に記載の生成物
と同一の２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
３−フエニルキノリンを生じた。 出発物質として使用したエトキシカルボニル誘
導体は、次のようにして得られた： クロル蟻酸エチル（0.5ml）を二塩化メチレン
（20ml）中の２−（２−メチルアミノエチルチオ）
−３−フエニルキノリン及びトリエチルアミン
（1.15ml）の溶液に添加し、この混合物を環境温
度で１時間保持した。次に、この混合物を逐次的
に２モルの塩素（３×100ml）及び水（３×10ml）
で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、溶剤を蒸発させ
た。この残滓をエタノールから結晶させ、２−
（２−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−メチルアミ
ノエチルチオ）−３−フエニルキノン、融点99〜
101℃、を生じた。 例 47 ２−ジメチルアミノエタンチオール塩酸塩
（0.88ｇ）をジメチルホルムアミド（50ml）中の
水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
1.1ｇ）の懸濁液に０〜５℃で添加した。全部の
水素が発生した場合、ジメチルホルムアミド（10
ml）中の２−クロル−３−ｐ−ヒドロキシフエニ
ルキノリン（1.6ｇ）の溶液を添加し、この混合
物を環境温度で16時間撹拌した。付加的に２−ジ
メチルアミノエタンチオール塩酸塩（0.32ｇ）を
添加し、引続き水素化ナトリウム（鉱油中の
50w／ｗ％分散液0.4ｇ）の懸濁液を添加し、こ
の混合物を65℃で２時間加熱した。次に、この混
合物を環境温度に冷却し、水（500ml）中に注入
し、２モルの塩酸でPH２に調節した。次に、この
溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液でPH８に調節
し、酢酸エチル（２×100ml）で抽出した。この
酢酸エチル抽出液を水（２×50ml）で洗浄し、乾
燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残滓を
ジエチルエーテル（200ml）に溶解し、この溶液
にエーテル性塩化水素を添加した。この溶剤を蒸
発させ、残滓をエタノール−ジエチルエーテルか
ら結晶させ、２−（２−ジメチルアミノエチルチ
オ）−３−（ｐ−ヒドロキシフエニル）キノリン塩
酸塩、融点220〜222℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ｐ−アセトキシフエニル酢酸（6.2ｇ）、塩化オ
キサリル（10ｇ）及びジメチルホルムアミド（２
滴）の混合物を環境温度で16時間撹拌した。過剰
の塩化オキサリルを蒸発させ、残滓を二塩化メチ
レン（50ml）に溶解し、この溶液を二塩化メチレ
ン（50ml）中のアニリン（３ｇ）及びトリエチル
アミン（3.2ｇ）の氷冷却した撹拌溶液に添加し
た。この混合物を環境温度で３時間撹拌し、次に
逐次的に２モルの塩酸（25ml）、水（25ml）、飽和
炭酸ナトリウム溶液（10ml）、及び水（２×25ml）
で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤
を蒸発させ、ｐ−アセトキシフエニルアセトアニ
リドからなる残滓を後精製することなしに使用し
た。 ジメチルホルムアミド（1.7ｇ）を撹拌下でオ
キシ塩化燐（10ml）に０〜５℃で滴加し、次にこ
れにｐ−アセトキシフエニルアセトアニリド（４
ｇ）を添加した。この混合物を75℃で16時間加熱
し、環境温度に冷却し、水（600ml）中に注入し、
酢酸エチル（３×100ml）で抽出した。この酢酸
エチル抽出液を逐次的に飽和炭酸ナトリウム溶液
（25ml）及び水（２×25ml）で洗浄し、次いで乾
燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残留す
る油を塩基性アルミナ（200ｇ；ブロツクマン吸
着活性度（Brockmann Grade））でクロマト
グラフイー処理し、石油エーテル中でクロロホル
ムの濃度増大下で溶離し、引続きクロロホルム中
でメタノールによつて溶離した。クロロホルム中
のメタノール1v／ｖ％を有する得られた溶出液
を蒸発させた。この残滓を酢酸エチル−石油エー
テルから結晶させ、２−クロル−３−（ｐ−ヒド
ロキシフエニル）キノリン、融点164〜166℃、を
生じた。 例 48 水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.68ｇ）をジメチルホルムアミド（10ml）中の３
−フエニルキノリン−２−チオン（1.6ｇ）の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した
場合、トランス−２−クロルシクロヘキシルアミ
ン塩酸塩（1.2ｇ）を添加し、この反応混合物を
60℃で20時間撹拌した。この反応混合物を環境温
度に冷却し、水（100ml）で稀釈し、酢酸エチル
（２×30ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液
を（２×10ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性
アルミナ（100ｇ；ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃度
増大下で溶離し、引続きクロロホルムによつて溶
離した。このクロロホルム溶出液を蒸発させた。
この残滓をジエチルエーテル（100ml）に溶解し、
この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結する
まで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓を酢酸
エチルから結晶させ、２−（トランス−２−アミ
ノシクロヘキシルチオ）−３−フエニルキノリン
塩酸塩、融点223〜225℃、を生じた。 例 49 ホルムアルデヒド（水中の37w／ｖ％溶液3.2
ml）を蟻酸（４ml）中の２−（トランス−２−ア
ミノシクロヘキシルチオ）−３−フエニルキノリ
ン（1.7ｇ）の溶液に環境温度で添加した。この
混合物を還流下で16時間加熱した。この混合物を
環境温度に冷却し、水（50ml）中に注入した。こ
の混合物を2N水酸化ナトリウム溶液でPH10に調
節し、酢酸エチル（３×15ml）で抽出した。この
酢酸エチル抽出液を水（３×10ml）で洗浄し、乾
燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残滓を
塩基性アルミナ（100ｇ；ブロツクマン吸着活性
度（Brockmann Grade））でクロマトグラフ
イー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの濃
度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロロホ
ルム20v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発さ
せた。この残滓をジエチルエーテル（25ml）に溶
解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完
結するまで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓
を酢酸エチルから結晶させ、２−（トランス−２
−ジメチルアミノシクロヘキシルチオ）−３−フ
エニルキノリン塩酸塩、融点199〜202℃、を生じ
た。 出発物質として使用した２−（トランス−２−
アミノシクロヘキシルチオ）−３−フエニルキノ
リンは、クロロホルム溶出液を蒸発させる段階ま
での例48に記載の方法にしたがつて得られた。 例 50 水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.48ｇ）を石油エーテル（25ml）でアルゴン雰囲
気下で洗浄した。この溶剤をデカンテーシヨン
し、これにジメチルスルホキシド（５ml）を添加
し、この混合物を50℃で１時間加熱した。この混
合物を環境温度に冷却し、これに水（0.18ml）を
添加し、引続きジメチルスルホキシド（５ml）中
のメチルＮ−〔シス−２−（３−フエニル−２−キ
ノリルチオ）シクロヘキシル〕カルバメート
（1.3ｇ）の溶液を添加した。この混合物を環境温
度で１時間撹拌し、次いで50℃で1.5時間撹拌し
た。この混合物を環境温度に冷却し、水（100ml）
で稀釈し、酢酸エチル（２×25ml）で抽出した。
この酢酸エチル抽出液を水（２×10ml）で洗浄
し、乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、
残滓を塩基性アルミナ（ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade）100ｇ）でクロマトグラ
フイー処理し、石油エーテル中でクロロホルムの
濃度増大下で溶離した。石油エーテル中のクロロ
ホルム60v／ｖ％を有する得られた溶出液を蒸発
させ、残滓をジエチルエーテル（50ml）に溶解
し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結
するまで添加した。この溶剤を蒸発させ、残滓を
酢酸エチルから結晶させ、２−（シス−２−アミ
ノシクロヘキシルチオ）−３−フエニルキノリン
塩酸塩、融点170〜175℃（分解）、を生じた。 出発物質として使用したカルバメートは、次の
ようにして得られた： 水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.24ｇ）をジメチルホルムアミド（10ml）中の３
−フエニルキノリン−２−チオン（1.19ｇ）の溶
液に環境温度で添加した。全部の水素が発生した
場合、メチルＮ−（トランス−２−ヨードシクロ
ヘキシル）カルバメート（1.4ｇ）を添加し、こ
の混合物を60℃で４時間撹拌した。この混合物を
環境温度に冷却し、水（100ml）で稀釈し、酢酸
エチル（２×30ml）で抽出した。この有機抽出液
を水（２×10ml）で洗浄し、乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、メチルＮ−〔シ
ス−２−（３−フエニル−２−キノリルチオ）シ
クロヘキシル〕カルバメートを含有するゴム状残
滓を後精製することなしに使用した。 例 51 ３−（ｐ−シアノフエニル）−２−（２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）キノリン塩酸塩（例30参
照、0.65ｇ）、ｔ−ブタノール（25ml）及び水酸
化カリウム（0.6ｇ）の混合物を40℃で１時間加
熱した。水（20ml）をこの混合物に添加し、ｔ−
ブタノールを蒸発させた、付加的に水（20ml）を
添加し、この混合物をクロロホルム（３×30ml）
で抽出した。このクロロホルム抽出液を水（２×
10ml）で洗浄し、乾燥した（MgSO4）。この溶剤
を蒸発させ、残滓をエタノールから結晶させた。
この結晶性物質をエタノール（50ml）に溶解し、
この溶液にエーテル性塩化水素を添加した。この
溶剤を蒸発させ、残滓をエタノール−ジエチルエ
ーテルから結晶させ、３−（ｐ−カルバモイルフ
エニル）−２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）
キノリン塩酸塩、融点253〜255℃、を生じた。 例 52 ３−（ｐ−カルボキシフエニル）キノリン−２
−チオン（6.87ｇ）をジメチルホルムアミド（50
ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％
分散液3.9ｇ）の懸濁液に０〜５℃で添加した。
全部の水素が発生した場合、２−ジメチルアミノ
エチルクロリド塩酸塩（3.5ｇ）を添加し、この
混合物を氷水（300ml）中に注入し、過し、
液を２モルの塩酸でPH７に調節した。得られた混
合物を過し、この固体残滓をメタノール中の２
モルの塩化水素に０℃で溶解した。この溶剤を蒸
発させ、この固体残滓をメタノール−酢酸エチル
から結晶させ、３−（ｐ−カルボキシフエニル）−
２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）キノリン
塩酸塩、融点246〜247℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−（ｐ−シアノフエニル）キノリン−２−チ
オン（0.26ｇ）を臭化水素（48w／ｗ％水溶液２
ml）に添加し、この混合物を140℃で３時間加熱
した。この混合物を環境温度に冷却し、氷水（20
ml）中に注入した。得られた混合物を過し、こ
の固体残滓を熱いエタノール（20ml）と一緒に５
分間撹拌し、次いで過した。こうして、固体残
滓として３−（ｐ−カルボキシフエニル）キノリ
ン−２−チオン、融点＞300℃、が得られた。 出発物質として使用したシアノ誘導体は、次の
ようにして得られた： エタノール（30ml）中の２−クロル−３−（ｐ
−シアノフエニル）キノリン（6.25ｇ、例30参
照）とチオ尿素（1.8ｇ）との混合物を還流下で
２時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却し、
沈殿した固体を別し、１モルの水酸化ナトリウ
ム（100ml）中に分散させ、この分散液を蒸気浴
上で20分間加熱した。この混合物を２モルの塩酸
溶液で酸性にした。得られた混合物を過し、固
体残滓を熱いエタノール（75ml）と一緒に５分間
撹拌し、次にこの混合物を過した。こうして、
固体残滓として３−（ｐ−シアノフエニル）キノ
リン−２−チオン、融点284〜289℃、が得られ
た。 例 53 塩化オキサリル（2.35ml）及びジメチルホルム
アミド（１滴）を二酸化メチレン（30ml）中の３
−（ｐ−カルボキシフエニル）−２−（２−ジメチ
ルアミノエチルチオ）キノリン（0.7ｇ）の溶液
に添加し、この混合物を環境温度で16時間撹拌し
た。この溶剤を蒸発させ、残滓をジメチルホルム
アミド（５ml）に溶解し、この溶液を150℃で４
時間加熱した。この混合物を氷水（50ml）中に注
入し、この溶液を飽和炭酸カリウム溶液でPH10に
調節し、酢酸エチル（３×20ml）で抽出した。こ
の酢酸エチル抽出液を飽和食塩水（20ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、溶剤を蒸発させた。この
残滓をジエチルエーテル（10ml）に溶解し、この
溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで
添加した。この混合物を過し、固体残滓をメタ
ノール−酢酸エチルから結晶させ、２−（２−ジ
メチルアミノエチルチオ）−３−（ｐ−ジメチルカ
ルバモイルフエニル）キノリン塩酸塩、融点199
〜201℃、を生じた。 例 54 ３−（ｐ−カルボキシフエニル）−２−（２−ジ
メチルアミノエチルチオ）キノリン（0.7ｇ）を
メタノール（20ml）中の塩化チオニル（1.5ml）
の溶液に０℃で添加した。この混合物を環境温度
で16時間撹拌し、次に溶剤を蒸発させた。この固
体残滓をメタノール−酢酸エチルから結晶させ、
２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−（ｐ
−メトキシカルボキシフエニル）キノリン塩酸
塩、融点224〜225℃、を生じた。 例 55 水酸化ナトリウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液
0.96ｇ）をジメチルホルムアミド（100ml）中の
３−フエニルキノリン−２−チオン（2.37ｇ）の
溶液に環境温度で添加した。全部の水素が発生し
た場合、２−クロルメチル−１−メチルピペリジ
ン塩酸塩（1.84ｇ）を添加し、この混合物を環境
温度で16時間撹拌した。次に、この混合物を水
（750ml）中に注入し、酢酸エチル（２×150ml）
で抽出した。この酢酸エチル抽出液を水（２×50
ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この
溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ（150
ｇ；ブロツクマン吸着活性度（Brockmann
Grade））でクロマトグラフイー処理し、石油
エーテル中でクロロホルムの濃度増大下で溶離し
た。石油エーテル中のクロロホルム20v／ｖ％を
有する得られた溶出液を蒸発させた。この残滓を
ジエチルエーテル（50ml）に溶解し、この溶液に
エーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加し
た。この固体を過することによつて捕集し、エ
タノール−ジエチルエーテルから結晶させ、２−
〔（１−メチル−２−ピペリジルメチルチオ〕−３
−フエニルキノリン塩酸塩、融点198〜200℃、を
生じた。 例 56 無水エタノール（120ml）中の３−（ｐ−フルオ
ルフエニル）−２−（２−オキソプロピルチオ）キ
ノリン（2.94ｇ）の溶液をエタノール（33w／ｖ
％溶液8.5ml）中のジメチルアミンと、氷酢酸
（1.1ml）との混合物に添加した。次に、シアノ硼
水素化ナトリウム（0.42ｇ）を添加した。この混
合物をモレキユラーシーブ（3A型2.0ｇ）の存在
下で環境温度で96時間撹拌した。このモレキユラ
ーシーブを別し、溶剤を蒸発させた。２モルの
塩酸溶液（25ml）を残滓に添加し、この混合物を
酢酸エチル（20ml）で洗浄した。水相を２モルの
水酸化ナトリウム溶液（30ml）で塩基性にし、こ
の混合物をジエチルエーテル（３×50ml）で抽出
した。このエーテル性抽出液を食塩水（50ml）で
洗浄し、乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発さ
せ、残滓を塩基性アルミナ（100ｇ；ブロツクマ
ン吸着活性度（Brockmann Grade））でクロ
マトグラフイー処理し、石油エーテル中で酢酸エ
チルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中の
酢酸エチル10v／ｖ％を有する得られた溶出液を
蒸発させた。この残滓をジエチルエーテル（25
ml）に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を
沈殿が完結するまで添加した。この固体を過す
ることによつて捕集し、酢酸エチルから結晶さ
せ、２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−３
−（ｐ−フルオルフエニル）キノリン塩酸塩、融
点176〜178℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−（ｐ−フルオルフエニル）キノリン−２−
チオン（5.05ｇ）を少量ずつジメチルホルムアミ
ド（30ml）中の水素化ナトリウム（鉱油中の
50w／ｗ％分散液1.0ｇ）の撹拌懸濁液に０〜５
℃で添加した。全部の水素が発生した場合、クロ
ルアセトン（1.83ｇ）を添加し、この混合物を環
境温度で18時間撹拌した。この混合物を氷水
（300ml）中に注入し、酢酸エチル（３×100ml）
で抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩水（75
ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この
溶剤を蒸発させ、残滓を塩基性アルミナ（200ｇ、
ブロツクマン吸着活性度（Brockmann Grade）
）でクロマトグラフイー処理し、石油エーテル
中で酢酸エチルの濃度増大下で溶離した。石油エ
ーテル中の酢酸エチル10v／ｖ％を有する得られ
た溶出液を蒸発させ、３−（ｐ−フルオルフエニ
ル）−２−（２−オキソプロピルチオ）キノリン、
融点95〜96℃、を生じた。 ３−（ｐ−フルオルフエニル）キノリン−２−
チオンそれ自体は、次のようにして得られた： ２−クロル−３−（ｐ−フルオルフエニル）キ
ノリン（6.03ｇ、例３参照）と、エタノール（30
ml）中のチオ尿素（1.8ｇ）との混合物を還流下
で２時間加熱した。この溶液を環境温度に冷却
し、沈殿した固体を別し、１モルの水酸化ナト
リウム溶液（100ml）中に分散させ、この分散液
を蒸気浴で20分間加熱した。この混合物を２モル
の塩酸溶液で酸性にした。得られた混合物を過
し、固体残滓を熱いエタノール（75ml）と一緒に
５分間撹拌し、次いで過した。こうして、固体
残滓として３−（ｐ−フルオルフエニル）キノリ
ン−２−チオン、融点259〜262℃、が得られた。 例 57 （Ｓ）−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノプロピルチオ）−３−フエニルキノリン（3.9
ｇ）を酢酸エチル（50ml）中の６モルの塩化水素
に添加し、この混合物を環境温度で１時間撹拌し
た。この溶剤を蒸発させ、残留する油をジエチル
エーテル（100ml）に溶解し、この溶液を１モル
の塩酸（６×25ml）で抽出した。この塩酸抽出液
を飽和炭酸ナトリウム溶液でPH10に調節し、ジエ
チルエーテル（２×50ml）で抽出した。このジエ
チルエーテル抽出液を乾燥し（MgSO4）、これに
エーテル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加し
た。この固体残滓を過することによつて捕集
し、メタノール−酢酸エチルから結晶させ、（＋）
−（Ｓ）−２−（２−アミノプロピルチオ）−３−フ
エニルキノリン塩酸塩、融点223〜224℃、〔α〕25 D
＋39.7°（Ｃ、0.78メタノール中）、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： 炭酸ジ−ｔ−ブチル（15.7ｇ）を水（13.2ml）
中の（＋）−（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノー
ル（5.0ｇ）及びｔ−ブタノール（6.6ml）の溶液
に環境温度で添加し、この混合物を環境温度で16
時間撹拌した。１，１−ジメチルエチレンジアミ
ン（２ml）を添加し、この混合物を環境温度で１
時間撹拌した。この溶液を水（200ml）中に注入
し、ジエチルエーテル（３×100ml）で抽出した。
このエーテル性抽出液を逐次的に１モルの塩酸
（50ml）、飽和炭酸ナトリウム溶液（50ml）及び食
塩水（100ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、（Ｓ）−２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−プロパノー
ル、融点42〜43℃、を生じた。 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（4.2ｇ）を
ピリジン（10ml）中の（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシ
カルボニルアミノ−１−プロパノール（3.5ｇ）
の溶液に０℃で添加した。この混合物を０〜５℃
で20時間保持し、次いで氷水（200ml）中に注入
し、ジエチルエーテル（３×50ml）で抽出した。
このジエチルエーテル抽出液を逐次的に１モルの
塩酸（50ml）、飽和炭酸ナトリウム溶液（50ml）
及び食塩水（50ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残滓を酢酸エ
チル−石油エーテルから結晶させ、（Ｓ）−２−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｐ−トルエン
スルホニルオキシプロパン、融点73〜74℃、を生
じた。 ３−フエニルキノリン−２−チオン（2.5ｇ）
をジメチルホルムアミド（16ml）中の水素化ナト
リウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液0.55ｇ）の懸
濁液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生し
た場合、（Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ−１−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン
（3.5ｇ）を添加し、この混合物を環境温度で16時
間撹拌した。次に、この混合物を氷水（160ml）
中に注入し、酢酸エチル（３×50ml）で抽出し
た。この酢酸エチル抽出液を食塩水（50ml）で洗
浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸
発させ、残滓を石油エーテルから結晶させ、（Ｓ）
−２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノプロ
ピルチオ）−３−フエニルキノリン、融点86〜87
℃、を生じた。 例 58 ホルムアルデヒド（水中の37w／ｖ％溶液3.2
ml）を蟻酸（４ml）中の（＋）−（Ｓ）−２−（２−
アミノプロピルチオ）−３−フエニルキノリン
（1.55ｇ）の溶液に環境温度で添加し、この混合
物を還流下で16時間加熱した。この混合物を蒸発
させ、残留する油を水（10ml）に溶解した。この
溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液でPH10に調節し、
ジエチルエーテル（２×10ml）で抽出した。この
ジエチルエーテル抽出液を食塩水（10ml）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）た。この溶剤を蒸発させ、
この固体残滓を塩基性アルミナ（80ｇ；ブロツク
マン吸着活性度（Brockmann Grade））でク
ロマトグラフイー処理し、石油エーテル中で二酸
化メチレンの濃度増大下で溶離した。石油エーテ
ル中の二酸化メチレン10v／ｖ％を有する得られ
た溶出液を蒸発させた。この残留する固体をジエ
チルエーテル（10ml）に溶解し、この溶液にエー
テル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。
この混合物を過し、固体残滓を酢酸エチルから
結晶させ、（−）−（Ｓ）−２−（２−ジメチルアミ
ノプロピルチオ）３−フエニルキノリン塩酸塩、
融点167〜168℃、〔α〕25 D−36.3°（Ｃ、2.0メタノー
ル中）、を生じた。 出発物質として使用した（＋）−（Ｓ）−（２−ア
ミノプロピルチオ）−３−フエニルキノリンは、
相当する塩酸塩（例57参照）から、この塩酸塩を
水に溶解し、この溶液を希水酸化ナトリウム水溶
液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、この抽出
液を水で洗浄し、抽出液を乾燥し（MgSO4）、溶
剤を蒸発させ、こうして後精製することなしに使
用される必要な化合物を生じることによつて得ら
れた。 例 59 ホルムアルデヒド（水中の37w／ｖ％溶液5.3
ml）を蟻酸（6.7ml）中の３−フエニル−２−（３
−ピペリジルチオ）キノリン（2.85ｇ）の溶液に
環境温度で添加した。この混合物を還流下で16時
間加熱した。この混合物を蒸発させ、残留する油
を水（15ml）に溶解した。この溶液を２モルの水
酸化ナトリウム溶液でPH10に調節し、ジエチルエ
ーテル（２×15ml）で抽出した。このジエチルエ
ーテル抽出液を食塩水（15ml）で洗浄し、次いで
乾燥し（MgSO4）た。この溶剤を蒸発させ、こ
の残留する油を塩基性アルミナ（120ｇ；ブロツ
クマン吸着活性度（Brockmann Grade））で
クロマトグラフイー処理し、石油エーテル中で酢
酸エチルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル
中の酢酸エチル10v／ｖ％を有する得られた溶出
液を蒸発させ、この残留する固体をジエチルエー
テル（15ml）に溶解し、この溶液にエーテル性塩
化水素を沈殿が完結するまで添加した。この混合
物を過し、固体残滓を酢酸エチルから結晶さ
せ、２−（１−メチル−３−ピペリジルチオ）−３
−フエニルキノリン塩酸塩、融点221〜223℃、を
生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： 炭酸ジ−ｔ−ブチル（11.9ｇ）を水（10ml）中
の３−ヒドロキシピペリジン（5.0ｇ）及び５−
ブタノール（５ml）の溶液に環境温度で添加し、
この混合物を環境温度で16時間撹拌した。１，１
−ジメチルエチレンジアミン（1.5ml）を添加し、
この混合物を環境温度で１時間撹拌した。この溶
液を水（150ml）中に注入し、ジエチルエーテル
（３×50ml）で抽出した。このジエチルエーテル
抽出液を逐次的に１モルの塩酸（50ml）、飽和炭
酸ナトリウム溶液（50ml）及び食塩水（50ml）で
洗浄し、次いで乾燥し（Na2SO4）た。この溶剤
を蒸発させ、後精製することなしに使用される１
−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシピペ
リジンを生じた。 ｐ−トルエンスルホニルクロリド（5.8ｇ）を
ピリジン（20ml）中の前記のｔ−ブトキシカルボ
ニル誘導体（6.0ｇ）の溶液に０℃で添加した。
この混合物を０〜５℃で20時間撹拌し、次いで氷
水（400ml）中に注入し、ジエチルエーテル（３
×100ml）で抽出した。このジエチルエーテル抽
出液を逐次的に１モルの塩酸（100ml）、飽和炭酸
ナトリウム溶液（100ml）及び食塩水（100ml）で
洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を
蒸発させ、後精製することなしに使用される１−
ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシピペリジンを生じた。 ３−フエニルキノリン−２−チオン（5.2ｇ）
をジメチルホルムアミド（35ml）中の水素化ナト
リウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液1.15ｇ）の懸
濁液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生し
た場合、１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ｐ−
トルエンスルホニルオキシピペリジン（7.8ｇ）
を添加し、この混合物を80℃で２時間加熱した。
この混合物を環境温度に冷却し、氷水（350ml）
中に注入し、酢酸エチル（３×150ml）で抽出し
た。この酢酸エチル抽出液を食塩水（150ml）で
洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を
蒸発させ、後精製することなしに使用される２−
（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペリジル
チオ）−３−フエニルキノリンを生じた。 ２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−３−ピペ
リジルチオ）−３−フエニルキノリン（4.2ｇ）を
酢酸エチル（50ml）中の６モルの塩化水素に添加
し、この混合物を環境温度で１時間撹拌した。こ
の溶剤を蒸発させ、残留する油をジエチルエーテ
ル（100ml）に溶解し、この溶液を１モルの塩酸
溶液（20×30ml）で抽出した。この塩酸抽出液を
飽和炭酸ナトリウム溶液でPH10に調節し、ジエチ
ルエーテル（２×100ml）で抽出した。このジエ
チルエーテル抽出液を食塩水（75ml）で洗浄し、
次いで乾燥した（MgSO4）。この溶剤を蒸発さ
せ、後精製することなしに使用される３−フエニ
ル−２−（３−ピペリジルチオ）キノリンを生じ
た。 例 60 ３−フエニルキノリン−２−チオン（1.4ｇ）
をジメチルホルムアミド（10ml）中の水素化ナト
リウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液0.68ｇ）の懸
濁液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生し
た場合、ジメチルホルムアミド（10ml）中の１−
クロル−２−ジメチルアミノ−２−メチルプロパ
ン塩酸塩（1.1ｇ）のスラリーを添加し、この混
合物を環境温度で20時間撹拌した。次に、この反
応混合物を氷水（100ml）中に注入し、酢酸エチ
ル（３×30ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出
液を食塩水（30ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残留する油を
塩基性アルミナ（125ｇ；ブロツクマン吸着活性
度（Brockmann Grade））でクロマトグラフ
イー処理し、石油エーテル中で二塩化メチレンの
濃度増大化で溶離した。石油エーテル中の10v／
ｖ％二塩化メチレンを有する得られた溶出液を蒸
発させ、残留する油をジエチルエーテル（20ml）
に溶解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿
が完結するまで添加した。この混合物を過し、
固体残滓を酢酸エチルから結晶させ、２−（２−
ジメチルアミノ−２−メチルプロピルチオ）−３
−フエニルキノリン塩酸塩、融点199〜201℃、を
生じた。 例 61 ボラン−ジメチルスルフイド（１モルの溶液
1.2ml）をテトラヒドロフラン（60ml）中の２−
（１−ジメチルカルバモイル−１−メチルエチル
チオ）−３−フエニルキノリン（2.1ｇ）の溶液に
環境温度でアルゴン雰囲気下で添加した。この混
合物を還流下で４時間加熱した。メタノール（20
ml）を添加し、この混合物を還流下で２時間加熱
した。この溶剤を蒸発させ、この残留する油を塩
基性アルミナ（150ｇ；ブロツクマン吸着活性度
（Brockmann Grade））でクロマトグラフイ
ー処理し、石油エーテル中で酢酸エチルの濃度増
大化で溶離した。石油エーテル中の2v／ｖ％酢
酸エチルを有する得られた溶出液を蒸発させた。
この残留する油をジエチルエーテル（20ml）に溶
解し、この溶液にエーテル性塩化水素を沈殿が完
結するまで添加した。この混合物を過し、固体
残滓をメタノール−酢酸エチルから結晶させ、２
−（１，１−ジメチル−２−ジメチルアミノエチ
ルチオ）−３−フエニルキノリン塩酸塩、融点223
〜224℃、を生じた。 出発物質として使用したキノリン誘導体は、次
のようにして得られた： ３−フエニルキノリン−２−チオン（1.18ｇ）
をジメチルホルムアミド（10ml）中の水素化ナト
リウム（鉱油中の50w／ｗ％分散液0.46ｇ）の懸
濁液に０〜５℃で添加した。全部の水素が発生し
た場合、２−ブロムイソ酪酸（0.88ｇ）を添加
し、この混合物を80℃で16時間加熱した。この混
合物を環境温度に冷却し、氷水（50ml）中に注入
し、濃塩酸でPH２の酸性にし、酢酸エチル（３×
25ml）で抽出した。この酢酸エチル抽出液を食塩
水（25ml）で洗浄し、次いで乾燥した
（MgSO4）。この溶剤を蒸発させ、残留する油を
シリカ（100ｇ、メルク（Merck）型7734）でク
ロマトグラフイー処理し、石油エーテル中で酢酸
エチルの濃度増大下で溶離した。石油エーテル中
の酢酸エチル10v／ｖ％を有する得られた溶出液
を蒸発させ、固体残滓をシクロヘキサンから結晶
させ、２−（１−カルボキシ−１−メチルエチル
チオ）−３−フエニルキノリン、融点144〜146℃、
を生じた。 塩化オキサリル（３ml）及びジメチルホルムア
ミド（２滴）を二塩化メチレン（35ml）中の２−
（１−カルボキシ−１−メチルエチルチオ）−３−
フエニルキノリン（5.64ｇ）の溶液に添加し、こ
の混合物を環境温度で16時間撹拌した。この溶剤
を蒸発させ、固体残滓をトルエン（250ml）に溶
解し、トルエン（６モルの溶液30ml）中のジメチ
ルアミンの溶液を０℃で添加した。この混合物を
環境温度で20時間撹拌し、水（200ml）中に注入
し、この混合物を分離し、その際に２つの相を保
持した。この水相を酢酸エチル（２×50ml）で抽
出し、合した酸エチルとトルエン相を食塩水
（100ml）で洗浄し、次いで乾燥した（MgSO4）。
この溶剤を蒸発させ、固体残滓を塩基性アルミナ
（150ｇ、ブロツクマン吸着活性度（Brockmann
Grade））でクロマトグラフイー処理し、石油
エーテル中で酢酸エチルの濃度増大化で溶離し
た。石油エーテル中の酢酸エチル5v／ｖ％を有
する得られた溶出液を蒸発させ、２−（１−ジメ
チルカルバモイル−１−メチルエチルチオ）−３
−フエニルキノリン、融点149〜156℃、を生じ
た。 例 62 沃化メチル（0.85ｇ）を無水エタノール（50
ml）中の２−（２−メチルアミノエチルチオ）−３
−フエニルキノリン塩酸塩、（1.65ｇ）と炭酸カ
リウム（1.65ｇ）との混合物に環境温度で添加し
た。この混合物を環境温度で３時間撹拌し、次に
溶剤を蒸発させた。この残滓を水（50ml）に溶解
し、この溶液をジエチルエーテル（３×25ml）で
抽出した。このジエチルエーテル抽出液を食塩水
（25ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶剤を蒸
発させた。この残留する油を塩基性アルミナ（75
ｇ、ブロツクマン吸着活性度（Brockmann
Grade））でクロマトグラフイー処理し、石油
エーテル中で二塩化メチレンの濃度増大化で溶離
した。石油エーテル中の二塩化メチレン50v／ｖ
％を有する溶出液を蒸発させた。この残滓をジエ
チルエーテル（25ml）に溶解し、この溶液にエー
テル性塩化水素を沈殿が完結するまで添加した。
この混合物を過し、固体残滓をメタノール−酢
酸エチルから結晶させ、２−（２−ジメチルアミ
ノエチルチオ）−３−フエニルキノリン塩酸塩、
融点196〜198℃、を生じた。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    されるキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性
    の酸付加塩。 ２ Ａが１又は２個のメチル基によつて置換され
    ていてもよい−（CH2）2−基を表わすか又はアル
    キレン基によつて置換されていてよく（この場合
    には、−（CH2）2−基の残基と一緒になつて、６個
    未満の炭素原子を有するシクロアルキレン基が形
    成される）； R1がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
    ブチル基又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1がハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、メチ
    ル基、メトキシ基、ｎ−プロポキシ基、メチルチ
    オ基、トリフルオルメチル基、シアノ基、カルボ
    キシ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル
    基、Ｎ−メチルカルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジメ
    チルカルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    が酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択され
    た１個のヘテロ原子を有するか又は窒素原子及び
    硫黄原子であるかもしくは窒素原子及び酸素原子
    である２個のヘテロ原子を有する５員又は６員環
    原子のヘテロアリール基を表わし、このヘテロア
    リール基はメチル基と一緒になつて置換されてい
    てもよく； R2及びR3が、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基を表わすか、又はR2は隣接窒素原子
    と一緒になつて、ピペリジル基を形成する程度に
    Ａの２個の炭素原子骨格を形成する炭素原子の一
    方又は他方と結合したジメチレン基、トリメチレ
    ン基又はテトレメチレン基を表わし； R4及びR5の一方が水素原子を表わし、R4及び
    R5の他方が水素原子、ハロゲン原子、又はメチ
    ル基もしくはメトキシ基を表わすキノリン誘導体
    又はその製薬学的に認容性の酸付加塩である、特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ａが１，２−エチレン基、１，２−プロピレ
    ン基、２，３−プロピレン基、１，１−ジメチル
    −１，２−エチレン基、２，２−ジメチル−１，
    ２−エチレン基、シクロプロピレン基、１，２−
    シス−シクロヘキシレン基又は１，２−トランス
    −シクロヘキシレン基を表わす、特許請求の範囲
    第１項又は第２項に記載の化合物。 ４ R1がｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ
    −ブチル基、ｓ−ブチル基、シクロプロピル基又
    はフエニル基を表わすか、又はR1が弗素原子、
    塩素原子及び臭素原子ならびにヒドロキシ基、
    C1〜2−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜2−
    アルキルチオ基、トリフルオルメチル基、シアノ
    基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシ−カルボニ
    ル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜2−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜2−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基によつて置換されてい
    るフエニル基を表わすか、またはR1がフリル基、
    チエニル基、ピリジル基、チアゾリル基、オキサ
    ゾリル基、C1〜2−アルキル−フリル基、C1〜2−ア
    ルキル−チエニル基、C1〜2−アルキル−ピリジル
    基、C1〜2−アルキル−チアゾリル基又はC1〜2−ア
    ルキル−オキサゾリル基を表わす、特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 ５ R2及びR3がメチル基を表わす、特許請求の
    範囲第１項から第４項までのいずれか１項記載の
    化合物。 ６ ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−
    イソプロピルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ
    −フルオルフエニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｏ
    −メトキシフエニルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−ｐ
    −トリルキノリン、 ２−（２−ジメチルアミノ−２−メチルプロピ
    ルチオ）３−フエニルキノリン及び ２−（２−ジメチルアミノプロピルチオ）−３−
    フエニルキノリンからなる群から選択されたキノ
    リン誘導体ならびにその製薬学的に認容性の酸付
    加塩である、特許請求の範囲第１項から第５項ま
    でのいずれか１項に記載の化合物。 ７ ２−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−３−
    フエニリキノリン又はその製薬学的に認容性の酸
    付加塩である、特許請求の範囲第１項から第５項
    までのいずれか１項に記載の化合物。 ８ 塩酸、燐酸、クエン酸、酒石酸、スクシン
    酸、安息香酸、２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸
    又は１，1′−メチレン−ビス−２−ヒドロキシ−
    ３−ナフトエ酸から誘導されたものである、特許
    請求の範囲第１項から第７項までのいずれか１項
    に記載の化合物の塩。 ９ 式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    されるキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性
    の酸付加塩の製造法において、式： ［式中、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のものを
    表わし、Halはハロゲン原子を表わす］で示され
    る化合物を、式： HS−Ａ−NR2R3 ［式中、Ａ、R2及びR3はそれぞれ前記のものを
    表わす］で示される化合物又はその酸付加塩と、
    酸結合剤の存在下で反応させることを特徴とす
    る、式のキノリン誘導体の製造法。 １０ 式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    されるキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性
    の酸付加塩の製造法において、式： ［式中、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のものを
    表わす］で示される化合物を、式： Ｚ−Ａ−NR2R3 ［式中、Ａ、R2及びR3はそれぞれ前記のものを
    表わし、Ｚはハロゲン原子又はアレンスルホニル
    オキシ基もしくはアルカンスルホニルオキシ基を
    表わす］で示される化合物と、酸結合剤の存在下
    で反応させることを特徴とする、式のキノリン
    誘導体の製造法。 １１ 式： ［式中、R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−
    アルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、
    又はR1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、
    C1〜4−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−
    アルキルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル
    基、シアノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシ
    カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−ア
    ルキル］カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3
    −アルキル］カルバモイル基から選択された、同
    一か又は異なる１又は２個の置換基と一緒になつ
    て置換されていてもよいフエニル基を表わすか、
    又はR1はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキ
    ル基によつて置換されていてもよいフリル基、チ
    エニル基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサ
    ゾリル基を表わし； R3は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし； Ｘは１又は２個のC1〜2−アルキル基によつて置
    換されていてもよい、メチレン基を表わし、R6
    はC1〜2−アルキル基を表わす］で示される化合物
    又はその製薬学的に認容性の酸付加塩の場合に、
    式： ［式中、R1、R3、R4、R5及びＸはそれぞれ前記
    のものを表わす］で示される化合物を、式：
    R3R6NH（但し、R3及びR6は前記のものを表わ
    す）のアミンと、還元条件下で反応させ、この場
    合(a)硼水素化物還元剤を使用するかまたは水素添
    加触媒の存在下に水素を使用し、こうして前記に
    記載された式の化合物を生じることを特徴とす
    る、式で示される化合物の製造法。 １２ 式： ［式中、R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−
    アルキル基、又はシクロプロピル基を表わすか、
    又はR1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、
    C1〜4−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−
    アルキルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル
    基、カルボキシ基及びC1〜2−アルコキシカルボニ
    ル基から選択された、同一か又は異なる１又は２
    個の置換基と一緒になつて置換されていてもよい
    フエニル基を表わすか、又はR1はそれぞれ場合
    によつてはC1〜3−アルキル基によつて置換されて
    いてもよいフリル基、チエニル基、ピリジル基、
    チアゾリル基又はオキサゾリル基を表わし； R3は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし； R7は水素原子又はC1〜2−アルキル基を表わし、
    Ｙは１又は２個のC1〜2−アルキル基と一緒になつ
    て置換されていてもよいメチレン基を表わすか、
    又はR7は隣接窒素原子と一緒になつてピロリジ
    ニル基又はピペリジル基を形成する程度にＹに結
    合したジメチレン基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わす］で示される化合物ならびに
    その製薬学的に認容性の酸付加塩の場合に、式
    ： ［式中、R1、R3、R4、R5、R7及びＹはそれぞれ
    前記のものを表わす］で示されるアミドをボラン
    錯化合物還元剤または水素化アルミニウム還元剤
    を用いて還元し、こうして前記に記載された式
    の化合物を生じることを特徴とする、式で示さ
    れる化合物の製造法。 １３ 式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、カ
    ルボキシ基及びC1〜2−アルコキシカルボニル基か
    ら選択された、同一か又は異なる１又は２個の置
    換基と一緒になつて置換されていてもよいフエニ
    ル基を表わすか、又はR1はそれぞれ場合によつ
    てはC1〜3−アルキル基によつて置換されていても
    よいフリル基、チエニル基、ピリジル基、チアゾ
    リル基又はオキサゾリル基を表わし； R2は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わすか、又はR2はＡ基の２個の炭素原子
    骨格上の炭素原子に結合しかつピロリジニル基又
    はピペリジル基を形成する隣接窒素原子に結合し
    ているジメチレン基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わし、； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式XI： ［式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わす］で示される化合物をボラン錯化
    合物還元剤または水素化アルミニウム還元剤を用
    いて還元し、こうして前記に記載された式の化
    合物を生じることを特徴とする、式で示される
    化合物の製造法。 １４ 式XII： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、C1〜2−アルコキシカルボニル基、カルバ
    モイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］カルバモイル
    基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキル］カルバモ
    イル基から選択された、同一か又は異なる１又は
    ２個の置換基と一緒になつて置換されていてもよ
    いフエニル基を表わすか、又はR1はそれぞれ場
    合によつてはC1〜3−アルキル基によつて置換され
    ていてもよいフリル基、チエニル基、ピリジル
    基、チアゾリル基又はオキサゾリル基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式： ［式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
    のを表わす］で示される化合物をホスホリルアジ
    ドと、有機溶剤の存在下に不活性の雰囲気中で反
    応させ、得られた生成物を２−（トリアルキルシ
    リル）−アルカノールと、有機溶剤の存在下に不
    活性の雰囲気中で反応させ、次いで得られた生成
    物をテトラアルキルアンモニウムフルオリドと、
    有機溶剤の存在下に反応させ、式XIIの化合物を生
    じることを特徴とする、式XIIで示される化合物の
    製造法。 １５ 式XII： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式： ［式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
    のを表わす］で示される化合物をテトラアルキル
    アンモニウムフルオリドを有する化合物と反応さ
    せることを特徴とする、式XIIで示される化合物の
    製造法。 １６ 式： ［式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基及び
    カルボキシ基から選択された、同一か又は異なる
    １又は２個の置換基と一緒になつて置換されてい
    てもよいフエニル基を表わすか、又はR1はそれ
    ぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によつて置
    換されていてもよいフリル基、チエニル基、ピリ
    ジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル基を表わ
    し； R2は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わすか、又はR2はＡ基の２個の炭素原子
    骨格上の炭素原子に結合しかつピロリジニル基又
    はピペリジル基を形成する隣接窒素原子に結合し
    ているジメチレン基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式： ［式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わし、R8はC1〜5−アルキル基を表わ
    す］で示される化合物を水素化アルミニウム還元
    剤を用いて還元することを特徴とする、式で
    示される化合物の製造法。 １７ 式： ［但し、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R2は、メチル基もしくはエチル基を表わすか、
    又はR2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原
    子に結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基
    を形成する隣接窒素原子に結合しているジメチレ
    ン基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表
    わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又は C1〜3−アルキル基もしくはC1〜3−アルコキシ基
    を表わす］で示される化合物ならびにその製薬学
    的に認容性の酸付加塩の場合に、式又は
    ： 又は ［但し、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わす］で示される相当する化合物をホ
    ルムアルデヒド及び蟻酸と反応させることを特徴
    とする、式を有する化合物の製造法。 １８ 式XII： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基及びC1〜2−ペルフルオルアルキル基か
    ら選択された、同一か又は異なる１又は２個の置
    換基と一緒になつて置換されていてもよいフエニ
    ル基を表わすか、又はR1はそれぞれ場合によつ
    てはC1〜3−アルキル基によつて置換されていても
    よいフリル基、チエニル基、ピリジル基、チアゾ
    リル基又はオキサゾリル基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす］で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式XI： 〔式中、Ａ、R1、R4及びR5はそれぞれ前記のも
    のを表わし、R8はC1〜5−アルキル基を表わす〕
    で示される化合物を実質的に無水の条件下でアル
    カリ金属水酸化物と反応させることを特徴とす
    る、式XIIで示される化合物の製造法。 １９ 式XII： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし；R9
    は水素原子、ハロゲン原子、又はヒドロキシ基、
    C1〜4−アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、アルキ
    ルチオ基もしくはC1〜2−ペルフルオルアルキル基
    を表わす〕で示される化合物ならびにその製薬学
    的に認容性の酸付加塩の場合に、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4、R5及びR9はそれぞれ
    前記のものを表わす〕で示される化合物をアルカ
    リ性条件下で加水分解することを特徴とする、式
    XIIで示される化合物の製造法。 ２０ 式： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし；R10
    及びR11は、同一か又は異なつていてよく、水素
    原子又はC1〜3−アルキル基を表わす〕で示される
    化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩
    の場合に、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わしHalはハロゲン原子を表わす〕で
    示される化合物を、式：R10R11NH（但し、R10及
    びR11は前記のものを表わす）の化合物と反応さ
    せることを特徴とする、式で示される化合
    物の製造法。 ２１ 式： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし； R2及びR3は、同一か又は異なり、水素原子又
    はメチル基もしくはエチル基を表わすか、又は
    R2はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に
    結合しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形
    成する隣接窒素原子に結合しているジメチレン
    基、トリメチレン基又はテトラメチレン基を表わ
    し； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし；R6
    はC1〜2−アルキル基を表わす〕で示される化合物
    ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の場合
    に、式： 〔式中、Ａ、R2、R3、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わす〕で示される化合物をエステル化
    することを特徴とする、式で示される化合
    物の製造法。 ２２ 式： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて４、５又は６個の炭素原子を有するシクロ
    アルキレン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−［C1〜3−アルキル］
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−［C1〜3−アルキ
    ル］カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又は R1はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル
    基によつて置換されていてもよいフリル基、チエ
    ニル基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾ
    リル基を表わし； R2は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わすか、又はR2はＡ基の２個の炭素原子
    骨格上の炭素原子に結合しかつピロリジニル基又
    はピペリジル基を形成する隣接窒素原子に結合し
    ているジメチレン基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす〕で示
    される化合物ならびにその製薬学的に認容性の酸
    付加塩の場合に、式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わす〕で示される化合物を酸と反応さ
    せることを特徴とする、式で示される化合
    物の製造法。 ２３ 式： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし、 R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−（C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにC1〜4−アルキル基、
    C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アルキルチオ基、
    C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シアノ基、C1〜2
    −アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ
    −［C1〜3−アルキル］カルバモイル基及びＮ，Ｎ
    −ジ−［C1〜3−アルキル］カルバモイル基から選
    択された、同一か又は異なる１又は２個の置換基
    と一緒になつて置換されていてもよいフエニル基
    を表わすか、又はR1はそれぞれ場合によつては
    C1〜3−アルキル基によつて置換されていてもよい
    フリル基、チエニル基、ピリジル基、チアゾリル
    基又はオキサゾリル基を表わし； R2は、水素原子又はメチル基もしくはエチル
    基を表わすか、又はR2はＡ基の２個の炭素原子
    骨格上の炭素原子に結合しかつピロリジニル基又
    はピペリジル基を形成する隣接窒素原子に結合し
    ているジメチレン基、トリメチレン基又はテトラ
    メチレン基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わし；R6
    はC1〜2−アルキル基を表わす〕で示される化合物
    ならびにその製薬学的に認容性の酸付加塩の場合
    に、式： 〔式中、Ａ、R1、R2、R4及びR5はそれぞれ前記
    のものを表わす〕で示される化合物を、式：
    R6Hal（但し、R6は前記のものを表わし、Halは
    ハロゲン原子を表わす）の化合物及び酸結合剤と
    反応させることを特徴とする、式で示され
    る化合物の製造法。 ２４ 式： 〔式中、 Ａは−（CH2）2−基、１又は２個のC1〜2−アル
    キル基によつて置換された−（CH2）2−基、又は
    アルキレン基によつて置換されている−（CH2）2
    −基（この場合には、−（CH2）2−の残基と一緒に
    なつて６個未満の炭素原子を有するシクロアルキ
    レン基が形成される）を表わし； R1はｎ−、イソ−もしくはｓ−C3〜4−アルキ
    ル基、又はシクロプロピル基を表わすか、又は
    R1はハロゲン原子ならびにヒドロキシ基、C1〜4
    −アルキル基、C1〜4−アルコキシ基、C1〜4−アル
    キルチオ基、C1〜2−ペルフルオルアルキル基、シ
    アノ基、カルボキシ基、C1〜2−アルコキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、Ｎ−〔C1〜3−アルキル〕
    カルバモイル基及びＮ，Ｎ−ジ−〔C1〜3−アルキ
    ル〕カルバモイル基から選択された、同一か又は
    異なる１又は２個の置換基と一緒になつて置換さ
    れていてもよいフエニル基を表わすか、又はR1
    はそれぞれ場合によつてはC1〜3−アルキル基によ
    つて置換されていてもよいフリル基、チエニル
    基、ピリジル基、チアゾリル基又はオキサゾリル
    基を表わし； R2及びR3は同一か又は異なり、水素原子又は
    メチル基もしくはエチル基を表わすか、又はR2
    はＡ基の２個の炭素原子骨格上の炭素原子に結合
    しかつピロリジニル基又はピペリジル基を形成す
    る隣接窒素原子に結合しているジメチレン基、ト
    リメチレン基、又はテトラメチレン基を表わし； R4及びR5の一方は水素原子を表わし、その他
    方は水素原子、ハロゲン原子、又はC1〜3−アルキ
    ル基もしくはC1〜3−アルコキシ基を表わす〕で示
    されるキノリン誘導体又はその製薬学的に認容性
    の酸付加塩及び不活性の製薬学的に認容性の稀釈
    剤又は担持剤よりなることを特徴とする、５−ヒ
    ドロキシトリプタミン拮抗質として使用する医薬
    組成物。
JP57097043A 1981-06-09 1982-06-08 キノリン誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、５―ヒドロキシトリプタミン拮抗質として使用する医薬組成物 Granted JPS58965A (ja)

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